靶向药物

R A N D O M I Z E
PROSTVAC + GM-CSF Day1,14,28,56,84,112,140
• PROSTVAC包括重组牛痘-PSA-TRICOM（rV-PSA-TRICOM）和重 组鸟痘-PSA-TRICOM （rV-PSA-TRICOM） • TRICOM包括三种免疫协同刺激分子：B7.1(CD80), ICAM-1(CD54), LFA-3(CD58)
Sunitinib (kinase inhibitor - VEGF pathway) phase III study post-docetaxel
R A N D O M I Z E
2:1
N=819 Primary end point: overall survival
Sunitinib 37.5 mg x 4 w Prednisone 10 mg po daily
IMPACT 与TAX327研究比较
• IMPACT治疗组的中位OS是25.8个月，而TAX327中DP3W组的中位 OS是19.2个月（随访至2007年数据），其原因可能是： IMPACT中入选的患者都是无症状或轻微症状的，预期生存期超过20 个月（安慰剂组也达到21.7个月）。TAX327在疼痛评分2分以下的亚 组中，DP3W组的中位OS也达到22.34个月。 • 安全性方面，Sipuleucel-T血液学毒性明显少于多西他赛，但容易出 现发热、寒战、柠檬酸毒性等与白细胞分离及免疫相关的副反应。
Kantoff et al. NEJM 2010, 363, 411-422
安全性
事件*
寒战 疲劳 背痛 发热 恶心 关节痛 柠檬酸毒性（与白细胞分离有关） 呕吐 头痛 贫血
Sipuleucel-T
N=338 所有级别 3-5级 数目（百分比） 183(54.1) 132(39.1) 116(34.3) 99(29.3) 95(28.1) 70(20.7) 68(20.1) 60(17.8) 54(16.0) 50(14.8) 4(1.2) 4(1.2) 12(3.6) 1(0.3) 2(0.6) 7(2.1) 0 0 1(0.3) 5(1.5)
PROSTVAC – Phase II
Minimally symptomatic mCRPC:
Gleason ≤ 7; ECOG ≤ 1; Without visceral metastasis Without cancer-related pain requiring narcotiscs
(N = 125)
GVAX
• GVAX包括两个细胞系的前列腺癌细胞（PC3和LNCaP）。通过腺病毒转入 的方式进行基因修饰，使其能够分泌GM-CSF。并通过放射性照射的方式使 细胞不会继续分类。 VITAL-1 (Phase III) VITAL-2 (Phase III) GVAX / Docetaxel
Symptomatic chemo-naï ve mCRPC N=600
pfspsa下降503级不良事件未接受过化疗或抗血管生成药物治疗的mcrpcn105075mgm3w泼尼松10mgd安慰剂q3w地塞米松75mgm3w泼尼松10mgd贝伐珠单抗15mgkgq3wdpb组dp组n524n526大手术或放疗后ecogps为02控制良好的高血压6个月内无明显的出血史12个月内无胃肠道穿孔或动脉血栓事件psangml不可测量病变尿蛋白肌酐比upcratio10血清睾酮水平50ngdl除非不能耐受所有患者都鼓励接受阿司匹林325mg治疗如果不能耐受多西他赛毒性贝伐珠单抗安慰剂可持续使用至pd患者基线特征dpn524dp组n526种族白人8887年龄65岁34663367动脉血管事件病史793892预计24个月生存率101029930183447183547ecogps01964955可测量病变4852阿片类镇痛药物的使用3535kellywketal
25(14.9)
16(9.5) 26(15.5) 24(14.3) 20(11.9) 12(7.1) 21(12.5) 13(7.7) 17(10.1)
1(0.6)
0 0 2(1.2) 3(1.8) 2(1.2) 0 2(1.2) 3(1.8)
*选取了Sipuleucel-T组发生率>10%的事件
Kantoff et al. NEJM 2010, 363, 411-422
Placebo
N=168 所有级别 3-5级
21(12.5) 64(38.1) 61(36.3) 23(13.7) 35(20.8) 40(23.8) 34(20.2) 20(11.9) 8(4.8) 21(12.5)
0 3(1.8) 8(4.8) 3(1.8) 0 5(3.0) 0 0 0 7(4.2)
P P
VEGF receptor-2 VEGF receptor-1 Ribozymes Small-molecule VEGF receptor inhibitors (Sunitinib) (TKIs)
P P
P P
P P
Endothelial cell
TKIs = tyrosine kinase inhibitors
Inject back into prostate cancer patient (day 3–4)
Complete course of therapy: Weeks 0, 2, 4
Kantoff et al. NEJM 2010, 363, 411-422
基线
Sipuleucel-T
N=341
Placebo
主要终点：
OS
次要终点： PFS PSA下降≥ 50% ≥3级不良事件
R
DP组
大手术或放疗后 4周 放射性同位素治疗后 8周 ECOG PS为0-2 控制良好的高血压 6个月内无明显的出血史 12个月内无胃肠道穿孔或动脉血栓事件 PSA ≥ 5 ng/ml (不可测量病变) 尿蛋白肌酐比（UPC ratio）< 1.0 血清睾酮水平 ≤ 50 ng/dl
Bevacizumab研究方案
DP+B组 未接受过 化疗或抗 血管生成 药物治疗 的mCRPC n=1050 地塞米松 8 mg × 3次 多西他赛 75 mg/m2 q 3w n=524 泼尼松 10 mg/d 贝伐珠单抗* 15 mg/kg q3w 地塞米松 8 mg × 3次 多西他赛 75 mg/m2 q 3w n=526 泼尼松 10 mg/d 安慰剂* q3w
N=171
中位年龄（范围）-- 岁 中位预计生存期（Halabi）-- 月 ECOG评分0分 -- % Gleason评分 ≤ 7分 -- %
72(49-91) 20.3 82.1 75.4
70(40-89) 21.2 81.3 75.4
基线疼痛评分0分 -- %
51.5
52.6
IMPACT入选的患者为无症状或轻微症状的患者
mCRPC
after failure of docetaxel chemotherapy
Placebo Prednisone 10 mg po daily
Study stopped in Sept 2010 for lack of benefit
* identifier: NCT00676650
PROSTVAC Placebo
Overall survival
Survival, full analysis set p = 0.0061 (stratified log-rank) Hazard ratio = 0.559 (0.367–0.852)
60 40
N 82 40
Events Median 58 3.8 30 3.7
Sipuleucel - IMPACT trial （Phase III）
Sipuleucel-T Q 2 weeks x 3 Asymptomatic or minimally symptomatic* mCRPC (N = 512) P R O G R E S S I O N Treated at physician discretion Treated at physician discretion and/or salvage protocol S U R V I V A L
GVAX
Asymptomatic chemo-naï ve CRPC N=626
R Docetaxel / Prednisone
R Docetaxel / Prednisone
Primary Endpoint: OS
因中期分析提示OS可能不良而终止
Primary Endpoint: OS
GVAX / Docetaxel组死亡病例明显多而终止
2:1
Placebo Q 2 weeks x 3
R
Primary endpoints: Overall survival Secondary endpoints: Time to objective disease progression *ECOG<2 and without visceral metastasis
Sunitinib
Bevacizumab
PROSTVAC
Aflibercept
GVAX
Zibotentan Atrasentan
Atrasentan Dasatinib Zibotentan OGX-011
免疫治疗
Sipuleucel - T
• 2010年FDA批准在美国上市，用于无症状 或轻微症状的CRPC。目前唯一被批准的前 列腺癌疫苗，商品名为Provenge。 • PA2024：前列腺酸性磷酸酶PAP+粒细胞 巨噬细胞 集落刺激因子GM-CSF的复合蛋 白 • 需要分离患者树突状细胞（抗原呈递细 胞），用PA2024刺激，进行体外培养后， 回输。
MHC
Prostate cancer patient
Pulse with PAP-GM-CSF fusion protein (PA2024) for 40 hrs
Purified dendritic cells (APC) with prostate-specific peptides (days 2–3)
除非不能耐受，所有患者都鼓励接受阿司匹林 325 mg治疗 * 如果不能耐受多西他赛毒性，贝伐珠单抗/安慰剂可持续使用至PD
分层因素：
①预计24个月生存率（组 1：< 10%；组2：10%29.9%；组3：≥
Kantoff et al. NEJM 2010, 363, 411-422
Sipuleucel-T phase III trial: IMPACT
Significant benefit on overall survival but no effect on time to disease progression
CRPC中靶向治疗和免疫治疗的进展
中日联医院泌尿科 王伟华
CRPC中的免疫治疗和靶向治疗
castration-resistant prostate cancer
Pre - DOCETAXEL Sipuleucel-T DOCETAXEL – mCRPC的标准治疗 GVAX Post - DOCETAXEL
靶向治疗
Targeting the VEGF pathway (angiogenesis)
Avastin
(bevacizumab)
VEGF
Soluble VEGF receptors (Aflibercept) (also targets other receptor ligands) Anti-VEGF receptor antibodies
20
Placebo Vaccine
N 40 82
Deaths Median 37 16.6 65 25.1
1
2
3 Months4 Nhomakorabea5
6
0 0 12 24 36 Months 48 60
• 仍有待III期研究进一步证实其疗效和安全性。
Kantoff et al. J Clin Oncol 2010, 28, 1099-1105
Kantoff et al. NEJM 2010, 363, 411-422
Sipuleucel-T (Provenge) – Therapy with pulsed dendritic
cells
Dendritic-cell (APC) precursors are harvested by leukapheresis (day 1)
2:1
Empty vectors + NS
Day1,14,28,56,84,112,140
Kantoff et al. J Clin Oncol 2010, 28, 1099-1105
PROSTVAC – Phase II
Progression-free survival
100 100 80 80 60 40 20 0 0
四肢痛
头晕 感觉异常 便秘 骨骼肌肉痛 疼痛 感觉异常（口腔） 衰弱 腹泻
49(14.5)
49(14.5) 45(13.3) 45(13.3) 44(13.0) 44(13.0) 41(12.1) 37(10.9) 36(10.7)
4(1.2)
0 0 0 3(0.9) 6(1.8) 0 6(1.8) 1(0.3)