药物制剂质量研究PPT课件
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2014.10 南京
药物制剂质量研究
——方法选择与验证
山广志
中国医学科学院 北京协和医学院 医药生物技术研究所分析测试中心
1
PART ONE
前言
请在此处添加具体内容，文字尽量言简意赅，见到 那描述即可，不必过于繁琐，注意版面美观度。
2
药物
安全
有效
质量可控
3
药物质量研究
工艺、研究
确定质量限度
产品考察
• 标准品——用于生物检定、抗生素或生物药品中含量或效价 测定的标准物质，以效价单位(U)表示。
• 一级对照品——在特定的背景下具有适宜的质量、其量值不 需要再与另外的标准物质进行对比的对照品
• 二级对照品——经与一级对照品对照而得来的对照品。确证 的范围及检测的程度小于一级对照品。（亦称：工作对照品）
质量标准中的项目及方法要求
• 外观 •色、臭、溶解度
•化学 •色谱 •光谱
•杂质的定量或限度检查（有关物质、 无机元素、残留溶剂）
•制剂中其他成分（降解产物、防腐剂） •溶出度、释放度等功能检查的检测方法
【性状】 【鉴别】 【检查】
• 目视 •资料留存
•是否专属 •是否存在干扰
•内毒素、无菌、微生物限度 •其他方法（起码证实方法的专属性）
17
• 杂质对照品
标准物质建立的要求
• 制备
• 标定
• 保存和分发
• 质量标准中收载的标 准物质需要具有可行 性和适用性
• 可大量制备高纯物质 • 方法专属性强 • 稳定性良好 • 质量标准合理、可靠
18
对照品标定程序及项目
19
标化方案起草
• 查阅各国质量标准 • 原料的检验报告 • 原料的稳定性数据及引湿性 • 确定对照品用途，了解原料性质 • 制定标化项目及要求 • 形成初稿，负责人审核
20
标化项目 ——无国家对照品的品种
• 性状（比旋度） • 鉴别（MS、IR、NMR、UV） • 检查
– 有关物质（国内外药典方法） – 水分/干燥失重 – 残留溶剂 – 炽灼残渣 • 含量测定（对标、容量法）
21
标化项目 ——有国家对照品的品种
• 性状&鉴别 • 检查
– 有关物质 – 水分/干燥失重 • 含量测定（对标法） 当国家对照品换批时，必须重新标定 三个实验室的数据
• 创新药的检测方法如何选择？ 8
影响数据质量的因素
质量控制 检查
系统适用性 试验
分析方法 验证
分析仪器 确认
证明样品分析结果的准确性
证实系统运行能够达到预期目标， 得到准确实验结果
证明方法能够实现预期目的， 按预期要求运行
仪器有确定的技术指标，经过检测 证实其适用于需要验证的方法
9
检测方法的选择
7
检测方法选择和设置
• 任何分析测试的来自百度文库的都是为了获得稳定、可靠和 准确的数据
– 今天你“QbD”了么？ – 本品“仿质量”还是“仿标准”？ – 质量标准是控制产品质量的基本手段和范围 – 检测方法是质量标准的手段
• 仿药典品种如何验证方法？ • 三类药如何仿？
– 进口注册标准 – 国外药典 – 我该用什么方法。。。。？
适用性
方法能够充分反映质控目标
通用性
方法能够满足实验室 经济性先进性
间方法传递的要求
方法与技术的 “更新换代”
方法准确、灵敏、简便、易行
10
含量和杂质分析方法的选择
• 含量与杂质分析是否采用同一个条件
– HPLC or UHPLC or 2DLC or GC – 正相 or 反相 or HILIC – IC or CE or 离子对
• 《国家药品标准物质管理办法》2011.10.1 • 《国家药品标准物质研制技术要求》 • 一级国家标准物质——具有很好的质量特性，其特性量值
采用定义法或其他精准、可靠的方法进行计量 • 二级国家标准物质——具有良好的质量特性，其特性量值
采用准确、可靠的方法或直接与一级标准物质相比较的方 法进行计量。
• 含量与杂质采用何种检测器
– UV检测器是否ok – 折光、ELSD、CAD、NQAD – CD 、ED – MS？
• 前处理方法是否有效？
11
药物有效性的基石-对照品
• 理化检测用国家药品标准物质系指用于药品质量标准中物 理和化学测试用，具有确定特性，用以鉴别、检查、含量 测定、校准设备的对照品。
QbD
是/否 订入标准
方法学验证
质量目标
检测方法选择 关键中间体质控
放行标准
终产品
4
药物研发的要求
安全
好药
有效
杂质情况
方法选择与验证
主成分情况
什么样的药物是安全的？ 如何证明药物是安全的？ 什么样的药物是有效的？ 如何保证药物的有效性？
质量可控 标准情况
研究对象是什么？ 研究目的是什么？ 如何达到目的？ 达到何种程度？ 5
美国药典（USP） 欧洲药典（Ph. Eur）
英国药典（BP）
美国药典会（USP） 3048
欧洲药事管理局 （EDQM）
英国药典会（BPCL） 英国政府化学分析实验 室（LGC）
2548 3109
日本药典（JP）
日本公定书协会
246
（PMRJ）
16
对照品（标准品）、工作对照品、 杂质对照品
• 对照品——用于鉴别、检查、含量测定和校正检定仪器性能 的标准物质。
12
国家药品标准物质分类
13
国家药品标准物质
1. 含量测定用化学对照品：系指具有 确定的量值，用于测定药品中特定 成分含量的标准物质。
2. 鉴别或杂质检查用化学对照品：系 指具有特定化学性质，用于鉴别或 确定药品某些特定成分的标准物质。
3. 对照药材/对照提取物：系指用于 鉴别中药材或中成药中某一类成分 或组分的对照物质。
4. 校正仪器/系统适用性试验用对照 品：系指具有特定化学性质用于校 正检测仪器或供系统适用性实验用 的标准物质。
14
对照品的特点
15
药品标准物质研制管理机构
药典 中国药典
管理机构
品种
中国食品药品检定研究 2780 院（NIFDC）
国际药典（Ph. Int）
WHO委托欧洲药事管 542 理局（EDQM、NIBSC）
22
对照品标定项目
• 首批
– UV – IR – NMR – MS – 元素分析 – X-ray衍射 – 官能团分析
•有效成分的含量测定
【含量测定（效价）】
•方法准确性 •精密性
6
质量标准中常见检测方法
【性状】
UV、旋光、密度、熔点
【鉴别】 【检查】
【含量测定（效价）】
化学、UV、IR、NMR、旋光
化学、比色、pH、HPLC、GC、TLC、 IC、CE、溶出（释放）度、原子吸收、水分
HPLC、GC、容量法、酶法、生物测定法
药物制剂质量研究
——方法选择与验证
山广志
中国医学科学院 北京协和医学院 医药生物技术研究所分析测试中心
1
PART ONE
前言
请在此处添加具体内容，文字尽量言简意赅，见到 那描述即可，不必过于繁琐，注意版面美观度。
2
药物
安全
有效
质量可控
3
药物质量研究
工艺、研究
确定质量限度
产品考察
• 标准品——用于生物检定、抗生素或生物药品中含量或效价 测定的标准物质，以效价单位(U)表示。
• 一级对照品——在特定的背景下具有适宜的质量、其量值不 需要再与另外的标准物质进行对比的对照品
• 二级对照品——经与一级对照品对照而得来的对照品。确证 的范围及检测的程度小于一级对照品。（亦称：工作对照品）
质量标准中的项目及方法要求
• 外观 •色、臭、溶解度
•化学 •色谱 •光谱
•杂质的定量或限度检查（有关物质、 无机元素、残留溶剂）
•制剂中其他成分（降解产物、防腐剂） •溶出度、释放度等功能检查的检测方法
【性状】 【鉴别】 【检查】
• 目视 •资料留存
•是否专属 •是否存在干扰
•内毒素、无菌、微生物限度 •其他方法（起码证实方法的专属性）
17
• 杂质对照品
标准物质建立的要求
• 制备
• 标定
• 保存和分发
• 质量标准中收载的标 准物质需要具有可行 性和适用性
• 可大量制备高纯物质 • 方法专属性强 • 稳定性良好 • 质量标准合理、可靠
18
对照品标定程序及项目
19
标化方案起草
• 查阅各国质量标准 • 原料的检验报告 • 原料的稳定性数据及引湿性 • 确定对照品用途，了解原料性质 • 制定标化项目及要求 • 形成初稿，负责人审核
20
标化项目 ——无国家对照品的品种
• 性状（比旋度） • 鉴别（MS、IR、NMR、UV） • 检查
– 有关物质（国内外药典方法） – 水分/干燥失重 – 残留溶剂 – 炽灼残渣 • 含量测定（对标、容量法）
21
标化项目 ——有国家对照品的品种
• 性状&鉴别 • 检查
– 有关物质 – 水分/干燥失重 • 含量测定（对标法） 当国家对照品换批时，必须重新标定 三个实验室的数据
• 创新药的检测方法如何选择？ 8
影响数据质量的因素
质量控制 检查
系统适用性 试验
分析方法 验证
分析仪器 确认
证明样品分析结果的准确性
证实系统运行能够达到预期目标， 得到准确实验结果
证明方法能够实现预期目的， 按预期要求运行
仪器有确定的技术指标，经过检测 证实其适用于需要验证的方法
9
检测方法的选择
7
检测方法选择和设置
• 任何分析测试的来自百度文库的都是为了获得稳定、可靠和 准确的数据
– 今天你“QbD”了么？ – 本品“仿质量”还是“仿标准”？ – 质量标准是控制产品质量的基本手段和范围 – 检测方法是质量标准的手段
• 仿药典品种如何验证方法？ • 三类药如何仿？
– 进口注册标准 – 国外药典 – 我该用什么方法。。。。？
适用性
方法能够充分反映质控目标
通用性
方法能够满足实验室 经济性先进性
间方法传递的要求
方法与技术的 “更新换代”
方法准确、灵敏、简便、易行
10
含量和杂质分析方法的选择
• 含量与杂质分析是否采用同一个条件
– HPLC or UHPLC or 2DLC or GC – 正相 or 反相 or HILIC – IC or CE or 离子对
• 《国家药品标准物质管理办法》2011.10.1 • 《国家药品标准物质研制技术要求》 • 一级国家标准物质——具有很好的质量特性，其特性量值
采用定义法或其他精准、可靠的方法进行计量 • 二级国家标准物质——具有良好的质量特性，其特性量值
采用准确、可靠的方法或直接与一级标准物质相比较的方 法进行计量。
• 含量与杂质采用何种检测器
– UV检测器是否ok – 折光、ELSD、CAD、NQAD – CD 、ED – MS？
• 前处理方法是否有效？
11
药物有效性的基石-对照品
• 理化检测用国家药品标准物质系指用于药品质量标准中物 理和化学测试用，具有确定特性，用以鉴别、检查、含量 测定、校准设备的对照品。
QbD
是/否 订入标准
方法学验证
质量目标
检测方法选择 关键中间体质控
放行标准
终产品
4
药物研发的要求
安全
好药
有效
杂质情况
方法选择与验证
主成分情况
什么样的药物是安全的？ 如何证明药物是安全的？ 什么样的药物是有效的？ 如何保证药物的有效性？
质量可控 标准情况
研究对象是什么？ 研究目的是什么？ 如何达到目的？ 达到何种程度？ 5
美国药典（USP） 欧洲药典（Ph. Eur）
英国药典（BP）
美国药典会（USP） 3048
欧洲药事管理局 （EDQM）
英国药典会（BPCL） 英国政府化学分析实验 室（LGC）
2548 3109
日本药典（JP）
日本公定书协会
246
（PMRJ）
16
对照品（标准品）、工作对照品、 杂质对照品
• 对照品——用于鉴别、检查、含量测定和校正检定仪器性能 的标准物质。
12
国家药品标准物质分类
13
国家药品标准物质
1. 含量测定用化学对照品：系指具有 确定的量值，用于测定药品中特定 成分含量的标准物质。
2. 鉴别或杂质检查用化学对照品：系 指具有特定化学性质，用于鉴别或 确定药品某些特定成分的标准物质。
3. 对照药材/对照提取物：系指用于 鉴别中药材或中成药中某一类成分 或组分的对照物质。
4. 校正仪器/系统适用性试验用对照 品：系指具有特定化学性质用于校 正检测仪器或供系统适用性实验用 的标准物质。
14
对照品的特点
15
药品标准物质研制管理机构
药典 中国药典
管理机构
品种
中国食品药品检定研究 2780 院（NIFDC）
国际药典（Ph. Int）
WHO委托欧洲药事管 542 理局（EDQM、NIBSC）
22
对照品标定项目
• 首批
– UV – IR – NMR – MS – 元素分析 – X-ray衍射 – 官能团分析
•有效成分的含量测定
【含量测定（效价）】
•方法准确性 •精密性
6
质量标准中常见检测方法
【性状】
UV、旋光、密度、熔点
【鉴别】 【检查】
【含量测定（效价）】
化学、UV、IR、NMR、旋光
化学、比色、pH、HPLC、GC、TLC、 IC、CE、溶出（释放）度、原子吸收、水分
HPLC、GC、容量法、酶法、生物测定法