新型调脂药物evolocumab的研究进展

前 蛋 白 转 化 酶 枯 草 溶 菌 素 ９（ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ ｅｏｎｖｅｒｔａｓｅ ｓｕｂ— ｔｉｌｉｓｉｎ－ｋｅｘｉｎ ｔｙｐｅ ９，ＰＣＳＫ９）主 要 是 由 肝 脏 合 成 的 一 种 丝 氨 酸 激 酶 ，其 他 组 织 器 官 可 少 量 分 泌 。２００３年 由 Ｓｅｉｄａｈ等 ｌ４ 首 次发 现 ，ＰＣＳＫ９参 与 维 持 ＴＧ 水 平 动 态 平 衡 ，与 细 胞 表 面 的 ＬＤＬ受 体 结 合 后 ，可 诱 导 ＬＤＬ受 体 的细 胞 内 降 解 ，从 而 减 少 血 清 中 ＬＤＬ—Ｃ 的 清 除 。基 因 研 究 发 现 ，ＰＣＳＫ９基 因 突 变 和功 能缺 失 与 低 ＬＤＬ—Ｃ 水 平 密 切 相 关 ，并 且 可 以 降 低 发 生 冠 状 动 脉 事 件 的 风 险 ｌ５］。而 ＰＣＳＫ９过 表 达 与 家 族 性 高 胆 固醇 血 症 及 早 发 心 血 管 病 密 切 相 关 ］。 此 外 ，相 关 研 究 发 现 ，ＰＣＳＫ９也 参 与 ＴＧ 及 内脏 脂 肪 的 代 谢 ［７］。近 来 ，美 国食 品药 品 监督 管 理 局 批 准 了 ２个 新 型 调 脂 药 物 ，即 ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ 和 ａｌｉｒｏｃｕｍａ，其 为 ＰＣＳＫ９的 全 人 源 性 单 克 隆 抗 体 ，可 以 通 过 抑 制 ＰＣＳＫ９，减 少 ＬＤＬ受 体 的 降解 ，促 进 ＬＤＬ－Ｃ 的 代 谢 ， 改 善 血 清 ＬＤＬ－Ｃ水 平 ，皮 下 注 射 ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ后 ３～ ４ ｄ可 达 最 大 血 药 浓 度 ，半 衰 期 为 ｌ１～ １７ ｄ。 由 于 ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ与 依 折 麦 布 、他 汀 类 调 脂 药 的 作 用 机 制 不 同 ，因 而 其 可 能 在 降 低 ＬＤＬ—Ｃ水 平 方 面 具 有 一 定 协 同 作 用 。 此 外 ，由于 ｅｖｏｌｏｃｕｍ— ａｂ的 高 度 特 异 性 ，不 易 与 其 他 药 物 产 生 相 互 作 用 。 ２ 临 床 研 究
Ｄｉａｓ等 首 先 在 Ｉ期 研 究 中 评 价 了 ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ对 于 高 胆 固醇 血 症 患 者 、健 康 志 愿 者 的 疗 效 及 安 全 性 ，研 究 结 果 显 示 ，ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ可 以显 著 改 善 高胆 固醇 血 症 患 者 、健 康 志 愿 者 以及 杂 合 子 家族 性 高 胆 固 醇 血 症 患 者 的 血 清 ＬＤＬ－Ｃ水 平 ，对 于 正 在 接 受 最大 耐 受 剂 量 他 汀类 药 物 治 疗 的患 者 ，ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９—０１２６．２０１８．０２．０２８ 作 者 单 位 ：２５６６０３滨 州 医学 院 附属 医 院神 经 内科 通 信 作 者 ：马 学 英 ，Ｅｍａｉｌ：ｍａｘｕｅｙｉＬ－Ｃ 水 平 ，并 且 强 效 、快 速 、呈 剂 量 依 赖 性 。研 究 期 间 ，ｅｖｏｌｏｅｕｍａｂ组 患 者 治 疗 相 关 不 良 事 件 的 发 生 率 与 安 慰 剂 组 患 者 相 似 ，未 见 不 良反 应 引 起 的停 药 事 件 ，未 检 测 到 ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ中 和 抗 体 的 产 生 。ＧＡＵＳＳ系 列 研 究 评 估 了 ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ对 于不 耐 受 他 汀 类 药 物 高脂 血 症 患 者 的疗 效 ＿ｇ 。不 同 阶段 的研 究 结果 均 表 明 ，ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ可 以 安 全 有 效 改 善 患 者 的 ＬＤＬ－Ｃ水 平 ，并 且 改 善 血 清 ＬＤＬ－Ｃ 的 程 度 明显 优 于 依 折 麦 布 ，患 者 使 用 ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ的 耐 受 性 良 好 。 ＴＥＳＬＡ 和 ＲＵＴＨＥＲＦＯＲＤ 以及 ＴＡＵＳＳＬＧ 等 研 究 纳 入 了 一 定 数 量 的家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 患 者 ，研 究 结 果 表 明 ，ｅｖｏ— ｌｏｃｕｍａｂ可 以 安 全 有 效 降 低 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 患 者 的 ＬＤＬ—Ｃ水 平 ，降 幅 可 达 ２Ｏ 以 上 ，在 药 物 剂 量 方 面 ，患 者 接 受 每 ２周 １４０ ｍｇ或 每 个 月 ４２０ ｍｇ均 可 安 全有 效 改 善 ＬＤＬ－Ｃ 水 平 ［１。 。 此外 研 究 结 果 表 明 ，ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ还 具 有 一 定 改 善 载 脂 蛋 白 Ｂ、脂 蛋 白 （ａ）及 ＨＤＬ－Ｃ 的作 用 ［１５３。
心 脑 血 管疾 病 是 目前 临 床 上 最 常 见 的疾 病 ，根 据 ２００８ 年 全 国死 因监 测 数据 ，心 脑 血 管 粗 病 死 率 为 ２２９／１０万 ，占我 国死 因顺 位 首位 。 而 血 脂 异 常 是 心 脑 血 管 疾 病 最 主 要 的 危 险 因素 ，其 中 以 ＬＤＬ—Ｃ升 高 最 为 关 键 ，ＬＤＬ－Ｃ具 有 促 进 血 栓 形 成 的 作 用 ，并 且 是 动 脉 粥 样 硬 化 （ＡＳ）起 始 和 进 展 的 重 要 因 素 。多 项 研 究 表 明 ，强 化 调脂 治 疗 有 益 于 心 脑 血 管 疾 病 患 者 的 预 后 ，并 且 逐 渐得 到认 可 ＿１］。在 美 国 ，大 约 有 ７２００万 高 脂 血 症 患 者 ，其 中 约 ２千 万 患 者 接 受 他 汀 类 药 物 治 疗 ，而 他 汀 类 药 物 不 耐 受 的 发 生 率 高 达 ｌＯ 以 上 ，他 汀 类 药 物 不 耐 受 的 问 题 至 今 难 以攻 克 ＿２。］。另 外 ，相 当 数 量 的 患 者 即 使 在 联 合应 用 调 脂 药 物 的 情 况 下 ，血 脂 水 平 仍 无 法 达 标 ，因 而新 型 调脂 药 物 的 研 发 成 为 了新 的 目标 。 １ ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ的作 用机 制
中 华老 年 心脑 血管 病杂 志 ２０１ ８年 ２月 第 ２Ｏ卷 第 ２期 Ｃｈｉｎ Ｊ ＧｅｒｉａｔｒＨｅａｒｔ ＢｒａｉｎＶｅｓｓｅｌＤｉｓ，Ｆｅｂ ２０１ ８，Ｖｏｌ ２０，Ｎｏ．２
新型调脂药物 ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ的研究进展
． 综 述 ．
马敬 霞，相 丛 ，马真 真 ，马 学英
关 键 词 ：降血 脂 药 ；血 脂 异 常 ；动 脉 粥 样硬 化 ；前 蛋 白 转化 酶 类 ；胆 固 醇 ，ＬＤＬ