糖基修饰的核苷类衍生物研究进展
(核苷类似物的结构改造研究
摘要核苷类似物作为临床抗病毒及抗肿瘤的药物研究已有较长历史，诞生了如齐多夫定（Zidovudine, AZT）、拉米夫定（Diethylamine）等抗艾滋病及病毒性肝炎的药物，对于此类疾病治疗有着重要的应用价值。
但与此同时，在核苷类似物的开发及临床应用过程中，毒性及长期用药所产生的耐药性依然制约着相关疾病的治愈。
因此，开发新型高效低毒的核苷类药物一直是人们研究的热点。
核苷类化合物的修饰改造部位包括糖基和碱基部分，其中大部分为糖基修饰改造的产物。
糖基改造修饰的类型包括无环核苷，脱氧核苷，杂原子引入，构型变化，糖环大小的变化等。
在阅读文献并总结前人研究的基础上，本文的结构修饰方案是在对糖基修改的基础上，接不同的碱基使其有不同的效果。
关键词：核苷类化合物；碱基；三叠氮AbstractAs a clinical drug studies of antiviral nucleoside analogues and anti-tumor has a long history, born as zidovudine (Zidovudine, AZT), (Diethylamine) and other anti-AIDS and hepatitis drugs, for the treatment of these diseases has important application value.At the same time, in the process of development and clinical application of the nucleoside analogs, chemical resistance and long-term toxicity of the drug remains a constraint generated to cure diseases.Therefore, the development of new and efficient low toxicity nucleoside drugs has been a hot topic of research.Modified nucleoside compounds reconstruction site, including glycosylation and the base portion, most of which is the transformation of the sugar-modified products. Modified Glycosylation type transformation include acyclic nucleosides, deoxynucleosid heteroatom introduced configuration changes, changes in the size of the sugar ring and the like.In reading the literature and on the basis of previous studies, structural modification programs on the basis of this paper is to modify the glycosylation, pick a different base it has a different effect.Keywords: Nucleoside compounds ；Base ；Triassic nitrogen1.引言1.1 核苷类化合物的简介核苷作为生物体细胞中核糖核酸(RNA)与脱氧核糖核酸(DNA)的基础组成成分，参与了生物体基因信息的保留、复制和转录。
药大版 药物化学名解各章简答题汇总
【名词解释】1、构效关系（structure- activity relationship，SAR）：在同一基本结构的一系列药物中，药物结构的变化，引起药物活性的变化的规律称该类药物的构效关系。
其研究对揭示该类药物的作用机制、寻找新药等有重要意义。
2、非甾类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）：抑制环氧合酶的活性，减少体内从花生四烯酸合成前列腺素和血栓素前体的一大类具有不同化学结构的药物。
这些药物都具有解热、镇痛和抗炎的作用。
其抗炎作用的机制与甾类抗炎药如可的松不同。
广义的非甾类抗炎药也包括解热镇痛药、抗痛风药。
3、生物烷化剂（bioalkylating agents）：也称烷化剂，属于细胞毒类药物，在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电反应和共价结合，使生物大分子丧失活性或使DNA分子发生断裂。
生物烷化剂是抗肿瘤药中使用最早，也是非常重要的一类药物。
4、抗代谢药物（antimetabolic agents）：是一类重要的抗肿瘤药物，通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。
5、代谢拮抗（lethal synthesis）：代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。
抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（bioisosterism）6、致死性合成：是指与细胞正常代谢物结构相似的外来化合物，参与代谢过程，生成高毒性的、可导致细胞死亡的毒作用。
是一种特殊类型的化学损害。
7、结构特异性药物（structurally specific drug）：其生物活性与药物结构和受体间的相互作用有关，在相同作用类型的药物中可找出共同的化学结构部分，称为药效团（pharmacophore）。
糖类化合物的化学修饰及生物活性
将乳糖通过3种不同长度的空间手臂与L-赖氨 酰-L-赖氨酸相连
2.4 皂甙类化合物中糖残基的修饰
皂甙的抗肿瘤活性与糖链、配基甙元有关
2.5
硫酸化葡聚糖的修饰
抗HIV活性随烷基链长度的增加而增强，同时 含有五个糖元的寡糖抗性最强
2.6
糖类与小肽相联
在肽链中的天冬酰胺上连接单糖或寡糖合成的 多价唾液酸糖肽
蒽基塔罗吡喃糖的修饰
举例：DOX和DNR
1.3
D-核糖核苷的修饰
5‘-NH2取代的核苷具有更高的活性
2.寡糖的化学修饰
2.1几丁寡糖的修饰：聚合度为2-4的分子
的还原末端的2位-NH2上酯化不同的脂肪酸
2.2
寡糖与抗生素连接
金霉酸：可与配基结合组成结合位点与肿瘤细 胞有效结合
2.3
乳糖的修饰
糖类化合物的化学修饰及生物活 性的研究进展
张辉
2002研究生 糖工程实验室
1.单糖的化学修饰
1.1氨基葡萄糖的修饰
1）2-NH2-2-脱氧-D-葡萄糖-6-磷酸酯的NH2 或1,3,4-O-连接的基团被认为是免疫显性基团 酰化、磷酸化 2）C-1位的潜在自由醛基与C-2位的自由NH2
酯化、
1.2
2.7
Байду номын сангаас
硫代糖苷
研究发现硫代二糖可以作为糖苷酶的抑制剂而 具有抗HIV病毒活性
结语
经过化学修饰的糖类化合物能增强地生物 活性，降低毒副作用，能够在体内通过抗病毒， 参与细胞间信号转导、抑制干扰或阻断病毒复 制，抑制酶的活性等多种生化途径发挥疗效。
核苷及其类似物
核苷及其类似物摘要：核苷及其衍生物具有一些特殊的作用，2’—脱氧核苷药物能特异性的干扰病毒的复制，本文论述了核苷的作用及合成法。
并对4-氯-9‘-（2’-脱氧-β-D-呋喃核糖-7H-嘧啶[4,5-b]并吲哚的合成做了具体表述。
关键字：核苷；2’—脱氧核苷一、核苷的简介核苷（Nucleosid）是一类糖苷胺（glycosylamine）分子，组成物是核酸碱基加上核糖（Ribose）或脱氧核糖(Deoxyribose)，碱基包括嘌呤（Purine）和嘧啶（Pyrimidine）两类，嘌呤包括鸟嘌呤(Guanine)和腺嘌呤(Adenine)，嘧啶包括胞嘧啶(Cytosine)、胸腺嘧啶(Thymine)和尿嘧啶(Uracil)，核糖和核酸碱基之间以β-N 糖苷键的形式构成。
根据核糖的不同，可分为核糖核苷和脱氧核糖核苷两类，前者是RNA的组成部分，后者是DNA的构成单元[1]。
根据碱基的不同分为又可将核苷分为嘧啶类核苷和嘌呤类核苷两类[2]。
嘧啶类核苷主要有胸苷、尿苷和胞苷，嘌呤类核苷主要有腺苷和尿苷，它们的结构如图（1）。
1847年，Liebig从细胞中分离出第一个核苷类化合物，标志着遗传物质化学即“核苷化学”的开创，这类核苷为天然核苷。
1991年Levene和Jacobs确定了第一个核苷的结构为：次黄嘌呤核苷(Hypoxanthinribo)的5`一磷酸酯,同时两位科学家还定义了核苷(由一个氮杂环的碱基与戊糖偶联的分子)和核苷酸(被磷酸酯化的核苷)的概念，从此，开始了核苷化学的新纪元。
图（1）二、核苷的作用2.1抗病毒的作用核苷是一类十分重要的生物大分子，作为核酸的水解产物而被分离得到，在细胞的结构、代谢、能量和功能的调节等方面起着十分重要作用。
作为核酸的基本构成单元，核苷参与生物体中基因信息的保留、复制和转录的分子机制。
许多核苷类似物是病毒复制过程中酶的抑制剂，可以抑制病毒DNA 多聚酶和逆转录酶的活性并与核苷酸竞争性掺入病毒DNA 键，从而终止或抑制病毒DNA 链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用[3]。
烷基糖苷衍生物的合成及其应用进展
烷基糖苷衍生物的合成及其应用进展邹新源;罗文利;周新宇【摘要】烷基糖苷以其天然来源及可降解性等各项优越性能被誉为世界级绿色表面活性剂，其衍生物不仅保留了烷基糖苷的诸多优点，而且克服了烷基糖苷水溶性、抗硬水能力差等不足，论述了近几十年烷基糖苷衍生物的合成、应用及前景，并指出了烷基糖苷衍生物合成所面临的主要问题以及未来的发展方向。
%APG is known as world-class green surfactant for its natural sources,degradability and many other superior performances,its derivatives not only retain many advantages of alkyl glucoside,and over-come the shortcomings such as the lack of water solubility,hard water resistance. This article discusses the synthesis,application and development prospect of alkyl glycoside derivatives in recent decades. The study addresses the main problems of alkyl glucoside derivatives in the process of synthesis,and also points out the future development directions.【期刊名称】《应用化工》【年(卷),期】2015(000)010【总页数】5页(P1916-1920)【关键词】烷基糖苷衍生物;表面活性剂;合成;面临问题【作者】邹新源;罗文利;周新宇【作者单位】中国石油勘探开发研究院，北京 100083; 提高石油采收率国家重点实验室，北京 100083;中国石油勘探开发研究院，北京 100083; 提高石油采收率国家重点实验室，北京 100083;中国石油勘探开发研究院，北京 100083; 提高石油采收率国家重点实验室，北京 100083【正文语种】中文【中图分类】TQ423烷基糖苷(APG)，是由葡萄糖的半缩醛羟基和脂肪醇羟基，在酸的催化下失去一分子水而得到的混合产物，又称烷基多苷［1］，由于发泡能力强，能与各种表面活性剂复配，有良好的协同效应，生物降解迅速且彻底，无毒，且属于再生资源，因此被称为“绿色表面活性剂”，是一种极具发展前景的非离子型表面活性剂［2-4］。
β-核苷立体选择性合成研究进展
β-核苷立体选择性合成研究进展彭美红;钱捷;王鸿;易喻【摘要】The method of stereoselectivity synthesis of single configurationβ-nucleoside are summarized. It mainly focuses on the techniques of chemical-enzymatical synthesis, which adopts 2-deoxy-a-D-ribosyl-l-phos-phate made by the chemical crystallization-induced method to synthesize β-nucleoside under biological enzymatic method. It also discusses the advantages of chemical-enzymatical synthesis which assimilates strong points of chemicals and enzymaticals while their shortcomings are prevented, it should possesses good application prospect in research of single configuration β-nucleoside.%综述了单一构型β-核苷的选择性合成方法，包括化学法、酶法、化学—酶法；重点介绍了化学—酶法合成β-核苷，即先采用结晶诱导化学法合成α-构型的核糖-1-磷酸，再采用生物酶法合成β-构型的核苷。
化学—酶法结合了化学法与酶法的优点，避免了各自的缺陷，在单一构型核苷类药物研究方面具有良好的应用前景。
【期刊名称】《化学与生物工程》【年(卷),期】2011(028)006【总页数】4页(P12-15)【关键词】β-核苷；立体选择性；结晶诱导；合成；研究进展【作者】彭美红;钱捷;王鸿;易喻【作者单位】浙江工业大学药学院，浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院，浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院，浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院，浙江杭州 310014【正文语种】中文【中图分类】TQ464.6;O629.74核苷是一类由环状核糖或脱氧核糖和碱基以糖苷键形式结合而成的化合物[1，2]。
氟取代核苷的合成——糖基氟化的研究进展
（ ｅａｔ ｅ ｔ ｆ ｅ ｉ ｎｌ ｈｍｉＯ ， ｈｎ ｈｒ ａｅ ｔａ Ｕ ｉ ｒ ｔ， ｉ ｇｕＮ ｎｉ １０ ９ Ｄ ｐ ｒ ｎ ｏ ｄｃ ａ Ｃ ｅ ｓ ＂ Ｃ ｉａＰ ａｍ ｃｕｉ ｌ ｎｖ ｓｙ Ｊ ｎｓ ａｊ ｇ２ ０ ） ｍ Ｍ ｉ ｔ ｃ ｅ ｉ ａ ｎ ０
和病 毒 复 制 的 专 属 酶 或 者 是 作 为 核 酸 链 的 终 止 子… ， 干扰肿瘤 细胞 和病 毒 复制 ， 以在抗 肿 瘤 和 丽 所
抗病毒 方面发 挥着重要 的作 用 。
对 于核苷化合 物来 说 ， 此类 化合 物上 苷键 的稳 定 性是决定其 生物活性 以及作 为候选药物 的疗效 的重 要 因素 。在 ２ 和 ３ 一 置 引入 氟原 子的糖 能显 著增 加 ’ ’ 位 核苷化合物 的稳定性 ， 尤其 是在 酸性 的条件 下 ， 氟 Ｊ用 原子取代后 也 能增加 其代谢 稳定性 ］ ３。因此 ， 基 氟 糖 化的核苷在核 苷类药 物中扮 演 了重要 的角色 。
ｔ ｅｙ ａ ｅ ｅｖ ｄ ｍｕ ｈ ａ ｔｎ ｉｎ ｆｏ ｓ ｎｈ ｔ ｈ ｍｉｔ．Ｔ ｅ ｐ ｏ ｒ ｓ ｎ ｔ ｅ ｓ ｎｈ ｓｓｏ ｕ ｒ ａｅ ｕ ｌｏ ｉｅ ｉ ｌ ，ｈ ｓ ｒｃ ｉ ｅ ｃ ｔ ｔ ｒ ｍ ｙ ｔｅ ｉ ｃ ｅ ｓｓ ｈ ｒ ｇｅ ｓｏ ｈ ｙ ｔ ｅ ｉ ｆ ｏ ｎ ｔｄ ｎ ｃ ｅ ｓ ｓ ｖ ｅ ｏ ｃ ｆ ｉ ｌ ｄ
一
Ⅱ
氟化糖基的制备
随着糖 基氟化 以及 其 他 氟化 研 究 的 日渐深 入 与
般来 说 ， 氟取代 核苷 有两种 合成方 式 ： 先制 ①
广泛， 越来越 多的 氟化试剂 也得 到相应 的发展 。氟 化
植物蛋白质 N-糖基化修饰研究进展
植物蛋白质N-糖基化修饰研究进展*叶强,金晓琴,刘伟娜,韩凤琴,康振,杨莉【摘要】N-糖基化与植物蛋白质正确折叠、细胞凋亡、器官发育及信号转导等生物学功能密切相关.主要对植物蛋白N-糖基化的结构、生物合成、加工修饰、相关酶生物学功能，以及糖蛋白的分离鉴定方法等进行了综述,并探讨了植物糖基化蛋白功能研究的应用前景及存在的问题.【期刊名称】浙江师范大学学报（自然科学版）【年(卷),期】2016(000)001【总页数】7【关键词】植物蛋白质；N-糖基化修饰；糖苷合成；生物学功能真核生物细胞内的多肽及蛋白质分子经核糖体合成后大多需翻译后修饰,如泛素化、磷酰化、糖基化等,确保蛋白质正常行使其生物学功能[1].其中,糖基化是真核生物体内常见的蛋白翻译后修饰,糖蛋白占细胞蛋白质的50%以上,参与细胞识别、分化、发育、信号转导和免疫应答等多个重要的生命过程[2-3].蛋白质的糖基化修饰是指糖链与蛋白质上特定氨基酸残基共价结合的过程.根据连接方式,主要分为N-糖基化、O-糖基化、C-糖基化及糖基磷脂酰肌醇锚定连接4种类型[3-5].N-糖基化是指内质网(endoplasmic reticulum,ER)上糖基转移酶催化转移至新生肽Asn-X-Ser/Thr(X是除脯氨酸Pro外的任一氨基酸；Asn为天冬酰胺；Ser为丝氨酸；Thr为苏氨酸)基序的Asn残基,是蛋白质糖基化修饰的重要形式,胞外分泌蛋白、膜整合蛋白及构成内膜系统的可溶性驻留蛋白大多经N-糖基化修饰.酵母、哺乳动物和细菌中相关糖蛋白的鉴定为植物N-糖基化蛋白功能分析奠定了基础，但植物蛋白N-糖基化研究尚处于起步阶段.蛋白质的N-糖基化主要包括糖链的生物合成、糖链的转移及糖链的进一步加工.本文主要从植物蛋白的N-糖链结构、N-糖基化过程及其生物学功能等方面进行了综述.1 植物蛋白N-糖链的基本结构植物N-糖蛋白的糖链包含1个核心五糖,根据其结构可分为4种类型(见图1)：1)寡甘露糖型：最简单的N-糖链,仅含核心五糖结构；2)高甘露糖型：具有5个及以上的甘露糖(mannose,Man)残基；3)复杂型：糖链除含3个Man核心及与Man连接的N-乙酰葡糖胺糖基(GlcNAc)外,还包含唾液酸及其衍生物；4)杂合型：具有复杂型和高甘露糖型2类糖链结构元件[6-7].2 植物蛋白质的N-糖基化修饰蛋白质的N-糖基化修饰主要包括糖链的生物合成、糖链转移至新合成蛋白，以及蛋白糖链的进一步加工.2.1 N-糖链的生物合成蛋白质的N-糖基化修饰主要发生于内质网(ER)和高尔基体(Golgi)上,糖链与肽链的生物合成同步进行,动物与植物N-糖链的生物合成基本一致[8].糖链与新生肽结合前以脂连寡糖(lipid-linked oligosaccharide,LLO)形式存在[9-10],LLO 的生物合成主要包括4个步骤(见图2)：1)面向胞质一侧的ER膜上,2分子GlcNAc经GlcNAc-1-磷酸转移酶(GlcNAc-1-P transferase,GPT,如ALG7与ALG13/14)催化与二磷酸-多萜醇(Dol-PP)结合生成GlcNAc2-PP-Dol；2)5分子Man在糖基转移酶(glycosyltransferase,GT,如ALG1,ALG2与ALG11)作用下依次与GlcNAc结合,生成具有2个分枝的核心五糖；3)核心五糖经翻转酶催化进入ER内腔；4)在ER内腔,核心五糖经特定GT(ALG3,ALG6,ALG8-ALG10及ALG12)催化添加4分子Man及3分子葡萄糖(glucose,Glc),生成包含14个糖基的LLO前体[3-4,11].在进入ER腔前,LLO糖链合成时糖基供体为鸟嘌呤核苷二磷酸(UDP)-甘露糖与尿嘧啶核苷二磷酸(GDP)-N-乙酰葡糖胺；LLO翻转进入ER内腔后,糖基供体则为多萜醇-葡萄糖与多萜醇-甘露糖.2.2 蛋白质N-糖基化修饰糖链LLO生物合成的同时,新合成的蛋白质也经易位子进入ER腔[3].LLO在寡聚糖转移酶(oligosaccharyltransferase,OST)作用下转移至新生肽Asn-X-Ser/Thr基序的Asn残基[9-10].LLO转移至新生肽后,新生肽上的LLO将继续被修饰,主要包括以下2个过程：1)钙联蛋白-钙网蛋白(calnexin-calreticulin cycle,CNX-CRT)循环如图3所示：转移至新合成蛋白的LLO分别经α-葡糖苷酶Ⅰ(α-glucosidase Ⅰ,GCSⅠ/GI)与α-葡糖苷酶Ⅱ(GCSⅡ/GⅡ)水解末端2个Glc残基,生成的寡糖结构Glc1Man9GlcNAc2被CNX或(和)CRT识别并结合；糖链上最后一个Glc残基经GCSⅡ水解后(结构为Man9GlcNAc2),糖蛋白脱离CNX-CRT循环,转运至Golgi进一步修饰[12-14].若蛋白质未正确折叠,糖链会经UDP-Glc：糖蛋白糖基转移酶(UDP-glucose:glycoprotein-glucosyltransferase,UGGT)再次糖基化,重新进入CNX-CRT循环,或者直接进入蛋白降解程序[15].2)蛋白糖链在Golgi上的再加工糖蛋白在ER完成修饰后,通过COPⅡ型膜泡运输至Golgi再加工[6,11].首先,Man9GlcNAc2或Man8GlcNAc2经α-甘露糖苷酶Ⅰ(Golgi-α-ManⅠ,MNS1/2)水解糖链上3～4分子Man残基；接着,N-乙酰氨基葡萄糖转移酶Ⅰ(glucosamine-phosphate N-acetyltransferase Ⅰ,GlcNAcT或GnTI)催化向糖链添加1分子GlcNAc残基,生成GlcNAcMan5GlcNAc2(见图4)；最后,在XylT,FucT和GalT等酶的作用下加工生成复杂型或杂合型糖链[16-17].3 蛋白质N-糖基化修饰的相关酶及其生物学功能3.1 蛋白质N-糖基化修饰相关酶植物中蛋白质保守的N-糖基化修饰进程主要是由糖基转移酶(glycosyltransferase,GT)、α-葡糖苷酶(α-glucosidase,GCS)及甘露糖苷酶(mannosidase,MNS)完成.1)GT：主要负责LLO的生物合成.根据糖基供体,GT可分为Leloir与non-Leloir 2种类型.Leloir型GT以糖核苷酸GDP-Man及UDP-GlcNAc为糖基供体,LLO从胞质一侧翻转至ER内腔前所涉及的糖基转移酶多为该类型[18].non-Leloir型GT则以磷酸酯连接的糖Dol-Glc与Dol-Man为糖基供体[19].2)GCS：在CNX-CRT循环中起重要作用的是GCSⅠ与GCSⅡ.GCSⅠ与OST 复合物紧密相连,为Ⅱ型膜蛋白,水解LLO末端第一个Glc残基[15].GCSⅡ由α亚基(功能域)与β亚基(定位域)构成,在N-糖苷合成早期敲除α亚基后糖链末端多出1～2个Glc,N-糖链不能进行后续修饰[14,20].目前尚未发现能够替代GCSⅡ功能的酶.3)MNS：由ER型(α-ManⅠ,MNS3)及Golgi型(α-ManⅠ,MNS1/2)组成,负责去除糖链上的Man残基(见图4).糖蛋白离开CNX-CRT循环后,其糖链可被MNS3水解生成Man8GlcNAc2,再进入Golgi；也可不经水解,直接进入Golgi[21-22].MNS1-3与ER执行错误折叠糖蛋白降解(endoplastic reticulum-associated degradation machinery,ERAD)途径密切相关,但具体机制尚未明确[17,23].3.2 蛋白质N-糖基化修饰在植物中的生物学功能真核生物蛋白质的N-糖苷具有帮助蛋白质正确折叠、辅助蛋白质功能发挥、抑制或延缓蛋白质降解等作用[7].1) N-糖苷帮助蛋白质正确折叠.蛋白质的N-糖基化修饰过程中,CNX-CRT能够专一识别糖蛋白上的GlcMan9GlcNAc2结构[14],与未折叠糖蛋白结合,避免折叠中间体及错误折叠蛋白从ER逃逸[22,24-25].错误折叠且无法修复的糖蛋白进入ERAD途径,由ERAD复合物运输至胞质溶胶,经糖基肽酶水解去除糖链后,蛋白进入26S蛋白酶体降解[15,26-27].2) N-糖基化修饰蛋白与细胞凋亡密切相关.错误折叠的糖蛋白滞留于ER,激发未折叠蛋白应答反应(unfold protein response,UPR).Iwata等[28]发现衣霉素(Tunicamycin,GT抑制剂)能够诱导烟草悬浮细胞产生UPR反应.DAD1(OST复合物亚基之一)作为抗细胞凋亡因子,缺失引起DGL1(OST复合物亚基之一)快速降解,引发细胞凋亡；超表达则保护原生质体免受紫外线引起的DNA断裂和细胞损伤[29-31].3) N-糖基化修饰蛋白影响细胞壁的组成与含量.植物细胞壁主要由纤维素、半纤维素、果胶质等多糖组成.N-糖基化受阻时,植物细胞壁成分与含量将发生改变.例如：DGL1能够影响细胞壁多糖的形成[32-34]；突变体gcs1与rsw3的细胞壁纤维素含量显著降低[35]；Mns1-3也观察到细胞壁不均匀等现象[36].4) N-糖基化修饰蛋白对根发育的影响.VTC1编码GDP-Man焦磷酸化酶,合成GDP-Man,VTC1缺失会引起根生长的不可逆抑制[37].文献[38]发现拟南芥突变体cgl1对盐胁迫敏感,根生长受抑制,根尖形态发生异常.此外,SWP1(OST复合物亚基之一)突变体将抑制侧根发生与伸长[39]；Osdgl1的根细胞体积变小,部分根细胞死亡[40]；AtMns1-3也观察到根变短的现象[21,36].5) N-糖苷对果实发育的影响.在果实的成熟过程中,N-聚糖大量积累,因此，N-糖基化也能够影响植物果实的发育.大量的实验证明,N-聚糖的增加能够促进果实转色并引起乙烯含量的增加,而对N-糖基化修饰过程进行抑制后果实延迟成熟.例如，对β-D-乙酰氨基己糖苷酶的酶活进行抑制能够延长果实的货架期[41-43].此外,蛋白质的N-糖基化修饰在细胞分化、免疫、信号转导及激素调控等多个重要的生命进程都起到十分重要的作用[44-45].4 N-糖蛋白的富集分离和鉴定方法目前，有关植物蛋白的N-糖基化修饰研究较少,对于植物特定发育时期哪些糖蛋白发生N-糖基化修饰及N-糖基化位点等仍然知之甚少.植物体内糖蛋白上糖链的合成与修饰十分复杂,无固定模板与结构,且N-糖基化修饰的蛋白丰度远远低于未经N-糖基化修饰的蛋白.因此，富集分离N-糖苷、N-糖肽与N-糖蛋白十分困难[46-47].近年来，随着蛋白质组学的飞速发展,应用蛋白质组学全面分析植物N-糖蛋白质,大大加快了糖蛋白质组的研究.目前最常用的N-糖蛋白组研究主要包括富集分离、酶解消化和鉴定3个步骤：首先应用刀豆蛋白A凝集素[47]、麦胚凝集素[48]及小扁豆凝集素[49]等凝集素与N-糖链特有的结构共价结合,将N-糖蛋白从众多蛋白中分离出来；分离出的糖蛋白再经PNGase F等糖苷酶处理,N-糖肽与N-糖链相连处由天冬酰胺转化为天冬氨酸,N-糖肽分子量发生改变,再采用质谱技术分析N-糖肽序列及N-糖蛋白的糖基化位点.文献[50]采用刀豆蛋白A 凝集素层析结合二维液相色谱富集分离糖蛋白,经胰蛋白酶消化后进行液相色谱串联基质辅助激光解吸附质谱技术(LC-MALDI-MS/MS)分析,共鉴定出133个糖蛋白,并预测了其中大部分糖蛋白的糖基化位点.文献[51]采用类似方法，从二穗短柄草中鉴定出46个N-糖蛋白,以及47个糖基化位点.此外,Silva-Sanchez 等[52]应用糖蛋白特异荧光染料ProQ 染色2D蛋白胶,从玉米胚乳己糖缺失突变体mn1及野生型中分离出45个差异糖蛋白.5 展望随着糖生物学研究的迅速发展,糖蛋白已成为生物化学研究的热点和前沿,在糖蛋白的结构、生物合成、代谢及其生理作用等方面已取得了不少的成果,但仍有很多糖蛋白的结构和功能未知.由于糖的合成无固定模板和糖结构与功能的不对应性,糖蛋白的鉴定、功能与开发利用研究相对困难,尤其是植物糖蛋白的研究落后于动物、酵母等的相关研究[25,45].随着多种植物基因组测序的完成,以及大量新技术、新方法及新软件的开发利用,加速了植物中糖蛋白的分离及结构与生物学功能的鉴定.但是,一个蛋白质可能有几十种甚至上百种不同的多聚糖修饰基团，而且蛋白糖基化修饰在细胞中丰度也较低,如何明确这些糖蛋白的生物学功能仍面临巨大的挑战.此外,糖蛋白药物对人类健康的重要性已开始受到重视,已上市的医药蛋白中70%以上为糖蛋白[53-54].应用植物作为生物反应器大量生产药用糖蛋白，将是今后的研究方向之一.为确保糖蛋白药物的安全性、均一性和药效,研究植物糖蛋白的糖基化结构与生物活性,优化蛋白糖基化修饰的方法与条件,对于开发利用植物生产药用重组糖蛋白也是必不可少的.参考文献：[1]Eisenhaber B,Eisenhaber F.Prediction of posttranslational modification of proteins from their amino acid sequence[J].Method Mol Biol,2010,609:365-384.[2]Apweiler R,Hermjakob H,Sharon N.On the frequency of protein 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O-GlcNAc_糖基化修饰在恶性肿瘤中作用的研究进展
O-GlcNAc糖基化修饰在恶性肿瘤中作用的研究进展彭佳欣，张自辉，刘婧纯，洪莉武汉大学人民医院妇产科，武汉430060摘要：O连接N-乙酰氨基葡萄糖（O-GlcNAc）糖基化修饰是一种动态可逆的蛋白质翻译后单糖修饰，通过β-糖苷键将GlcNAc连接到蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上，对维持正常的细胞功能至关重要。
近年研究发现，在结肠癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌等实体肿瘤中O-GlcNAc糖基化修饰异常。
O-GlcNAc糖基化修饰异常是肿瘤细胞的重要特征之一，不仅能促进肿瘤细胞恶性增殖、侵袭、迁移以及血管生成和免疫逃逸，增强干细胞特性和耐药性，还能干扰细胞内葡萄糖、脂质和氨基酸代谢。
但目前O-GlcNAc糖基化修饰在恶性肿瘤中的确切作用机制尚不完全清楚，还有待于进一步研究。
关键词：恶性肿瘤；蛋白质翻译后修饰；糖基化修饰；O连接N-乙酰氨基葡萄糖doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2024.13.024中图分类号：R73 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2024）13-0098-05随着人口老龄化加剧，恶性肿瘤的疾病负担在全球范围内持续上升，恶性肿瘤的防控形势非常严峻。
因此，深入研究恶性肿瘤的发病机制，制定符合卫生经济学要求的预防和控制策略仍是当务之急［1］。
蛋白质翻译后修饰是指翻译后的蛋白质以共价方式在氨基酸残基上添加或移除特定基团，继而改变蛋白质构象、定位、功能等的化学修饰过程。
常见的蛋白质翻译后修饰有磷酸化、乙酰化、泛素化、甲基化和糖基化等［2］，这些修饰方式在诸多生命活动调控中扮演至关重要的角色。
O连接N-乙酰氨基葡萄糖（O-GlcNAc）糖基化修饰是一种动态可逆的蛋白质翻译后单糖修饰，通过β-糖苷键将GlcNAc连接到蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上。
O-GlcNAc 糖基化修饰可在多个水平上调节蛋白质功能，如酶活性、能量代谢、亚细胞定位、分子间相互作用等，参与调控细胞内多种重要的生物学过程［3］。
核苷类抗病毒药物的研究进展_李子成
文章编号:1004-1656(2002)01-0015-06核苷类抗病毒药物的研究进展李子成1,陈淑华1＊,蒋 宁2,吕 丁2(1.四川大学化学学院,四川成都 610064;2.四川抗菌素工业研究所,四川成都 610051)摘要:本文综述了近年来核苷类抗病毒药物的最新研究进展。
介绍了核苷类抗病毒药物的种类,着重介绍了核苷化合物的改造方式。
从目前临床应用的及有应用前景的各类核苷类似物出发归纳了核苷类抗病毒剂的改造原则。
关键词:抗病毒药物;核苷类似物;抗病毒化疗剂;核苷改造中图分类号:O629.74 文献标识码:A 自从第一个核苷药物碘苷(IDU )被用于治疗疱疹性角膜炎获得成功以来,抗病毒化学疗法取得了相当大的进展,然而许多病毒性疾病如肝炎、爱滋病等仍然缺乏有效的防治手段,严重地威胁着人类的生命。
同时目前存在的几十种核苷药物亦存在许多缺陷,如生物利用度低,溶解度小并在体内迅速失效及潜在致畸等副作用均应改进,因此抗病毒药物的研究已是当务之急。
近年来,核苷类抗病毒药物的研究相当活跃,特别是阿昔洛韦的研制成功引起了人们的广泛关注,核苷类抗病毒药物的研究报道大量涌现,相继推出了一系列高效低毒的药物。
本文将以此为重点,简述核苷类抗病毒药物的研究进展。
1 核苷类抗病毒药物的分类根据目前抗病毒药物抗病毒种类及它们结构的不同,可将它们分为如表1和表2所示的几种类型。
从表中可以看出,核苷类药物占了一半以上[1]。
表1 按抗病毒药物的作用分类Table 1 Types of antiviral agents classified by their actions药物作用例 子抗逆转录酶病毒药物地丹诺辛,扎西他宾,司他夫定,齐多夫定,拉米夫定,地拉韦定,奈非拉平,吲哚那韦,沙奎那韦,利托那韦,安普纳韦抗巨细胞病毒药物更昔洛韦,膦甲酸钠抗肝炎病毒药物单磷酸阿糖腺苷,拉米夫定,干扰素,甘草甜素抗HPV 药物米喹莫特,西多福韦抗疱疹类药物阿昔洛韦,泛昔洛韦,伐昔洛韦,阿糖腺苷,喷昔洛韦,膦甲酸钠抗流感A 及呼吸道病毒药物反义寡核苷酸类,利巴韦林,金刚烷胺,金刚乙胺,GS4701,GS4104,zana mivir表2 按抗病毒药物的结构分类Table 2 Types of antiviral agents classified by their structures药物结构例 子核苷类药物阿昔洛韦,泛昔洛韦,地丹诺辛,扎西他宾,伐昔洛韦,拉米夫定,喷昔洛韦,更昔洛韦,利巴韦林,司他夫定,阿糖腺苷,环胞苷,单磷酸阿糖腺苷,齐多夫定,西多福韦三环胺类金刚烷胺,金刚乙胺焦磷酸类膦甲酸钠神经氨酸酶抑制剂GS4701,GS4104,zana mivir蛋白酶抑制剂沙喹那韦,利托那韦,吲哚那韦,奈非那韦其它地拉韦定,奈韦拉平,干扰素,甘草甜素,反义寡核苷酸第14卷第1期2002年2月 化学研究与应用Chemical Research and Application Vol .14,No .1Feb .,2002通讯联系人收稿日期:2000-12-08;修回日期:2001-03-122 核苷类抗病毒药物的作用方式[2,3]针对病毒增殖的特点和它们与正常细胞在代谢上的差异性是寻找高选择性药物的主要途径。
花青素糖基化、甲基化修饰的研究现状
花青素糖基化、甲基化修饰的研究现状一、概述花青素是一种广泛存在于植物中的天然色素，具有丰富的生物活性和抗氧化作用。
近年来花青素的研究引起了科学家们的高度关注，特别是在糖基化和甲基化修饰方面取得了显著的进展。
本文将对花青素糖基化和甲基化修饰的研究现状进行综述，以期为花青素的功能性研究提供理论依据和实验指导。
糖基化是生物体内蛋白质和多肽的重要修饰方式，通过与糖分子结合，可以影响蛋白质的结构、功能和稳定性。
花青素作为一种天然色素，其结构和功能与其糖基化修饰密切相关。
研究表明花青素的糖基化修饰主要包括羟基化、酰基化、酰胺化等类型，这些修饰方式会影响花青素的抗氧化活性、细胞信号传导途径以及生物学功能。
此外花青素的糖基化修饰还受到多种酶的影响，如糖基转移酶、磷酸化酶等，这些酶的调控对于花青素的糖基化修饰具有重要意义。
甲基化是生物体内DNA的一种重要修饰方式，通过添加甲基基团(CH,可以改变DNA的碱基序列和结构。
甲基化的DNA可以影响基因的表达水平、转录后修饰等生物学过程。
近年来研究发现花青素也可以通过甲基化修饰影响基因的表达，从而调控花青素相关的生物学功能。
例如花青素甲基化修饰可以影响植物对环境胁迫的反应，提高植物的抗逆性和适应性。
此外花青素甲基化修饰还可以影响植物生长发育、开花时间等生理过程。
花青素糖基化和甲基化修饰的研究现状为深入了解花青素的功能机制提供了重要的理论基础和实验依据。
随着研究的不断深入，相信未来会有更多关于花青素糖基化和甲基化修饰的新发现和技术应用。
1. 背景介绍：花青素是一种天然的色素，具有多种生物活性和保健功能花青素(Anthocyanin)是一类广泛存在于植物中的水溶性色素，包括红、蓝、紫等颜色。
它们在自然界中分布广泛，如水果、蔬菜、茶叶、葡萄酒等。
花青素不仅具有美丽的颜色，还具有多种生物活性和保健功能，因此受到了广泛关注。
近年来花青素的研究已经成为了生命科学领域的热点之一。
花青素的主要存在形式是糖苷配基，这些配基可以与蛋白质、多糖等大分子结合。
单克隆抗体药物糖基化修饰分析研究进展
单克隆抗体药物糖基化修饰分析研究进展丛宇婷;胡良海【摘要】单克隆抗体药物是一类以免疫球蛋白G的结构为基础的大分子糖蛋白药物,为癌症、自身免疫疾病以及病毒感染等多种疾病的治疗提供了全新的途径.单抗药物的糖基化修饰类型及水平对其稳定性、清除率、免疫原性、抗体依赖细胞毒性及补体依赖细胞毒性等都有一定的影响.单抗药物的迅速发展及其在多种疾病治疗中日益凸显的重要性都对单抗药物的研发及用药安全等方面提出了更高的要求.因此,建立规范可靠的单抗药物糖基化修饰分析方法有着十分重要的意义.该综述将简要介绍单克隆抗体药物糖基化修饰及相关的定性、定量分析方法.【期刊名称】《色谱》【年(卷),期】2016(034)012【总页数】6页(P1186-1191)【关键词】单克隆抗体药物;糖基化修饰;质谱;蛋白质组学;综述【作者】丛宇婷;胡良海【作者单位】吉林大学生命科学学院,吉林长春130012;吉林大学生命科学学院,吉林长春130012【正文语种】中文【中图分类】O658单克隆抗体药物(therapeutic monoclonal antibody,mAb;以下简称单抗药物)是一类以γ型免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)为结构基础的大分子蛋白类药物,结构如图1a所示。
1975年,Kohler和Milstein[1]证明,骨髓瘤细胞与经抗原免疫的动物脾细胞融合,形成的融合细胞能分泌针对该抗原的均一、高特异性的抗体——单克隆抗体,这种技术称为杂交瘤技术[1-3],这一发现实现了一个世纪前Ehrlich提出的通过抗体靶向治疗肿瘤的设想[4]。
随着杂交瘤技术的发展,第一支单抗药物——莫罗单抗(muromomab)于1986年由美国食品和药品管理局(United States Food and Drug Administration,FDA)批准上市[1],从此,单抗药物逐渐走入人们视野并得到了越来越多的关注。
烷基糖苷及其衍生物的技术进展
烷基糖苷及其衍生物的技术进展杨秀全;张军;周媛;白亮【摘要】Present domestic and international technological progress with respect to alkyl polyglycosides (APG) and its derivatives were briefed. A well proven clean production process for manufacture of APG based upon direct catalytic acetalization technology was developed at the end of the ninth Five - Year Plan in China, and the technologies with respect to control of the synthesis process, highly efficient separation of surplus fatty alcohol, de ?colorization of the product as well as scale ?up of the manufacture process have been developed successfully. Development of alkyl glucoside derivatives can expand the functionality and application fields of APG. Recently,many varieties of alkyl glucoside derivatives including cationic glycoside,anionic glycoside and functional glucoside nonionic derivatives et al were synthesized. Some of them have been commercialized and widely used as special functional additives. Since this kind of surfactant is based upon renewable raw materials,it will get more widespread attention in the foreseeable future.%介绍了十余年来烷基糖苷(APG)及其衍生物的国内外技术进展.直接催化缩醛化制备APG的清洁工艺在国内成熟于“九五”末期,并相继突破了合成反应控制技术、高效脱醇技术、产品漂色处理技术以及规模化生产技术.烷基糖苷衍生物可以拓展APG的功能性和应用领域,近期出现了糖苷阳离子、糖苷阴离子和功能性糖苷非离子衍生物等众多品种类型,其中部分品种已经产业化并作为特种功能助剂得到广泛应用.可以预见,基于可再生天然资源的糖苷类绿色、多功能性表面活性剂将得到更多的关注.【期刊名称】《日用化学工业》【年(卷),期】2012(042)003【总页数】7页(P213-219)【关键词】烷基糖苷;糖苷衍生物;技术进展【作者】杨秀全;张军;周媛;白亮【作者单位】中国日用化学工业研究院表面活性剂国家工程研究中心,山西太原030001;中国日用化学工业研究院表面活性剂国家工程研究中心,山西太原030001;中国日用化学工业研究院表面活性剂国家工程研究中心,山西太原030001;中国日用化学工业研究院表面活性剂国家工程研究中心,山西太原030001【正文语种】中文【中图分类】TQ423烷基糖苷(APG)是以脂肪醇和葡萄糖为原料，采用催化缩醛化工艺得到的产物。
单克隆抗体糖基化修饰研究
根据单克隆抗体的作用机制，其糖基化的位点、糖型种类及丰度都可能影响产品的有效性、安全性和质量稳定性，因此糖基化被普遍认为是单抗药物的关键质量属性（CQA）之一。
多数单抗产品的生产宿主细胞为哺乳动物细胞表达体系，由于生产工艺控制的程度不同，糖基化水平在不同厂家、不同批次之间经常存在差异，给这类产品的研发和审评带来了较大挑战。
研发单位应当在单抗产品早期研发阶段高度重视和设计规划糖基化修饰，建立相关检测方法，并在工艺变更和优化研究时密切关注糖基化及修饰水平；在产品临床阶段检测积累多批次糖基化检测数据，并在上市申报阶段制订合理、适用的控制标准；产品上市后开展对糖基化水平密切监测，以保证单抗产品质量持续稳定。
鉴于糖基化修饰在单抗产品中的重要性，近年来工业界和研究机构对其结构、功能、工艺和质量控制进行了大量深入的研究，本文主要对这些研究进展作一综述。
Part 1、单克隆抗体的糖基化位点和结构单克隆抗体糖基化修饰多数为N-连接的聚糖。
IgG 型单克隆抗体一般在Fc 段的Asn-297 有一个保守的N 糖基化位点，另外约20% 的IgG 在Fab 区域存在另一个N-连接的糖基化位点，这两个糖基化位点都位于重链上。
研究发现，单克隆抗体两条重链的糖基化程度多数情况下并不对称，进一步增加了糖基化抗体的多样性。
除N-连接的糖基化外，极少数单克隆抗体药物中也存在O-连接的糖基化。
Fc 聚糖分子的核心结构是由 3 个甘露糖（Man）和 2 个N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）分子组成的复杂“双触角型”五糖分子的结构，并且不同的糖型可含有不同数量的其他分子，如岩藻糖（Fuc）、甘露糖、N-乙酰葡糖胺、半乳糖（Gal）、二等分N-乙酰葡糖胺和唾液酸（Sia）。
糖链的长度、分叉的方式、单糖的排列顺序的差异造成了N-聚糖复杂多变的结构。
这种N-聚糖的核心结构可通过各种酶的作用进一步多样化，总结起来大致可分为三种结构，即高甘露糖型、杂合型和复合型，其中杂合型和复合型在大多数情况下均存在核心岩藻糖基化（图1）。