DMF的申请和编写
DMF简介和注册流程
DMF文件简介根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国F DA申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案(DMF)。
DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解，内容包括：生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP得到保证的。
DMF文件共有五种类型：I型，生产地点和厂房设施、人员；II型，中间体、原料药和药品；III型，包装物料；IV型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；V 型，非临床数据资料和临床数据资料。
国内原料药生产企业向F DA申报的DMF文件属于II型，申请文件的主要内容有：递交申请书、相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理。
上报的DMF文件原件在FDA收到后经初审，如符合有关规定的基本要求，FDA就会发通知函并颁发给一个D MF登记号。
补充日期: 2004-11-17 15:47:20获得FDA认证的程序对于原料药来说，通过FDA批准主要有两个阶段：一是DMF文件的登记，要求递交的D MF文件对所申请的药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做一个详尽的描述。
FDA要为此文件保密，该文件是由F DA的药物评价及研究中心（Center for Drug Evalua tionand Resear ch, CDER）来审核。
二是当DMF文件的登记已经完成，而且在美国的原料药品终端用户提出了申请以后，FDA官员对原料药物的生产厂家进行GMP符合性现场检查，通过对药品生产全过程的生产管理和质量管理状况的全面考察，做出该原料药生产企业的生产和质量管理能否确保所生产药品的质量的判断。
DMF资料
Drug Master File译为“药品主文件”，它是反映药品生产和质量管理方面的一套完整的文件资料。
主要包括生产厂简介、具体质量规格和检验方法、生产工艺和设备描述、质量控制和质量管理等方面的内容。
根据不同国家和地区对注册程序的规定和DMF的编写要求不同，DMF大致分为两种，一种是欧洲共同体国家所要求的DMF（简写为EDMF），一种是美国FDA所要求的。
前一种要求重点介绍产品的工艺质量控制、杂质和稳定性研究等方面的资料和数据；后一种DMF被细分为五类，在EDMF基础上，尚需介绍生产厂的厂房、设施、人员、GMP管理、机构和职责等方面的内容。
在欧共体，DMF是办理市场销售许可证的一部分。
药品要在欧共体或销售国家药品管理局申报一套资料，办理市场销售许可证。
当药品所用的活性成份（即原料药）的供应商改变时，同上办理。
而DMF是申报资料的重要部分。
不按要求提供DMF，就不能把所生产的产品销售到该国家。
在美国，虽然FDA没在正式文件中规定出口到美国的原料厂家必须上报DMF资料，但实际上大家都在做，而且美国FDA也发表了编写DMF文件的指南。
若该原料药被用做处方药的成分时，则美国FDA一定派员对生产厂家进行检查，以确定该厂的生产是否与上报资料所述相符，是否是按美国CGMP（现行GMP）要求进行。
鉴于欧共体和美国对进口原料药的严格的管理，编写一份符合要求的DMF文件对促进原料药的出口是至关重要的。
我公司自20世纪90年代初组织人员对主要出口原料药编写DMF，当时主要是按美国格式编写的。
这些文件对当时我公司国际贸易的开展起了重要的作用，也使大家了解了DMF文件对原料药出口的重要性。
随着国际贸易的深入和GMP的不断发展，对DMF的内容不断提出了新的要求。
自1996年以后，陆续对老版本的DMF进行了改版。
我公司大部分的原料药销往欧美两个市场，因此要准备两个版本的DMF文件。
EDMF有固定的格式，但在内容的深度和广度上不同的客户会提出不同的要求，因此，一个产品可能会有一个以上的EDMF版本。
原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求(DMF)
原料药、药用辅料及包材申报资料的 内容及格式要求（DMF）1989年9月 美国FDA发布草案2009年6月 药审中心组织翻译辉瑞制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I. 前言 (1)II. 定义 (1)III. DMF的类型 (2)IV. DMF的申报 (2)A. 传送信函 (3)1. 首次申报 (3)2. 修订 (3)B. 管理信息 (3)1. 首次申报 (3)2. 修订 (4)C. DMF内容 (4)1. DMF的类型 (4)a.第一类：生产地点、厂房设施、操作步骤和人员 (4)b.第二类：原料药、原料中间体、及生产过程中使用的物料，或制剂 (4)c.第三类：包装材料 (5)d.第四类：辅料、着色剂、香料、香精，或生产过程中使用的物料 (5)e.第五类：FDA认可的参考信息 (6)2.一般信息和建议 (6)a.环境评价 (6)b.稳定性 (6)D. 格式、装订和移交 (6)V. 查阅DMF的授权 (7)A. 给FDA的授权信函 (7)B. 给申请人、发起人和其他持有人的副本 (8)VI. DMF受理和审阅政策 (8)A.与DMF处理相关的政策 (8)B. DMF审阅 (9)VII. 持有人义务 (9)A. DMF变更时按需通知 (9)B. 建立授权查阅DMF的人员名单 (9)C. 文件的年度更新 (10)D. 代理的委任 (10)E. 所有权转移 (10)IX. DMF的终止 (11)原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）I.前言DMF是提交给美国食品药品监督管理局的文件，它可以用来提供有关一种或多种人用药品的制造、加工、包装和贮藏中使用的设施、工艺和物料的详细机密信息。
DMF的提交并无法律和FDA的规章的必需要求，提交与否完全由持有人自行决定。
DMF中的信息可以用来支持新药临床研究申请（IND）、新药上市申请（NDA）、仿制药申请(ANDA)、其它的DMF、出口申请或以上文件中任何一种文件/申请的修订和补充。
DMF药品美国申报注册文件模板资料
DMF申报资料撰写格式（制剂）3.2.P.1 剂型及产品组成3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.1 原料药3.2.P.2.1.2 辅料3.2.P.2.2 制剂3.2.P.2.2.1 处方开发过程3.2.P.2.2.2 制剂相关特性3.2.P.2.3 生产工艺的开发3.2.P.2.4 包装材料/容器3.2.P.2.5 相容性3.2.P.3 生产3.2.P.3.1 生产商3.2.P.3.2 批处方3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制3.2.P.3.5 工艺验证和评价3.2.P.4 原辅料的控制3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.1 质量标准3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.3 分析方法的验证3.2.P.5.4 批检验报告3.2.P.5.5 杂质分析3.2.P.5.6 质量标准制定依据3.2.P.6 对照品3.2.P.7稳定性3.2.P.7.1 稳定性总结3.2.P.7.2上市后的稳定性研究方案及承诺3.2.P.7.3 稳定性数据CTD格式8号申报资料主要研究信息（药学部分：制剂）3.2.P.1 剂型选择依据及产品组成（1）本品为普通片剂，规格为：10mg每片XXXXX片的处方组成见表3.2.P.1。
附表3.2.P.1 XXXXX片药物组成表（3）XXXXX片的内包装材料为铝塑板，有避光和防潮的作用，与XXXXX的内包装材质相同。
内包材的生产厂家具有内包材注册证，执行国家标准。
3.2.P.2 产品开发XXXXX是HMG-CoA还原酶的一选择性、竞争性抑制剂，可以显著降低胆固醇水平，并降低心肌梗死或脑卒中的发病危险。
临床试验已经证实XXXXX降低胆固醇的临床疗效明显优于其它汀类药物，对原发性高胆固醇血症、包括家族性高胆固醇血症或混合型高脂血症患者以及纯合子家族性高胆固醇血症者有明显疗效。
XXXXX（商品名）作为目前世界上顶级降血脂药物，由美国华纳-兰伯特公司研制开发。
原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求(DMF)
原料药、药用辅料及包材申报资料的 内容及格式要求（DMF）1989年9月 美国FDA发布草案2009年6月 药审中心组织翻译辉瑞制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I. 前言 (1)II. 定义 (1)III. DMF的类型 (2)IV. DMF的申报 (2)A. 传送信函 (3)1. 首次申报 (3)2. 修订 (3)B. 管理信息 (3)1. 首次申报 (3)2. 修订 (4)C. DMF内容 (4)1. DMF的类型 (4)a.第一类：生产地点、厂房设施、操作步骤和人员 (4)b.第二类：原料药、原料中间体、及生产过程中使用的物料，或制剂 (4)c.第三类：包装材料 (5)d.第四类：辅料、着色剂、香料、香精，或生产过程中使用的物料 (5)e.第五类：FDA认可的参考信息 (6)2.一般信息和建议 (6)a.环境评价 (6)b.稳定性 (6)D. 格式、装订和移交 (6)V. 查阅DMF的授权 (7)A. 给FDA的授权信函 (7)B. 给申请人、发起人和其他持有人的副本 (8)VI. DMF受理和审阅政策 (8)A.与DMF处理相关的政策 (8)B. DMF审阅 (9)VII. 持有人义务 (9)A. DMF变更时按需通知 (9)B. 建立授权查阅DMF的人员名单 (9)C. 文件的年度更新 (10)D. 代理的委任 (10)E. 所有权转移 (10)IX. DMF的终止 (11)原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）I.前言DMF是提交给美国食品药品监督管理局的文件，它可以用来提供有关一种或多种人用药品的制造、加工、包装和贮藏中使用的设施、工艺和物料的详细机密信息。
DMF的提交并无法律和FDA的规章的必需要求，提交与否完全由持有人自行决定。
DMF中的信息可以用来支持新药临床研究申请（IND）、新药上市申请（NDA）、仿制药申请(ANDA)、其它的DMF、出口申请或以上文件中任何一种文件/申请的修订和补充。
DMF文档撰写要点
原料药出口培训课件 By 许伟明 2011.10于常州
DMF编写-FDA的DMF管理系统
DMF简介
药物档案，即Drug Master File（DMF），是呈交 FDA的存档待审资料，免费备案。 内容：包括有关在制造、加工、包装、储存、批发 人用药品活动中所使用的生产设施、工艺流程、质 量控制及其所用原料、包装材料等详细信息。 用途：用于一种或多种临床研究申请（IND）、创 新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）、出 口申请、以及上述各种申请的修正和补充。DMF还 可以作为其他DMF的参阅性文件。 提交DMF的目的：支持用户向FDA提交的各种药品 申请，而同时又不愿将其化学和生产流程的保密资 料抄报用户。
DMF持有者的职责
指定DMF驻美代理人 虽然不是法定要求，但FDA强烈建议美国以 外的DMF持有者指定在美国的代理人，以便 于信息交流。代理人的职权范围应在代理人 指派信上明确指出。当指派DMF驻美代理人 时，DMF持有者应在指派信上明确描述代理 人姓名、地址、职权范围（行政管理和/或 科学技术）。
DMF编写-二类DMF（原料药）
DMF服务
优质的产品和服务
产品均有明确的化学和物质性质特征，确定定杂质并提供 指标。制定原料药规范标准，并协助用户研制发展用户所 需要的产品规格和分析方法。 必须保持稳定的产品质量和良好的经销记录。在科学技术 方面，由于药物分子的复杂性，原料药的从初始原料到成 品药物的合成可能涉及多项复杂化学反应过程；各过程的 重要工序应有严格的控制。 必须具有与专用工程技术相结合的原料药化学专长。包括 一系列不同的技术工艺和制造的规模能力以满足用户提出 的需求。 必须建立信息传递机制，及时通知用户任何重要的DMF改 变，以保证用户可以及时评价该表对客户产品的影响。 价格具有竞争性。
DMF简介和注册流程
DMF文件简介根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案(DMF)。
DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解，内容包括：生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP得到保证的。
DMF文件共有五种类型：I型，生产地点和厂房设施、人员；II型，中间体、原料药和药品；III型，包装物料；IV型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；V 型，非临床数据资料和临床数据资料。
国内原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型，申请文件的主要内容有：递交申请书、相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理。
上报的DMF文件原件在FDA收到后经初审，如符合有关规定的基本要求，FDA就会发通知函并颁发给一个DMF登记号。
补充日期: 2004-11-17 15:47:20获得FDA认证的程序对于原料药来说，通过FDA批准主要有两个阶段：一是DMF文件的登记，要求递交的DMF文件对所申请的药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做一个详尽的描述。
FDA要为此文件保密，该文件是由FDA的药物评价及研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）来审核。
二是当DMF文件的登记已经完成，而且在美国的原料药品终端用户提出了申请以后，FDA官员对原料药物的生产厂家进行GMP符合性现场检查，通过对药品生产全过程的生产管理和质量管理状况的全面考察，做出该原料药生产企业的生产和质量管理能否确保所生产药品的质量的判断。
FDA在现场检查的基础上做出是否批准该原料药品在美国市场上市的决定。
DMF指南中文版
DMF指南中文版DMF指南（Drug Master File）是指向监管机构提交药物注册申请的非公开文件，用于保护药物生产商的专有技术和商业信息。
DMF指南的目的是指导药物生产商如何准备和提交DMF，以确保其申请符合监管要求，提高申请成功的机会。
以下是DMF指南的中文版，详细介绍了DMF的基本概念、申请流程和要求。
第一部分：概述1.DMF的定义DMF是药物生产商提交给监管机构的非公开文件，用于保护其专有技术和商业信息。
2.DMF的作用DMF旨在支持药物注册申请，提供相关的技术和质量信息，并确保药物的安全性和有效性。
3.DMF的分类DMF根据其内容和用途可分为化学药物DMF、生物制品DMF和电子DMF等。
第二部分：申请流程1.准备DMF申请人应准备完整的DMF文件，包括申请信、摘要、概述和主要资料等。
2.提交DMFDMF应提交给目标监管机构，通常是药品注册机构或药品管理局。
3.提交更新DMF持有人应及时更新DMF文件，包括新增内容、修改和删除等。
第三部分：DMF要求1.文件格式DMF文件应采用标准格式，包括封面、目录、主体和附件等。
2.文件内容DMF应包含药物的化学结构、制备工艺、质量控制方法、稳定性研究等相关信息。
3.文件完整性DMF文件应清晰、完整地描述药物的相关信息，确保其准确性和一致性。
第四部分：机构审核1.审核流程监管机构将对DMF进行审核，包括技术评估、质量评估和安全评估等。
2.审核结论审核结果将根据DMF的准确性、可靠性和符合性等方面做出评价。
第五部分：保密要求1.保密性规定DMF是非公开文件，申请人应遵守保密性规定，不得将DMF信息泄露给第三方。
2.例外情况DMF信息可能出于法律要求而被披露给相关方，如诉讼、监管要求或公共利益等。
第六部分：DMF更新1.更新周期DMF持有人应及时更新DMF文件，根据药物的发展、监管要求和技术进步等因素。
2.更新申请DMF更新申请应包含相关文件和说明，证明更新内容与原始DMF的一致性和相关性。
DMF申报资料正文及撰写要1
DMF申报资料正文及撰写要求3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）3.2.S.1.2 结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。
3.2.S.1.3 理化性质提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。
3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.1生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。
3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制（1）工艺流程图(包括关键参数和溶剂信息）：（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。
（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。
（4）说明大生产的拟定批量范围。
3.2.S.2.3 物料控制1 物料清单：按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤，确认关键物料。
示例如下。
物料控制信息2 物料规格和检测方法：提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。
3 提供关键物料供应商COA。
3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制1 关键步骤：列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。
2 中间体：列出并描述生产工艺过程中所得中间体的质量控制标准和分析检测方法3.2.S.2.5 工艺验证和评价对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。
DMF(Drug Master File
DMF（Drug Master File,药物主文件）根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案(DMF)DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解，内容包括：生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP得到保证的DMF文件共有五种类型：I型，生产地点和厂房设施、人员；II型，中间体、原料药和药品；III型，包装物料；IV型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；V型，非临床数据资料和临床数据资料国内原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型，申请文件的主要内容有：递交申请书、相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理上报的DMF文件原件在FDA收到后经初审，如符合有关规定的基本要求，FDA就会发通知函并颁发给一个DMF登记号原料药申请FDA批准的基本程序：1．进行国际市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析和判断，选择好申请FDA批准的品种2．选择申请代理人和代理经销商，并签订委托协议书、签署委托书3．编写申请文件，原料药为DMF文件，由代理人完成申请文件终稿的编写并向FDA递交，取得DMF文件登记号4．FDA收到申请文件后，经初审合格后发通知函给申请人，并发给一个登记号，说明DMF文件持有人的责任和义务5．工厂按美国cGMP的要求进行厂房、设施设备的改造和并完善生产质量管理的各项软件和相关人员的强化培训6．应美国制剂生产厂家(即该原料药品的终端用户)的申请, FDA派官员到生产厂家按照FDA颁布的生产现场检查指南并对照已上报审核的DMF文件进行检查，FDA 官员在生产现场的基础上出具书面意见给生产厂家并向FDA报告检查结果7．FDA审核批准后将审核结果通知生产厂家并输入美国海关的管理系统，该原料药品即获准直接进入美国市场8．生产厂家每年向FDA递交一份DMF修改材料，一般情况下, 每2-3年可能要接受一次复查关于FDA批准按照美国联邦法规（Code of Federal Regulation）第210及第211条中的有关规定,任何进入美国市场的药品(包括原料药品)都需要首先获得FDA的批准, 而且所有有关药物的生产加工、包装均应严格符合美国cGMP的要求原料药通过美国FDA认证的步骤与途径：对于原料药来说，通过FDA批准主要有两个阶段，一是DMF文件的登记，要求递交的DMF文件对所申请的药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做一个详尽的描述FDA要为此文件保密，该文件是由FDA的药物评价及研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）来审核。
申报FDA药物DMF格式
申报FDA药物DMF格式DMF格式FDA要求此文件以8.5英寸*11英寸的纸张提交。
如遇平面布置图,工艺流程图，或批记录等较大纸张，需将这些页折成8.5英寸*11英寸装订（也可以用A4纸）,此文件中所含的所有资料需以英文写，如原文非英文，须将原文稿及英文搞一并提交。
文件每一页须标明页码及日期。
（月/年）该申请须递交给FDA的CDER或CVM，一式两份。
公司的美国代理及制造商各保留副本。
SECTION A: 地址文件 ADDRESS FILE1. 企业地址提供地址，联系方式2. 生产地址提供地址，联系方式3. 相关代理3.1 本国联络人指出本国联络人，联系方式3.2 美国代理FDA要求国外生产商在美国指定一个文件代理，须明确该代理的职责。
联系方式。
联系方式应包括：名称，国家，省市，县，街道门牌号，电话，传真，电子邮件地址，甚至该原料药生产设施注册登记号。
对无菌原料药应包括进行无菌处理的区域。
SECTION B:承诺声明 STATEMENT of COMMITMENT我们承诺严格按照文件所描述的生产条件及规程生产***产品，我们承诺在生产操作中遵守cGMP.没有与文件描述不一致的地方，任何重大变更都将呈报FDA及该DMF的授权引用人征得其审核和批准。
文件每年修正一次，任何小的变化都应在修正中显示出来。
We hereby commit to producing strictly according tomanufacturing conditions and procedures described in the DMF as well as cGMP.No deviation of description in this document is permitted.Any major amendment will be submitted to FDA and also submitted to the person(s) authorized to refer to the document for their review and approval. 我们特此证明，我们不会在任何情况下接受违反联邦食品，药品和化妆品法案1992年修订本501（a）或(b)与本申请文件有关部分的人的服务。
DMF公开部分编写所需资料要点
EDMF公开部分编写所需资料要点一般信息（S.1）：请给出产品的各种命名（各国药典、化学名、CAS）；结构式、分子式、分子量；一般特性（外观、熔点、溶解性、旋光性等等）。
生产商信息（S.2.1）请填写以下表格（已有英文信息的请用英文填写）。
• 生产地址• EDMF 持有人工艺（S.2.2）：请提供：简要描述、工艺流程图。
格式如下：• 简要描述[模板]：A在Pd/C催化剂的作用下与H2发生还原反应（温度，pH，时间等等），生成B （中间体I）；之后B与C发生酰基化反应（温度，pH，时间等等），得到粗品？（中间体II）；中间体II经过脱色、过滤、结晶（温度，pH，时间等等），离心、洗涤、干燥（温度，pH，时间等等），得到？精品。
经过检验，混批，（温度、时间、转速、混批量等等），最终得到？产品。
• 工艺流程图描述[模板]：包括起始物料、中间体、试剂、原料药的分子式、分子量、收率、化学结构等。
注明操作参数和溶剂。
例如：另外，为了确保符合欧洲官方要求，请务必列出所有物料和中间体并给出基本信息。
必要时，可能需要提供物料的质量标准以及分析方法。
格式如下（中间体的格式要求与物料一致，参见下表）：•物料列表[模板]：物料列表结构确证（S.3.1）：请提供原始数据：一批元素分析（样品，与理论值对照）；一批IR/UV/NMR/MS （样品和欧洲药典标准品对比）谱图。
连续3批粉末X射线衍射（样品）谱图。
以及相关的解析资料。
杂质（S.3.2）：有机杂质——给出理论分析，有可能产生哪些杂质（原料、原料中的杂质、中间产物、副产物等），说明通过哪些工艺步骤分别有助于去除这些杂质，这些杂质有哪些控制；给出实际检测结果，阐述实际存在的杂质有哪些、有多少；确认是否需要除EP（欧洲药典）之外的方法用来控制有机杂质。
无机杂质——如果生产中用到重金属催化剂或者试剂，应采用特定方法（如AAS、ICP等）对于该金属残留情况进行检测；残留溶剂——根据工艺和物料，列出所有残留溶剂种类（包括溶剂中的溶剂，物料中的溶剂，比如起始物料中的残留溶剂等）！注：丙酮中苯！甲苯中苯！另外，需要注意的是，自建方法应进行分析方法验证！！！总之，残留溶剂需要做的工作主要有3项：建立分析方法、分析方法验证（重点！）、批分析结果（包括谱图和计算数据）。
美国DMF申报资料清单及编制格式
美国DMF申报资料清单则原料药厂家需提供如下资料：1、工厂资料：工厂名称、地址、联系人姓名、联系电话、传真、电子邮件地址2 、产品名称：国际非专利名(INN) 、药典名称(USP, EP, BP, JP等) 、化学名、美国采用名称(USAN) 、英国采用名称、化学文摘号。
制剂相关资料(1)剂型(2)制剂的含量规格(3)给药方式和建议说明。
3 、产品：分子式、分子量、平面结构式、立体结构式。
4 、产品性质：性状、溶解性、pH值、比旋光度、熔点(或沸点)、多晶型性(如果有，需要分析其工艺形成、分离去除、质量指标、化验方法、性能特征(IR, UV, NMR, MS…)等) 、手性、异构体、颗粒度、堆密度。
5、产品主要生产工厂名称、合同工厂名称合同实验室6、工厂和车间介绍(1) 工厂概述(2) 生产设施介绍(车间、洁净精烘包、纯化水系统、仓库等)(3) 车间主要设备列表：a.设备名称、b.型号、c.材质、d.容量(体积或单位时间生产量)、e.生产厂、f.数量、g.位置。
(4) 车间和公用系统(纯化水系统、空气系统、空调系统)的设备、仪器、仪表的维护和校验的管理规程(请提供相应的SOP)。
7、QC实验室介绍：设施、人员8、生产工艺和工艺控制(1) 请给出工艺流程图(包括合成、提取和精制、干燥、粉碎、混合、包装)。
(2) 请给出各步合成过程的反应流程图(Reaction Diagram)。
此即化学反应方程式，需要包括反应物、产物、中间体的名称、分子式、分子量、重量，标明溶剂、催化剂、试剂等。
反应物、产物、中间体等的结构式和立体结构。
标明反应条件。
(3) 请分别给出各步合成反应、提取步骤、精制步骤和最后烘干、粉碎、混合和包装：a. 工艺配方列表，包括物料名称、物料编号、比例、批重量。
b. 各步的生产批批量和收率(重量收率和摩尔收率)范围。
c. 混批的批量(即商业批批量)。
(4) 生产工艺描述：叙述生产过程，包括原料，溶剂，催化剂，试剂的数量，反映出商业生产的典型批量，关键步骤的鉴别，工艺控制，设备和操作条件(例如温度、压力、pH、时间)。
DMF文件简介
DMF文件简介根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案(DMF)。
DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解，内容包括:生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP得到保证的。
DMF文件共有五种类型:I型，生产地点和厂房设施、人员;II型，中间体、原料药和药品;III型，包装物料;IV型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂;V 型，非临床数据资料和临床数据资料。
国内原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型，申请文件的主要内容有:递交申请书、相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理。
上报的DMF文件原件在FDA收到后经初审，如符合有关规定的基本要求，FDA 就会发通知函并颁发给一个DMF登记号。
一、获得FDA认证的程序对于原料药来说，通过FDA批准主要有两个阶段:(一)DMF文件的登记，要求递交的DMF文件对所申请的药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做一个详尽的描述。
FDA要为此文件保密，该文件是由FDA的药物评价及研究中心(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)来审核。
(二)当DMF文件的登记已经完成，而且在美国的原料药品终端用户提出了申请以后，FDA官员对原料药物的生产厂家进行GMP符合性现场检查，通过对药品生产全过程的生产管理和质量管理状况的全面考察，做出该原料药生产企业的生产和质量管理能否确保所生产药品的质量的判断。
FDA在现场检查的基础上做出是否批准该原料药品在美国市场上市的决定。
药品管理档案(DMF)指南 中文版
药品管理档案(DMF)指南药物评价和研究中心美国卫生部1989年9月若需关于本指南的更多信息，请联系：美国食品药物管理局药物评价和研究中心药物评价（I）办公室（HFD-100）费希尔巷5600号美国马里兰州罗克维尔市，20857，301-827-7310注：本指南是由亚瑟·肖博士撰写的，它在1994年3月药物评价和研究中心的一门职业进修课程中使用过。
本指南在内容上与其打印版本没有差别。
但是对其进行了重新排版，以减少其总页数。
新的分页方式见指南目录。
指南对旧的分页方式作了注解。
目录I. 导言II. 定义III.药品管理档案(DMF)的类型IV. 药品管理档案(DMF)的申报A. 传输信件1. 首次申报文书2. 修正B. 管理信息1. 首次申报文书2. 修正C. 药品管理档案(DMF)内容1. 药品管理档案(DMF)的类型a.第一类：生产地点、厂房设施、操作步骤和人员b.第二类：原料药、原料药中间体、生产前述物质使用的原材料，或药品c.第三类：包装物料d.第四类：赋形剂、着色剂、香料、香精，或生产这些物质的原材料e.第五类：FDA一般认可的参考信息2.一般性知识和建议a.环境评价b.稳定性D.格式、装订和邮递V. 查阅药品管理档案(DMF)的授权A. 给FDA的授权信函B. 给申请者、开发商和其他持有者的副本VI.药品管理档案(DMF)处理和审查政策A.与药品管理档案(DMF)相关的政策B.药品管理档案(DMF)审查VII.持有者义务A. 药品管理档案(DMF)应注明各种改变B. 有权查阅药品管理档案(DMF)的人员的名单C.文件的年度更新D.代理商的委任E.所有权转移IX. 药品管理档案(DMF)的终止药品管理档案(DMF)指南I.导言药品管理档案(DMF)是提交给FDA的文书，它可以用来提供有关一种或一种以上人药的制造、加工、包装和贮存中使用的设施、工艺方法和物品的详细秘密信息。
法律和FDA的规章对药品管理档案(DMF)的提交没有必需要求。
DMF和PMF文件简介
DMF文件简介根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案(DMF)。
DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解，内容包括：生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP得到保证的。
DMF文件共有五种类型：I型，生产地点和厂房设施、人员；II型，中间体、原料药和药品；III型，包装物料；IV型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；V 型，非临床数据资料和临床数据资料。
国内原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型，申请文件的主要内容有：递交申请书、相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理。
上报的DMF文件原件在FDA收到后经初审，如符合有关规定的基本要求，FDA就会发通知函并颁发给一个DMF登记号。
补充日期: 2004-11-17 15:47:20获得FDA认证的程序对于原料药来说，通过FDA批准主要有两个阶段：一是DMF文件的登记，要求递交的DMF文件对所申请的药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做一个详尽的描述。
FDA要为此文件保密，该文件是由FDA的药物评价及研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）来审核。
二是当DMF文件的登记已经完成，而且在美国的原料药品终端用户提出了申请以后，FDA官员对原料药物的生产厂家进行GMP符合性现场检查，通过对药品生产全过程的生产管理和质量管理状况的全面考察，做出该原料药生产企业的生产和质量管理能否确保所生产药品的质量的判断。
FDA在现场检查的基础上做出是否批准该原料药品在美国市场上市的决定。
DMF文件简介
DMF文件简介根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案(DMF)。
DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解，内容包括：生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP得到保证的。
DMF文件共有五种类型：I型，生产地点和厂房设施、人员；II型，中间体、原料药和药品；III型，包装物料；IV型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；V型，非临床数据资料和临床数据资料。
国内原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型，申请文件的主要内容有：递交申请书、相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理。
上报的DMF文件原件在FDA收到后经初审，如符合有关规定的基本要求，FDA就会发通知函并颁发给一个DMF登记号。
补充日期:2004-11-17 15:47:20获得FDA认证的程序对于原料药来说，通过FDA批准主要有两个阶段：一是DMF文件的登记，要求递交的DMF文件对所申请的药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做一个详尽的描述。
FDA要为此文件保密，该文件是由FDA的药物评价及研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）来审核。
二是当DMF文件的登记已经完成，而且在美国的原料药品终端用户提出了申请以后，FDA官员对原料药物的生产厂家进行GMP符合性现场检查，通过对药品生产全过程的生产管理和质量管理状况的全面考察，做出该原料药生产企业的生产和质量管理能否确保所生产药品的质量的判断。
FDA在现场检查的基础上做出是否批准该原料药品在美国市场上市的决定。
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One DMF Identify differences
Separate DMF
审查
• 当涉及API生产的DMF需要重新审核时， 就会触发该API的制造审查。
Type IV DMFs -赋形剂、色素、调
味剂、香料或生产这些物质所用的物 料 • compendia excipient的CMC通常无需审核，因此无
• 如果中间体来自第三方，需要提交DMF
DMFs 制造地点
Same process 相同工艺 Same Site 相同地点 One DMF Identify differences Multiple processes 多重工艺 One DMF Identify differences
Multiple Site 多个地点
DMF的申请和编写
议程
•美国DMF (Drug master file)介绍 •美国DMF撰写 •DMF case study–案例学习
Drug Master File U. S. A. 美国DMF
Drug Master Files
A Drug Master File (DMF)，药物主档案，是 一份提交给美国FDA的信息资料， 通常包括药品制 剂或者原料药(API)的化学，生产和质量控制 (CMC, chemistry, manufacturing and controls) 的相关信息 ，容许FDA审阅这些资料，接受由第三方来提交申 请。
提供相关文件证明制程沒有潜在性的交叉污染.
US FDA Draft Guidance for Industry January 2003 “ Drug Product Chemistry, Manufacturing, and Controls Information”
Bovine Spongiform Encephalopathy (BSE)
美国DMF 概要
• • • • • DMF 清单网站: /cder/dmf/ 收据上没有任何评论 只有当申请文件被参考是才会被审核 所有的DMF都是机密性文件 持有人有责任向用户通报变更信息
Drug Master File Case Study 案例学习
DMF注意事项和版式
为什么提交DMF
• 维护专利药持有人专利药信息的机密性
• 允许众多的申请人查阅参考相关的信息（如潜在买 家，审查员等）
提交DMF的程序
• 持有人将DMF文件寄到以下地址: Drug Master File Staff Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 5901-B Ammendale Road Beltsville, MD 20705-1266 • 包含下列信息: - 封面说明书 - 行政管理信息 - 工艺技术信息
需DMF
• 新型赋形剂或新的投药方法或总剂量的CMC可能影 响安全和药效
Type III DMFs –包装材料
• 应该包含充分的CMC信息，以确定使用在制程中 的成分是否安全（如HDPE高密度聚乙烯） • 提供的化学成分要和相应的CFR条文相符
DMFs的失效
• 如果一份DMF在3年内没有任何互动（如向FDA提 交修正案和年度报告等），FDA就会启动失效程序 。 • LOA 不等同于互动。
评估及监测生产及产品所使用的原料、半成品 、非直接原料或直接容器、其使用原料之来源是否为 动物组织、或生产过程中有接触到含动物组织〈含制 程中所需要之非直接原料，如润滑剂等、以及容器等 〉，以控制并降低疯牛症的风险。
Bovine Spongiform Encephalopathy
1. 发送问卷调查(Material Sourcing Questionnaire)给新 或现有的供货商。 2. 要求供货商提供相关文件，以证明在 ADRM 问卷中的回复 是真实的,并以新原物料评估 -准备厂内使用之原料、制程辅 助剂、培养基、清洁剂及与产品直接接触之包材等供货商之 表列作为发出问卷之对象(如供货商数据表) 。 3. 其作为评估的支持文件，可提供相关数据之供货商将列为 优先采用厂商。 4. 进行风险评估，详细记载考虑的理由，并记录结果以获得 结论(所有评估的文件必须收档)。 5. 如果原料之制程或供货商有所变更时，而对先前所作之评 估有影响时则必须对其重新作评估。
信的日期，并且包含详细的变更清单
然后，修正案通过CDER进入到数据库。
DMF管理信息变更修正案
• • 每项变更的修正案要分开单独提交.不包含在年度报告当中 管理信息: 持有人的名字或地址变更 代理人的指定或终止 终止认可 资料关闭请求 除了联系人或负责人变更，其余的人员变更无需通报
年度最新资料
• 授权各方的清单，包括授权涉及的内容，日期及 LOA。 • 过去一年的变更报告清单，但不包含已经或已报 告的变更 • 稳定性测试的最新资料应该和修正案一样通报。 • 如果没有变更，发送一份最新的声明书。
DMF注意事项和版式
6. FDA提供如左页所示的DMF文 件页面汇编标准。每页左面的 边缘至少留有3/4英寸，保证文 本不会被装订的范围遮盖住； 右面的边缘至少留有0.5英寸宽 度。文件的提交人应该在每页 8.5英寸的地方单独打孔。左页 有页面尺寸展示。
疯牛症/可传播性海绵体脑炎 （BSE/TSE） 原材料控制
DMF失效程序
FDA向持有人或代理人最近使用的地址，发送一份催还通知。 催还通知上突出注明保留持有人/代理人名字和地址的重要性 ，标明最后有效日期。 如果90天内没有回应，一份DMF的副本被送到联邦档案中心， 其余的文件会被销毁。 回应的意思是: 关闭 DMF或提交最新年度资料保持DMF有效。
• • • •
有必要通过代理人提交 DMF吗？
• DMF 代理人 的目的和药物注册代理人不同 • DFM代理人不是必需的，但是有利与外国公司的沟 通
• “指定”一个在美国境内的代理人 • “授权”一个在欧洲境内的代理人 • 在代理人指定书中应该对代理人的责任有明确的说 明
中间体DMFs
• 如果一种化学物质的合成路径被定义为“中间体”， 而不是初始物质，就需要按照cGMP的标准生产制 造
Knowing What’s What
1.Application---申请，即是 新药研究申请(IND)；新药 申请(NDA)；简略新药申请（ANDA) 2.Supplement to an A/NDA – 增补A/NDA ，指的是 已 获批准签发的A/NDA 的变更报告 3.Amendment to an application ---修正申请，指的是 现有的IND ，或待批的A/NDA ，或待批的A/NDA 附录 的附加信息
DMF的变更
两种类型的变更
1. 修正案= 增加补充工艺技术信息或管理信息的变更 报告 2. 年度最新资料 = 年报中可以增加 的变更资料
所有提交的修正案和年度补充最新资料，都应该标页数。被更换的页面 在原有提交资料中是第5页，在新的提交资料中可能是第10页.
DMF工艺技术变更修正案
• 以书信形式答复持有人 持有人通知评审员和申请人DMF有修改。只有在被要求的情况 下，修正案的副本要发送给评审员。 发送给评审员的封面说明书的副本必需包含如下内容： 1. 声明该修正案的副本和在DMF提交文件中的修正案正本一致 2. 声明发送给DMF文件中心的修正案正本和该发送给评审员的 副本日期一致 • 封面说明书和DMF修正案的日期要参照代理处发给持有人的书
1. DMF的每个副本及每页应该注有日期和连贯的页码标识。 2. 一份最新的目录应该包括每次提交。 3. 总的来说，每一卷DMF的厚度应该不超过2英寸。如有多卷 提交资料，每一卷应该有编号。例如，如果有3卷提交资料， 每卷的号码应该是1 of 3, 2 of 3, and 3 of 3. 4. 首选使用美国标准的 8.5英寸×11 英寸的纸张。但是，偶尔个 别的页面，有必要使用大于标准尺寸的纸张，如楼层平面图 ，合成图表，批配方，生产技术说明等等。这些页应该折叠 好，不会拆卸，以便审阅的时候容易开启，再折叠的时候也 不会损害。 5. 为安全起见， 大纲放在单独的文件夹，以便其他人容易有序 整o
6. Holder--持有人， 意思是指持有或提交DMF的个人或公司. 7. Letter of authorization –授权书，意思是由持有人书写的声 明或者是指定代理人或代表，允许FDA查阅DMF当中的信息 ，并且支持由另外一方来提交。 8. Sponsor –主办人，指的是责任人是谁,以及谁发起临床研究 。主办人可以是个人，医药公司，政府的代理机构（中介） ，学院机构，个人组织或其它组织。
原料的控制
工艺差别 工艺 1
主藥/原料 粉碎 稱重 過篩入料
合格 品質保證部抽樣檢驗
生產
工艺 2
主藥/原料 粉碎 過篩/除鐵/分級 稱重 過篩入料
合格 品質保證部抽樣檢驗
生產
疯牛症原料的控制
Bovine Spongiform Encephalopathy
NDA 和 ANDA的申请 : 动物原料的來源的证明文件(沒有使用源自有疯牛症国家 的原料）
提交DMF的程序(con’t)
• DMF进入DMF数据库, 指定号码, 发送确认书. • 关于DMF的任何问题: dmfquestion@ • 指导方针: /cder/guidance/dmf.htm • 参考资料: /cder/ddms/binders.htm
确认书
• • 指定号码和类型. 提醒持有人应该履行的义务 如实提交所有的变更资料 持有人的名字及地址变更要通报FDA 代理人/代表变更要通报FDA 提交年度最新资料（年报） 为涉及每个用户的每个类别提交授权书（LOA） 被授权的各方变更要通报FDA
确认书
DMF确认书的发送
授权书(LOA)
• • • • • 只有在参考引用一份申请或另外的申请时，DMF才会被 审核。 持有人必需在DMF中提交LOA及两份副本，并发送一份 副本给申请人。 申请人必需在申请资料中提交LOA的副本。这是审核DMF 的第一步。 DMFs 必需包含涉及特殊类别的详细说明，此举对包含 多个产品的Type III DMFs 非常重要。 必须用编码名称、页码详细注明不同的类别，在封面说 明书上注明提交资料的日期最重要。