致畸医学知识学习
第九章 发育毒性与致畸作用
发 育 毒 性 及 其 评 定
致畸作用机理
Wilsom(1977)提出了畸形发生的9种机制， Wilsom(1977)提出了畸形发生的9种机制， 提出了畸形发生的 包括突变 染色体断裂、有丝分裂改变、 突变、 包括突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改 变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补 变核酸完整性或功能、 减少能源支持、改变膜特性、 给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不 平衡和酶抑制作用。 平衡和酶抑制作用。近年来在分子水平的研 究有很大的进展， 究有很大的进展，虽然胚胎有代偿机制弥补 外源性化学物的影响，但是， 外源性化学物的影响，但是，是否产生畸形 依赖于在致病过程中的每个步骤在损伤和修 复之间的平衡。 复之间的平衡。
畸形检查只限活产胎仔。 畸形检查只限活产胎仔。
发 育 毒 性 及 其 评 定
外源化学物发育毒性的评价
结果评定
活产幼仔平均畸形出现数:即根据出现的畸形总数， 活产幼仔平均畸形出现数:即根据出现的畸形总数， 计算每个活产幼仔出现的畸形平均数。 计算每个活产幼仔出现的畸形平均数。
畸形出现率: 畸形出现率:即作为畸胎的幼仔在活产幼仔总数中所 占的百分率。 占的百分率。
致畸作用的毒理学特点
器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感 剂量与效应关系较为复杂 剂量效应关系复杂的表现及原因 致畸作用的剂量反应曲线较为陡峭 致畸作用最大无作用剂量问题尚有不同意见
发 育 毒 性 及 其 评 定
致畸作用的毒理学特点
物种差异以及个体差异在致畸作用中较为明显 在不同动物并不一定都具有致畸作用，引起畸 形的类型也不一致。 种间差异即同一物种中不同品系之间存在的差 异，在致畸作用中也极明显。
发 育 毒 性 及 其 评 定
09 发育毒性和致畸作用
4、围生期和出生后的发育期
此期接触外源性化学物质，主要表现在发育免疫毒性、 神经行为发育异常和儿童期肿瘤。 围生期接触外源化学物，会严重影响胎儿T细胞、B细胞 和吞噬细胞的发育、迁移、归巢及功能，可能暂时甚至 永久性地损伤机体的免疫系统。 许多化学物质具有发育神经毒性，表现为对感觉、运动、 自主和认知等方面的影响。
➢不良妊娠结局：妊娠后不能产生外观和功能正常
的子代。包括所有的不良结果，如流产、死胎、 死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴幼 儿期死亡等。
二、发育毒性作用的特点和影响因素
（一）发育各阶段发育毒性作用的特点 1、着床前期 2、器官形成期 3、胎儿期 4、围生期和出生后的发育期
1、着床前期
当时反应停成了 “孕妇 的理想选 择” ，在欧 洲、亚 洲、非洲和南美洲 被医生大 量处方给 孕妇以治疗 妊娠呕 吐。
科学家们在研制反应停时， 并没有料到这种药物会产生 如此可怕的副作用。
令人恐怖的副作用
到了1960年，欧洲的 医生 们开始发现，本 地区畸形婴儿的出生 率明显上升。这些婴 儿有的是四肢畸 形 (主要是双上肢的短 肢畸形)，有的是腭 裂，有 的是盲儿或聋 儿，还有 的是内脏畸 形。
因素。
父源性暴露引起子代发育异常包括：流产、
死胎、低出生体重、畸形、功能障碍等。
第三节 致畸（发育毒性）作用机制
先天畸形的发生方式
1、不发育(agenesis) 由于某些重要的原基组织(primordial tissue)不存在或缺乏邻近组织或前体组织的正常诱导而使原基 组织不发生，结果某个器官或躯体部分发生或完全缺如。
表现为增重减慢、功能异常、临床症状、甚至死亡。
母体因素对发育毒性的影响
【医学课件】致畸试验
致畸试验的常用方法包括体内试验和体外试验。体内试验包括整胎试验、子代试 验和围产期试验等；体外试验包括离体器官培养、细胞培养和基因检测等。
标准
世界卫生组织（WHO）和国际化学品安全规划署（IPCS）等机构颁布了致畸试 验的标准指南和方法，为试验的标准化和规范化提供了依据。同时，各国也制定 了相应的法律法规，对生殖毒性物质的检测和管理做出了明确规定。
致畸试验的结果可以用于制定相关的法律法规 和标准，为保障公众健康和安全提供有效的政 策保障。
致畸试验的研究成果还可以推广应用于临床医 学、预防医学、健康教育等领域，为提高医疗 保健水平和公众健康素养提供科学支持。
未来研究的方向和挑战
未来致畸试验的研究方向应着重于研究胚胎和胎儿发育过程中 更为精细的分子生物学机制，以及更为先进的实验技术和方法 的应用。
化学因素
接触有害化学物质，如某些药物、染料、农药等 ，可能干扰胚胎正常发育。
生物因素
如风疹病毒、巨细胞病毒等感染，可能导致胎儿 畸形。
致畸效应的表现和评价
外观畸形
如唇裂、腭裂、肢体畸形等。
智力与行为异常
智力低下、多动症等问题。
脏器功能异常
如先天性心脏病、肝肾功能不全等 。
生长发育迟缓
身材矮小、体重偏轻等问题。
致畸试验与其他研究的结合
与流行病学研究的结合
通过分析大量数据，可以研究各种致畸因子与胎儿畸形的相关性，并探讨其作用 机制和影响因素，为预防胎儿畸形提供科学依据。
与基础研究的结合
基础研究可以深入探讨胎儿发育过程中各种致畸因子对胎儿组织器官的影响，为 临床干预和治疗提供理论支持。
致畸试验的伦理和法规考虑
02
致畸试验可以为化学品、药品、食品等产品的安全性评估提供参考，为预防和 减少出生缺陷提供有效的技术支持。
致畸
结构异常
指胎儿形态 结构异常， 即畸形。
子代易感性 增加
孕期接触己 烯雌酚。 肥胖。
发生 受精卵未发育即 生长迟缓， 死亡； 胎儿的生长发 胚泡未着床即死 育指标比正常 亡， 对照的均值低 着床后生长发育 2个标准差。 到一定阶段死亡。
结果 早期死亡被吸收 或自子宫排出 (即自然流产)， 晚期死亡成为死 胎。
1960 年 前 后 ， 英 、 德 、
日本等国妇女 “反应停”
（thalidomቤተ መጻሕፍቲ ባይዱde）事件
反应停事件的贡献 • 1966年美国FDA提出 三段生殖毒性试验指 南 • 1986年美国EPA提出 可疑发育毒物危险度 评价指南
现代研究对人类妊娠结局的认识
• 完全正常的健康婴儿＜50％ • 不良妊娠结局：
现代实验畸胎学（19世纪）
发育毒理学（现代）
畸胎学
古代的神话人物
如独眼巨人、海妖等
原型可能来自严重畸
形的婴儿。 独眼巨人
海妖
Hybrid theory（杂交理
论）认为畸形是人和动物 杂交的结果，并且这种杂 交动物广泛存在于神话传
说中，如人头马身怪物，
人身牛头等。
Teratology（畸形学）来自希腊语“ monster”
思考题： 比较生殖毒性和发育毒性。
5.出生缺陷（birth defect）
婴儿出生前即已形成的发育障碍，包括形态结构异 常（畸形）和功能缺陷（如智力低下，代谢和行为
的异常）。
与营养缺乏和环境有害因子有关的出生缺陷（新内容）
－着床后丢失30％。 －畸形：出生时，严重畸形2～3％， 轻微畸形14。 －功能异常：神经功能异常16～17％。
先心病 神经管缺陷 血红蛋白病 唐氏综合征 蚕豆病
致畸(发育毒性)作用机制、试验和评价
3.胚体－胎体毒性
胚体毒性（embryotoxicity）：孕体着床前后直到 器官形成期。
胎儿毒性（fetoxicity）：器官形成期结束后。
在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分 胎儿与胚体，统称为胚胎毒性。通常研究的胚胎 毒性是指孕体的死亡和生长发育迟缓，不包括结 构畸形。
了解：致畸（发育毒性）作用机制
案例
背景： 20世纪60年代至70年代，美国陷入越
战的泥潭。 美国空军实施“牧场行动计划”。 1961-1971年向越南丛林喷洒数百万升
落叶型除草剂（橙剂），喷洒面积达 越南南方总面积10％。
后果：
10年间，在橙剂战区活动的士兵和越南军民 长期暴露高浓度橙剂之中深受其害。
现代实验畸胎学 19世纪初期，对哺乳动物进行了实验畸胎学研究。
物理因素 （震动、倒置、针刺）
化学毒物
产生了畸形小鸡
神经管缺陷 无脑畸形 脊柱裂 独眼畸形 …………
1950年，日本水俣湾，汞废水污染引发先天水俣病。
1960年前后，英、德、 日本等国妇女 “反应停” （thalidomide）事件
思考题： 比较生殖毒性和发育毒性。
5.出生缺陷（birth defect）
婴儿出生前即已形成的发育障碍，包括形态结构异常 （畸形）和功能缺陷（如智力低下，代谢和行为的异 常）。
与营养缺乏和环境有害因子有关的出生缺陷（新内容）
如何评价外源化学物是否具有该种毒 性？
第一节 概述
5周人胚
6周人胚
266天（38周）
受精 ─────→ 胎儿成熟娩出
发育毒性和致畸作用培训课件
❖ 围产期（怀孕28周到产后1周 ）和生后发育期：其主要为生 前的损害逐步暴露,后天主要损害免疫、神经、血液及造血系 统。由于青春期前器官生长旺盛，易发生肿瘤，尤其是白血 病。
发育毒性和致畸作用
9
2.2.2 发育毒性的剂量反应模式和阈值
❖ 发育毒性的剂量-反应关系复杂，常见情况见 P187图9-2。
❖ 低剂量：结构畸形、生长迟缓。
❖ 高剂量：胚胎死亡。
发育毒性和致畸作用
10
2.2.3 发育毒性的物种差异
❖ 发育毒性尤其是致畸作用与遗传类型有关,存在明显 的物种差异。
❖ 这种差异是因为不同物种之间因代谢变化、胎盘种 类、胚胎发育的速度和方式等方面的差异引起的。
环境因子。 ❖ 致畸作用（teratogenesis）和致畸性
（teratogenicity）：分别是致畸物引起畸形的过 程和特性。
发育毒性和致畸作用
4
变异
❖ 变异是由遗传和遗传外因素控制的外观变化， 或由于分化改变而引起的差异。
❖ 一般指同一种属的子代与亲代之间或子代的 个体之间出现不完全相同的现象。
❖ 其改变较小，一般不影响正常生理功能。
发育毒性和致畸作用
5
胚胎毒性
❖ 胚体毒性：是外源因子对孕体着床前后直到器官形 成期结束时的有害影响。
❖ 胎体毒性：是外源因子对孕体器官形成期结束以后 的有害影响。
❖ 胚胎毒性：是胚体毒性和胎体毒性的统称。
❖ 胚胎毒性一般指孕体的死亡和生长发育迟缓，而不 包括结构畸形。
❖ 因此，动物试验的结果不能完全代表人体接触化学 物的结果，即使动物试验结果未发现任何发育毒性， 最终也需要在人体进行观察。
致畸实验的名词解释
致畸实验的名词解释致畸实验是指针对动植物进行的，旨在研究和识别引起畸形（或称为突变）的各种因素的实验。
这些实验主要通过进行人为的物理、化学或生物学处理，来模拟和观察引发畸形的机制和影响。
通过这些实验，科学家们可以更好地了解和研究畸形发生的原因，进而发展出预防和治疗畸形的方法。
1. 致畸实验的目的致畸实验的目的在于探索和研究导致畸形的各种因素和机制。
通过暴露动植物的胚胎或发育阶段到致畸因子，科学家可以观察和分析畸形的形成过程以及所导致的变化。
这有助于增进我们对畸形发生的认识，并为防治人类疾病提供重要的科学参考。
2. 致畸因子的种类致畸实验通常采用多种致畸因子，包括物理性因子、化学性因子和生物学因子。
物理性因子如辐射、温度和压力等，化学性因子如药物、化学品和有毒物质等，生物学因子如病毒感染、细菌感染和遗传突变等。
不同的致畸因子对畸形的产生可能有不同的机制和影响，因此科学家们通过使用不同的致畸因子来进行对照实验，以推断和分析致畸因子对发育的影响。
3. 致畸实验的主要方法致畸实验的主要方法包括遗传学实验、胚胎学实验和细胞学实验等。
遗传学实验主要通过研究不同基因表达的影响，来识别和分析遗传突变对畸形的贡献。
胚胎学实验是在胚胎阶段暴露胚胎于致畸因子，通过观察和比较来自不同实验组的胚胎形态和发育差异。
细胞学实验则主要通过培养细胞并暴露于致畸因子来研究细胞对致畸因子的反应和变化。
4. 致畸实验的伦理考量尽管致畸实验对于理解畸形的形成机制和发展预防和治疗方法具有重要价值，但是在进行这些实验时，必须严格遵循伦理标准。
科学家们需要确保实验过程中动植物的权益受到尊重和保护，同时也要注意实验造成的伤害必须控制在最小范围内。
同时，实验结果的准确性和可靠性也需要通过实验的重复性和统计学分析来确保。
在致畸实验中，科学家们通过对动植物进行的定向处理来研究引发畸形的机制和影响。
通过这些实验，我们可以更好地认识和理解畸形的形成过程，以及为预防和治疗畸形提供更有效的方法。
怎么提高致畸率教案
怎么提高致畸率教案教案标题：提高致畸率的教案引言：致畸率是指出生缺陷的发生率，是衡量人口健康水平的重要指标之一。
教师在教案编写时，应着重考虑如何通过教学活动和方法，提高学生的认知水平和健康意识，从而减少致畸率。
本文将介绍一种针对提高致畸率的教案设计。
教案目标：1. 了解致畸率对人类健康的影响；2. 认识常见的致畸因素；3. 掌握预防致畸的基本方法；4. 强化学生的健康意识，促进个人责任感的培养。
教案步骤：步骤一：导入环节（5分钟）引导学生思考以下问题：你知道什么是致畸率？它对我们的健康有什么影响？请简单描述一下。
步骤二：知识介绍（10分钟）通过PPT或白板演示展示关于致畸率的相关知识，包括致畸率的定义、常见的致畸因素（如母体疾病、药物、酒精和吸烟等）、致畸率与人类健康的关系等。
步骤三：案例分析（15分钟）提供一些真实的案例，引导学生分析其中的致畸因素，让学生了解不同影响因素对胎儿健康的不同影响程度，并进行讨论。
步骤四：预防致畸方法介绍（15分钟）向学生介绍常见的预防致畸的方法，包括保持良好的饮食习惯、避免接触有害物质、定期体检等。
同时，鼓励学生建立健康的生活方式，如生理周期管理、正确使用药物等。
步骤五：小组讨论与展示（15分钟）将学生分成小组，让他们讨论如何在日常生活中避免致畸因素的影响，并设计一份小册子、海报或演讲，介绍致畸率的相关知识和预防方法。
每个小组选出一名代表向全班进行展示。
步骤六：课堂总结与反思（10分钟）让学生总结本节课所学的知识，并对教学过程进行反思。
教师在此过程中可以提出一些建议和改进建议，以进一步提高教学效果。
教案评估：1. 课堂参与度评估：观察学生在小组讨论和展示环节的积极程度；2. 小组展示评估：评估学生对致畸率和预防方法的理解程度和组织能力；3. 课堂测试：设计简单的选择题或问答题，检验学生对致畸率相关知识的掌握情况。
教案拓展：教师可以鼓励学生进行进一步的调研，了解当地或国际的致畸率情况，并就如何提高致畸率给予个人或团队的建议。
【医学PPT课件】致畸试验
毒理学基础实验课
切面5：前肢上缘向后切,观察气管、
5 食管和脊髓 切面6：前肢下缘向后切，观察肺、
6 纵隔、心房、脊髓
7 切面7：剑突下向后切，观察肺、心
8 室、心室中隔
9 切面8：从脐至剑突1/2处向后切，检
查肺、横隔
切面9：从脐向后切 ，观察肝、胃
（小部分）
（6）内脏检查
毒理学基础实验课
毒理学基础实验课
（4）一般发育指标的测量 体重、身长、尾长
毒理学基础实验课
（5）骨骼检查
毒理学基础实验课
徒手切片法
毒理学基础实验课
切面1：通过口经耳后作水平切 面，检查颚与舌。
切面2：将切下的头部沿眼球中 央垂直通过眼球做额状切面，检查 眼及嗅球。
切面3：在切面2与鼻翼间作垂直 额面切片，观察鼻道及鼻中隔。
切面4：在切面2与后脑中间，检 查脑、蛛网膜下腔及脑室。
毒理学基础实验课
动物交配处理 将性成熟雌雄动物按雌雄1:1或2:1的比 例同笼交配。每日将已确定受孕雌鼠随机分入各剂量组 和对照组。（每组至少需要有20只怀孕雌鼠存活） 染毒 在受孕大鼠器官形成期给予受试物。
毒理学基础实验课
阴栓
显微镜下观察到的精子
毒理学基础实验课
孕鼠状况观察 ➢ 一般状况：进食、状态 ➢ 称量体重：3天称量1次
畸形总数 活胎仔总数 100
母体畸胎率（%）=
出现畸胎母体数 妊娠母体总数100
注意事项
毒理学基础实验课
雌雄鼠交配后并非全部怀孕，大鼠妊娠率约 70%同，妊娠率亦不同。 实验组怀孕率明显低于对照组时，对于“未受孕” 的结论，应予谨慎考虑应查明是否是因受试物有较强 的胚胎毒作用。
基本原理
第九章 致畸作用
第九章致畸作用致畸作用是指对胚胎、胎儿或其后代造成的基因突变或畸形影响。
许多物理、化学或生物学因素会对胚胎发育产生危害，导致致畸作用。
本文将介绍致畸作用的定义、影响及预防措施。
1. 定义致畸作用是指在胚胎、胎儿或其后代发育过程中,由某些化学、生物或物理因素引起的染色体畸变、基因突变、产生畸形或影响机体正常发育功能的一种损害。
2. 影响致畸作用可能会导致严重后果，包括：2.1 基因突变或损伤基因突变是指DNA的结构或序列发生变化，导致基因功能异常或消失。
一些因素如X射线和化学物质都可能导致基因突变，有些基因突变可能带来慢性疾病或癌症等严重后果。
2.2 染色体畸变染色体畸变是指染色体结构或数量异常，可能导致阳性染色体畸形，自身免疫疾病等后果。
2.3 影响胚胎发育一些物理或化学物质可能导致胚胎发育异常，如严重的神经管缺陷、心脏病等先天性病变。
3. 预防措施为了预防致畸作用，必须采取一些措施来避免因素的致害作用，包括：3.1 避免化学物质尽量避免接触有毒有害的化学物质，特别是毒性较强或它们能形成危险代谢产物的物质。
3.2 科学合理用药孕期切忌随意用药，必须经过医生指导，科学合理用药。
3.3 保持良好的卫生习惯经常洗手并保持良好的卫生习惯，可以降低感染和接触有害物质的几率。
3.4 定期体检定期检查、筛查并随访高危孕妇以及有遗传疾病家族史的群众，可以及早发现异常情况并制定有效措施。
致畸作用严重影响胎儿或其后代的正常发育，预防致畸作用至关重要。
减少接触有害物质，科学合理用药，保持良好的卫生习惯，定期进行体检是预防致畸作用的有效措施。
致畸作用
理论发展
理论发展
20世纪60年代以前，化学物质的致畸作用未被人们注意。60年代初，西欧一些国家和日本突然出现不少畸 形新生儿。截至1962年，这些国家出生的畸形新生儿超过万名。后经流行病学调查证实，主要是孕妇在怀孕后第 30天到50天期间，服用镇静剂“反应停”（化学名α-苯肽戊二酰亚胺，又称塞利多米）所致。于是许多国家对 一些药物、食品添加剂、农药等农用化学品以及工业化学品，进行了各种致畸作用的研究，并规定上述化学品应 经过致畸试验，方可正式使用。中国自70年代起也开始了对农药、食品添加剂、防腐剂和各种环境污染物的致畸 研究，并把致畸试验列为农药和食品添加剂毒性试验的内容之一。
常见致畸物质
常见致畸物质
业已肯定环境污染物中甲基汞对人有致畸作用。从动物实验中发现，有致畸作用的还有四氯代二苯并二噁英、 西维因、敌枯双、艾氏剂、五氯酚钠和脒
畸胎学（teratology）是研究胚胎、胎儿和未成熟个体发育异常的原因、机理和表现的科学。广义的畸形 也包括生物化学的、生理功能的和精神行为的发育缺陷。遗传因素和环境因素可引起畸形，在多数情况下，畸胎 是这两类因素综合作用的结果。
机理
机理
致畸作用，亦称致畸性。致畸物经胎盘作用于胚胎使胎儿出现先天性畸形的现象。作用机理尚未完全清楚。 目前一般认为与下列情况有关：(1)突变引起胚胎发育异常而致先天性畸形；(2)核酸合成过程受阻，使某些细胞 分裂发生障碍影响胚胎的正常形成而出现的畸形冒(3)细胞死亡和增殖受抑制，使某些组织变性、坏死，导致某 些器官的畸形；(4)胚胎组织发育过程的不协调，造成各细胞和组织之间在时间和空间关系上发生紊乱，导致特 定组织、器官系统的异常；(5)生物合成物质或基质缺乏导致胎儿畸形。如偶氮染料可使胎盘转运不良，胎儿缺 乏营养而致畸。
先天性畸形和致畸
先天性畸形和致畸
先天性畸形（congenital malformation）是由于胚胎发育紊乱而出现的形态结构
异常。
研究先天畸形的科学称畸形学（teratology），是胚胎学的一个重要分支。
近些年来，随着现代工业发展和环境污染的加重，先天畸形的发生率有上升趋势。
同时，由于生活水平的提高和医疗条件的改善，感染性疾病、营养性疾病和老年性疾病的发病率和死亡率明显下降。
因此，先天畸形便成了危害人类健康的严重疾患，受到世界各国的高度重视。
近年对先天畸形进行了广泛的监测和病因学调查，并开展了深入的实验研究，取得长足的进展。
【注意事项】
大家在用药的时候，药物说明书里面有三种标识，一般要注意一下：
1.第一种就是禁用，就是绝对禁止使用。
2.第二种就是慎用，就是药物可以使用，但是要密切关注患者口服药以后的情况，一旦有不良反应发生，需要马上停止使用。
3.第三种就是忌用，就是说明药物在此类人群中有明确的不良反应，应该是由医生根据病情给出用药建议。
如果一定需要这种药物，就可以联合其他的能减轻不良反应的药物一起服用。
大家以后在服用药物的时候，多留意说明书，留意注意事项，避免不良反应的发生。
本文到此结束，谢谢大家!。
致畸试验
第七节致畸试验掌握致畸试验的内容。
致畸试验（teratogenic test)：是鉴定动物致畸物的标准试验法，下述的致畸试验方案用以检测药物的致畸性，也能得到有关药物致胚胎死亡及生长迟缓的资料。
一、实验动物理想的致畸实验动物对药物的代谢过程应与人相近，胎盘结构亦相似，产仔多、孕期短、价廉、来源易及操作方便。
在代谢功能与解剖结构方面，比较符合要求的动物是狗和猴；符合经济实用要求的是兔、大鼠、小鼠及豚鼠。
但小动物有不足之外，如兔自发畸形率较高，有时孕期长短不定（32-36天），大鼠对致畸作用有较大耐受性；小鼠对致畸反应介于兔与大鼠之间，‘自发畸形略高于大鼠；豚鼠胎盘结构与人相近，但孕期长（6O天左右）产仔少（4只）。
常用大鼠，小鼠和兔。
特别是大鼠，因为大鼠自发畸形率低，胎鼠大小也适于检查。
雌性动物宜用成年末怀过孕的动物。
动物选择要求对药物敏感性高，而自发畸变形率低，至少采用两种动物，一种啮齿类，另一种要求非啮齿类。
二、动物受孕及检查方法以大鼠为例，选用鼠龄三个月以上，体重200-250g雌鼠，饲养数天后作阴道分泌物涂片检查，以判断是否处于动情期。
如涂片见有较多白色分泌物，镜检发现有较多核上皮细胞，提示雌鼠处于动情前期。
大鼠性周期一般为4-5天，动情前期向动情期移行多在夜间。
处于动情前期的鼠按2:1或3:2比例与同龄雄鼠同笼过夜，次日检查是否受孕。
检查受孕方法有两种。
一是检查阴栓，阴栓是雄鼠精囊与凝固腺分泌液在雌鼠阴道凝结而成的白色块状物，形似米粒，大鼠的阴栓很易脱落，次日可于鼠笼下的糖瓷盘内发现，小鼠的阴栓不易脱落，位置较深时用镊子撑开阴道口方能看清。
二是阴道涂片检查精子，可用棉签插人阴道转动数次后拔出，涂抹在滴有生理盐水的玻片上，在低倍镜下查找精子。
查到阴栓或精子即提示怀孕，检出日为孕期的“0天”，次为第1天，以此推算孕龄。
受孕率在春、秋季较高（可达70％以上）夏、冬季较低(50%），所以也可采用人工控制温度（23℃左右）及光线，让雌雄动物每天同笼6小时后作阴道涂片，以提高受孕率并便于在白夭工作。
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致畸物/致畸原（teratogen） 能够引起畸形的环境因子。
2.变异（variation）
指同一种属的子代与亲代之间或子代的个体 之间有时出现不完全相同的现象,是小的或次要 的结构改变。
一般认为变异不影响正常生理功能,更不危及生命。 在动物致畸试验中，如果某种变异出现较多，并呈现一 定剂量—效应关系，应该引起注意。
神经管缺陷 无脑畸形 脊柱裂 独眼畸形 …………
1950年,日本水俣湾，汞废水污染引发先天水俣病。
1960年前后,英、德、日 本等国妇女 “反应停” （thalidomide）事件
反应停事件的贡献
• 1966年美国FDA提出 三段生殖毒性试验指 南
• 1986年美国EPA提出 可疑发育毒物危险度 评价指南
Hale Waihona Puke 教学内容• 概述 • 发育毒性与致畸性 • 致畸（发育毒性）作用机制 • 发育毒性和致畸作用试验与评价
教学目的
• 掌握:发育毒性与致畸作用的相关概念；致畸
作用的特点；发育毒性和致畸作用实验与评价
• 熟悉：发育各阶段发育毒性作用的特点；母
体因素对发育毒性的影响；传统致畸实验方法；
• 了解：致畸（发育毒性）作用机制
现代研究对人类妊娠结局的认识
• 完全正常的健康婴儿＜50％ • 不良妊娠结局:
－着床后丢失30％。 －畸形：出生时,严重畸形2～3％， 轻微畸形14。 －功能异常：神经功能异常16～17％。
先心病 神经管缺陷 血红蛋白病 唐氏综合征 蚕豆病
人类出生缺陷的原因
遗传
母体
环境因素与 遗传因素
明确的化学物 /环境因素
是毒理学的重要分支学科,评定方法称为发育毒 性试验。其中主要为致畸试验。
二、从畸胎学到发育毒理学 畸胎学（古代）
现代实验畸胎学（19世纪） 发育毒理学（现代）
畸胎学
❖ 古代的神话人物 如独眼巨人、海妖等 原型可能来自严重畸 形的婴儿。
独眼巨人
海妖
❖ Hybrid theory（杂交理 论）认为畸形是人和动物 杂交的结果,并且这种杂交 动物广泛存在于神话传说 中，如人头马身怪物，人 身牛头等。
案例
背景: • 20世纪60年代至70年代,美国陷入越战
的泥潭。 • 美国空军实施“牧场行动计划”。 • 1961-1971年向越南丛林喷洒数百万升
落叶型除草剂（橙剂），喷洒面积达 越南南方总面积10％。
后果:
•10年间,在橙剂战区活动的士兵和越南军民长 期暴露高浓度橙剂之中深受其害。
•越南：小头、肢体残疾等先天畸形或浑身溃 烂的患者，还有智力低下的人。越战中曾在南 方服役的士兵，其孩子出生缺陷率高达30％。
思考题: 比较生殖毒性和发育毒性。
5.出生缺陷（birth defect）
婴儿出生前即已形成的发育障碍,包括形态结构异常 （畸形）和功能缺陷（如智力低下，代谢和行为的异 常）。
与营养缺乏和环境有害因子有关的出生缺陷（新内容）
（1）先天性心脏病 （2）唇腭裂
受精 ─────→ 胎儿成熟娩出
胚胎学
7周人胚
8周人胚
出生后继续发育
人体发生学 有序的生理过程:精子和卵细胞发生,历经受精、着床、器 官形成、胎体发育、围生期，直到性成熟。
一、发育毒理学 发育毒理学（developmental toxicology）
研究发育生物体在出生前暴露于环境有害因子 导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病机 理、影响因素和毒物代谢动力学等。
3.胚体－胎体毒性
胚体毒性（embryotoxicity）:孕体着床前后直到 器官形成期。
胎儿毒性（fetoxicity）：器官形成期结束后。
在实验动物发育毒性试验中,通常不去区分胎 儿与胚体，统称为胚胎毒性。通常研究的胚胎毒 性是指孕体的死亡和生长发育迟缓，不包括结构 畸形。
4.发育毒性
(developmental toxicity)***
Teratology（畸形学）来自希腊语“ monster” （怪胎）；
科学认识:1651年,William Harvey 提出发育障碍 学说：畸形起因于器官或结构的不完全发育。
现代实验畸胎学 19世纪初期,对哺乳动物进行了实验畸胎学研究。
物理因素 （震动、倒置、针刺）
化学毒物
产生了畸形小鸡
到一定阶段死亡。
结果
早期死亡被吸收 或自子宫排出 (即自然流产)， 晚期死亡成为死 胎。
生长迟缓。 局部发育不全 如脑小畸形和 眼小畸形等。
功能缺陷
结构异常
包括生理、生 化、免疫、行 为、智力等方 面的异常。 功能缺陷往往 要在出生后经 过相当时间才 能诊断。
指胎儿形态 结构异常， 即畸形。
听力或视力异 外观畸形 常行。为发育迟缓。内脏畸形
骨骼畸形
子代易感性 增加
孕期接触己 烯雌酚。 肥胖。
女孩易患青 春期阴道癌； 糖尿病
生殖毒性（reproductive toxicity ）（补充 ）
• 外来物质对雄性和雌性生殖功 能或能力的损害和对后代的有 害影响,表现为外源化学物对生 殖过程的影响，包括生殖器官 及内分泌系统的变化，对性周 期和性行为的影响，以及对生 育力和妊娠结局的影响等。
➢指出生前后接触有害因素,子代个体发 育为成体（性成熟）前诱发的任何有 害影响。
➢表现:发育生物体死亡，生长改变，结 构异常，功能缺陷，子代易感性增加。
发育毒性主要表现
发育生物体死亡 生长改变
发生
受精卵未发育即 生长迟缓，
死亡；
胎儿的生长发
胚泡未着床即死 育指标比正常
亡，
对照的均值低
着床后生长发育 2个标准差。
•美军调查：与未解除橙剂的老兵比较，其精 液质量较差，妻子所生男孩较多，流产发生率 明显增加，新生儿缺陷发生率较高。
问题
• 橙剂造成污染区危害的主要原因是什 么？
• 橙剂引起越南污染区妇女畸胎率增加 属于何种毒性？
• 如何评价外源化学物是否具有该种毒 性？
第一节 概述
5周人胚
6周人胚
266天（38周）
第二节 发育毒性与致畸性
一、基本概念 1.畸形（malformation）
发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。 严重畸形,轻微畸形。 后果:对发育、生长、形态、 生理功能、生育力和（或） 寿命可产生有害影响; 可以 存活也可能不能存活。
致畸性（teratogenicity）/ 致畸作用（teratogenic effect）