仿制药质量一致性评价的体内体外相关性
仿制药一致性评价
仿制药一致性评价仿制药一致性评价，又称为仿制药生物等效性评价，是指通过比较一个仿制药与原研药的体内和体外性质的一项研究。
仿制药一致性评价的目的是确保仿制药的质量、安全性和药效与原研药相当，从而为患者提供更为经济实惠的治疗选择。
仿制药的研发和上市，通常以原研药为参照，通过证明其生物等效性来获得批准。
生物等效性是指仿制药与原研药在给药后的血药浓度曲线(AUC)和峰值浓度(Cmax)等方面的相似性。
具备相似性的仿制药被认为具有与原研药相同的临床效果和安全性。
在进行仿制药一致性评价之前，需要确定评价的目标药物和原研药的特性和可比性。
然后，需要进行一系列的体内和体外试验来评估仿制药与原研药之间的相似性。
这些试验包括体外释放度试验、体外破裂试验、体外药物转运试验、体内生物利用度试验和体内生物等效性试验等。
体外释放度试验是通过测量仿制药和原研药在一定温度和条件下的体外释放度来评估其相似性。
体外药物转运试验是通过比较仿制药和原研药在不同药物转运蛋白上的亲和力来评估其相似性。
体内生物等效性试验是评估仿制药与原研药在药代动力学和药效学方面的相似性。
这些试验包括血药浓度曲线试验和生物学等效性试验。
血药浓度曲线试验是通过比较仿制药与原研药在给药后血药浓度的变化来评估其相似性。
生物学等效性试验是通过比较仿制药和原研药在治疗效果方面的相似性来评估其相似性。
除了以上试验外，还需要进行一些顺应性试验来评估仿制药的质量和稳定性。
这些试验包括储存稳定性试验、超敏试验、毒性试验和代谢动力学试验等。
总之，仿制药一致性评价是确保仿制药的质量和安全性的一项重要步骤。
通过对仿制药与原研药在体内和体外性质方面的比较，可以评估其生物等效性，并为患者提供更经济、便宜的治疗选择。
这项评价的目的是保障患者的用药安全和利益，同时促进仿制药的发展与推广。
仿制药质量一致性评价工作介绍
仿制药质量一致性评价的范围包括仿制药注册申请、已有仿制药的变更以及仿制药的生产许可申请等环节。
根据不同的评价标准，仿制药质量一致性评价可以分为不同的类别，如生物等效性试验、体外溶出度试验、体内药代动力学参数比较等。
评价范围和分类
02
评价方法和流程
1. 确定参比制剂
选择被评价仿制药的参比制剂，通常为原研药品或国际公认的通用仿制药。
国际仿制药质量一致性评价的借鉴意义
学习国际先进的仿制药质量一致性评价经验和方法，建立符合我国国情的仿制药质量一致性评价体系。
加强与国际药品监管机构的合作和交流，推动我国仿制药行业的发展与进步。
通过学习国际经验，提高我国仿制药的质量和安全性，保障人民群众的健康权益。
05
未来发展
03
拓展应用领域
仿制药质量一致性评价不仅应用于药品生产领域，未来还可能拓展到医疗器械、化妆品等领域。
国际仿制药质量一致性评价的发展现状
与国际仿制药质量一致性评价的差异和原因
国内仿制药企业技术水平参差不齐，部分企业的生产工艺和质量控制能力相对较弱，影响了仿制药质量一致性评价的结果。
我国药品监管体系尚不完善，对于仿制药的评价和管理仍存在一定的问题。
我国仿制药质量一致性评价工作起步较晚，评价标准和方法与国际水平存在一定差距。
实践中的问题和挑战
实践中的改进措施和经验总结
04
与国际仿制药质量一致性评价的对比
国际仿制药行业快速发展，仿制药质量一致性评价已经成为国际药品监管的重要环节。
美国、欧洲等发达国家和地区已经建立了完善的仿制药质量一致性评价体系，通过评价确保仿制药的质量、安全和有效。
国际仿制药质量一致性评价对于推动仿制药行业的健康发展起到了积极的作用。
口服固体制剂仿制药一致性评价体内外相关性研究进展
磅賜诗件砒礼Drug Evaluation Research第43卷第12期2020年12月・2565・口服固体制剂仿制药一致性评价体内外相关性研究进展刘湾，涂亮星，杨世林•，金一.江西中医药大学中药固体制剂制造技术国家工程研究中心，江西南昌330004摘要：目前仿制药在我国医药市场占据很大规模，口服固体制剂一致性评价得到的关注最多。
其中药品的体内外相关性一直是研究者关注的重点及难点，如何通过控制再评价品种与参比制剂体外某些特性(如溶出、制剂学因素等)的相似，达到两者体内生物等效，对于缩短药品的一致性评价进度，降低研究成本具有重大的意义。
就目前口服固体制剂一致性评价体内外相关性的相关研究进展进行综述，以期为开展口服固体制剂一致性评价研究工作提供参考。
关键词：口服固体制剂；一致性评价：溶出；制剂学因素中图分类号：R944.2文献标志码：A文章编号：1674-6376(2020)12-2565-06DO1:10.7501/j.issn.l674-6376.2020.12.039Research progress of in vitro and in vivo correlation evaluation method for generic oral solid preparationsLIU Wan,TU Liangxing,YANG Shilin,JIN YiNational Engineering Research Center for Manufacturing Technology of Traditional Chinese Medicine Solid Preparations, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanchang330004,ChinaAbstract:At present,generic drugs occupy a large scale in Chinese pharmaceutical market,and the consistency evaluation of oral solid preparations gained the most attention.The in vitro-in vivo correlation(IVIVC)study is the hot point and difficulty on researches about evaluation of oral preparations,it is benefit for decreasing the research progress and cost of drug consistency evaluation that how to control the similarity of some vitro characteristics(such as dissolution and formulation factors,etc.)of the reevaluate preparation and the reference preparation to achieve the vivo bioequivalence of them.This article will review the current research progress on the IVIVC of oral solid drug consistency evaluation,in order to provide reference for the study on the consistency evaluation of oral solid preparations.Key words:oral solid preparations;consistency evaluation;dissolution;formulation factors中国是仿制药生产大国，总体仿制药市场规模达到5000亿元，占总药品消费市场的约40%,然而在现有的18.9万个药品批文中，其中95%是仿制药批文，制药企业绝大部分以仿制药为主⑴。
仿制药一致性评价
仿制药一致性评价引言仿制药一致性评价是为了确保仿制药与原研药在质量和疗效上的一致性，从而促进仿制药的合理使用和推广。
随着仿制药市场的快速发展，仿制药一致性评价变得越来越重要。
本文将介绍仿制药一致性评价的背景、目的、评价方法和应用。
背景仿制药是指与原研药具有相同活性成分、剂型和适应症的药物。
仿制药的价格相对较低，是降低医疗费用的重要手段。
然而，与原研药相比，仿制药的质量和疗效是否一致一直是人们关注的问题。
因此，对仿制药进行一致性评价就成为必要的手段。
目的仿制药一致性评价的主要目的是通过科学方法和严格评价程序，评估仿制药与原研药在质量和疗效上的一致性。
评价结果将为医生和患者提供关于药物疗效和安全性的可靠信息，以便合理选择药物治疗方案。
评价方法仿制药一致性评价常常采用比较生物等效性试验（BE）以及体外和体内生物等效性试验（IVIVC）来评价药物质量和疗效的一致性。
具体的评价方法包括以下几个方面：1. 比较生物等效性试验比较生物等效性试验是评估仿制药和原研药在药动学和药效学上是否一致的重要方法。
该试验通常采用交叉设计，通过测定药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄情况，来比较仿制药和原研药的药物动力学参数和药效学指标。
2. 体外生物等效性试验体外生物等效性试验是通过比较仿制药和原研药的体外溶出度和释放度来评估药物一致性。
该试验需要制备仿制药和原研药的离体溶出曲线，并通过比较两者的相似性来判断其一致性。
3. 体内生物等效性试验体内生物等效性试验是通过比较仿制药和原研药在动物模型或人体中的药物浓度和药代动力学参数来评估一致性。
该试验通常采用动物模型或人体志愿者进行，通过测定仿制药和原研药的血药浓度曲线和药代动力学参数，来判断二者是否一致。
应用仿制药一致性评价的结果将直接影响仿制药的上市审批和广泛使用。
在评价结果正常的情况下，仿制药将获得上市准证，从而实现与原研药的相同临床效果。
医生和患者可以据此选择合适的药物治疗方案，并享受药物治疗带来的益处。
药物制剂体内外相关性的评价方法
药物制剂体内外相关性的评价方法摘要】近年来，药物制剂的体内外相关性评价越来越受到研究者的重视，它可通过模拟体内环境，利用体外实验准确地预测药物制剂的体内行为，对于制剂开发具有深远的意义。
根据不同的制剂特性与实验要求，体内外相关性评价方法有许多，本文通过文献阅读综述了体内外相关性的一般评价方法及最新的相关研究进展，并分别对这些方法进行一定的探讨。
【关键词】体内外相关性(IVIVC) Wagner-Nelson Loo-Rieglman 反卷积分法【中图分类号】R311 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）25-0153-02体内外相关性(IVIVC)是用数学的模型描述药物的体外性质与药物的体内性质的关系。
药物的疗效取决于有效部位的血药浓度和作用时间，然而单纯依赖体内试验获得数据，操作繁琐且实验要求高，因而，通过模拟体内环境，利用体外实验准确预测药物的体内行为就显得尤为重要。
通过设计合理的体内、体外实验，建立合适的IVIVC模型，可准确预测药物体内的作用特征，并最终指导和优化处方设计，确立更具代表性的溶出实验规则，合理调整制剂与工艺，并减免生物等效性研究[1]。
本部综述了药物制剂体内外相关性的方法及研究进展。
1 IVIVC模型1.1 A级模型1.1.1 隔室依赖算法——单室模型对于在体内吸收呈现单室模型的药物，按Wagner-Nelson公式计算药物在体内的吸收分数：其中，Ct为t时间的血药浓度，k为消除速率常数。
以体外累计释放百分率为自变量，体内吸收分数为因变量，进行最小二乘法线性回归，求得相关方程和相关系数，并与相关系数临界值进行比较，若计算值大于临界值，则表明体内外相关性显著。
1.1.2 隔室依赖算法——两室模型若药物口服或静注后在机体内呈现两室模型特征，则通过Loo-Rieglman法计算体内药物的吸收分数：Loo和Rieglman是用近似递推方法解决这个问题，他们假设中央室药物浓度（即血药浓度）相邻两测定点之间的函数值可以用线性插值取代，然后通过解微分方程可得到：其中就是在时间点tn上的近似值，计算时，从n=1开始依次递推。
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则
附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度 (Bioavailability,BA )是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度- 时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性 ( Bioequivalence, BE)。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。
本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。
因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。
二、BA和BE基本概念及应用1. 生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究人体生物等效性研究是指通过比较仿制药与原研药在人体内的药物代谢和效应的一致性，评估两者的药物治疗效果是否相似的研究方法。
在药品注册和上市之前进行人体生物等效性研究是保证仿制药质量一致性的重要手段之一药物生物等效性是指在给相同剂量的药物后，比较两种药物在人体内生物利用度的相似性和可互换性的能力。
人体生物等效性研究可根据药物在人体内的吸收、转化和排泄的差异来确定药物的生物利用度是否一致。
药物的生物利用度受多种因素影响，包括药物分子的物化性质、药物制剂的制备工艺等。
人体生物等效性研究主要通过以下几个方面进行评价：1.药物在体内的吸收速率和程度：通过比较仿制药和原研药在人体内的药物浓度曲线（药物在时间上的变化）来评估吸收速率和程度的差异。
通常采用血药浓度或尿药浓度作为指标。
2.药物的分布和代谢特性：在人体内，药物还会被分布到不同的组织和器官，并经过代谢和排泄。
通过比较药物在不同器官和组织的分布情况以及代谢产物的特性来评估仿制药和原研药在体内的药物代谢特性。
3.药物的药效和安全性：药物的生物等效性不仅包括药物在体内的吸收和代谢等过程，还包括药物的药效和安全性。
通过比较仿制药和原研药的药效和安全性数据，评估两者是否具有相似的治疗效果和副作用风险。
人体生物等效性研究在评价仿制药质量一致性方面有着重要作用。
首先，通过评估药物在人体内的生物利用度差异，可以确定仿制药是否具有与原研药相似的药效和安全性。
其次，人体生物等效性研究可以用于确定仿制药和原研药的剂型和给药方式是否一致，以及是否对病患产生类似的治疗效果。
最后，人体生物等效性研究也有助于制定合理的仿制药质量标准和评价方法，从而提高仿制药的质量一致性。
总之，人体生物等效性研究是评价仿制药质量一致性的重要手段。
通过比较仿制药和原研药在人体内的药物代谢和效应，可以评估两种药物的相似性，并为仿制药的注册和上市提供科学依据。
这种研究方法在保证公众用药安全和提高仿制药质量一致性方面具有重要意义。
辛伐他汀片原研药与仿制药质量比较和体外一致性评价
辛伐他汀片原研药与仿制药质量比较和体外一致性评价王素珍;李荣荣;岳雪;王帅;董惠钧【摘要】目的比较国产辛伐他汀片剂与进口原研药的含量、有关物质和结晶度的差异,及在2种溶出介质中溶出曲线的相似性.方法分别采用高效液相色谱法、差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射法(XRD)比较国产仿制药和原研药的区别,并采用f2相似因子法考察其在2种不同溶出介质中的溶出曲线.结果国产辛伐他汀片剂和原研药的含量和有关物质结果没有明显差异,且均符合2015版中国《中华人民共和国药典》规定,DSC和XRD分析显示2种仿制药与原研药也没有显著差异,但2种国产辛伐他汀片剂的溶出曲线与原研药不相似.结论国产辛伐他汀仿制药在2种溶出介质中的溶出曲线与原研药不相似,表明在制造工艺上存在差异.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2017(036)0z1【总页数】4页(P70-73)【关键词】辛伐他汀;溶出度;一致性;相似因子【作者】王素珍;李荣荣;岳雪;王帅;董惠钧【作者单位】聊城大学药学院,聊城 252000;聊城大学药学院,聊城 252000;聊城大学药学院,聊城 252000;聊城大学药学院,聊城 252000;聊城大学药学院,聊城252000【正文语种】中文【中图分类】R972.6;R917DOI 10.3870/j.issn.1004-0781.2017.z1.034辛伐他汀是洛伐他汀的合成产物，是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制药，能够抑制内源性胆固醇的合成，降脂作用明显，安全性高，是临床治疗高脂血症的首选药物之一[1]。
研究表明，辛伐他汀在降低血清胆固醇调节血脂的同时，还能够减缓和阻止动脉粥样硬化和局灶性病变发展的进程，是预防冠心病等心脑血管疾病的有效药物[2-3]。
辛伐他汀片被列入《国家基本药物目录》[4]，并入选289种首批一致性评价药品目录。
辛伐他汀片最早由美国默沙东公司开发研制，1991年12月在美国批准上市，规格为20和40 mg。
药物的一致性评价
现代药物分析技术药物的一致性评价姓名：学号：班级：课程名称：任课教师：目录药物的一致性评价 (3)一．药物的一致性评价 (3)二、仿制药一致性的意义 (3)三、评价对象和实施 (4)四、国内一致性评价方法要求 (4)五、我国参比制剂的选择原则 (4)六、药学等效的评价方法 (4)七、临床等效的评价方法 (5)八、基于生物药剂学理论的一致性评价研究 (5)九、BE技术在一致性评价中的应用 (6)十、总结 (7)药物的一致性评价一．药物的一致性评价仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。
对已经批准上市的仿制药进行致性评价，是因为过去批准上市的药品没有与原研药一致性评价的强制性要求，有些药品在疗效上与原研药存在一些差距。
开展仿制药一致性评价,可以使仿制药在质量和疗效上与原研药一致，在临床上可替代原研药，这不仅可以节约医疗费用，同时也可提升我国的仿制药质量和制药行业的整体发展水平，保证公众用药安全有效。
二、仿制药一致性的意义1.仿制药一致性评价有利于提高药品的有效性。
百姓用药必须实现安全、有效、可及。
仿制药在保障百姓健康和推动中国医疗卫生事业发展中发挥了不可替代的作用。
但不可否认的是，我国仿制药虽然能够保证安全性，但部分品种在质量和疗效上跟原研药存在一定差异。
通过一致性评价工作，使我国仿制药质量能够得到大幅提升，百姓用药的有效性也能随之得到保障。
2.仿制药一致性评价有利于降低百姓用药支出，节约医疗费用。
通过一致性评价的仿制药，其质量跟原研药-样。
临床上优先使用这些”可替代”的仿制药，能够大大降低百姓的用药负担，减少医保支出，提高医保基金的使用效率。
3.仿制药一致性评价有利于提升医药行业发展质量,进一步推动医药产业国际化。
我国是制药大国，但并非制药强国。
在国际医药市场,我国还是以原料药出口为主，制剂出口无论是品种还是金额，所占的比重都较小，而造成这一现象的根本原因在于制剂水平的相对落后。
仿制药质量一致性评价工作
★ 1998年~至今 硕士研究生毕业后在本所工作
经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂期”
十分了解行业行业现状……
在2003年赴日本进修前，就已对国内仿制药开发
中出现的种种乱象疑惑不已、对其中的核心技术要 素找不到科学合理的答案。带着太多的疑问踏上了 征途……
★ 2003年8月 ~ 2004年2月 承蒙单位领导厚爱、公
生物利用度
相同
90%
生物利用度
体外多条溶出曲线
相同
体外多条溶出曲线
不同
处方/辅料/制剂工艺 处方/辅料/制剂工艺 企业界的使命 原研药
谢沐风 上海市食品药品检验所 xiemufeng@
原文如下： 全面提高仿制药质量。对2007年修订的 《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批 与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药 物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过 质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文 件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求， 将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为 申报再注册的依据。（该项工程由国家统一指导开展）
变化范围
1.2 - 7.6 35 - 50
5 - 200 3.1 - 6.7 <3 - 30 5.2 - 6.0 0 - 17 0- 2
80
胃酸缺乏者的比例 (%)
60 40
20 0 10
1984 1989-1994 1995-1999
20
30
40
50
60
70
年 龄
胃酸随年龄变化统计表 （日本学者2001年发表的统计数据）
4
6
0
仿制药质量一致性评价方案
仿制药质量一致性评价方案概述仿制药的质量一致性评价是为了确保仿制药与原研药在质量和疗效方面的一致性，以确保患者的用药安全和有效性。
本文档旨在介绍仿制药质量一致性评价方案的基本要点和流程。
背景仿制药是在原研药专利保护期满后生产和销售的药物。
由于仿制药的生产商不需要进行大规模的临床试验，因此质量一致性评价成为了确保仿制药安全和有效的重要手段。
评价方案1. 相关法规和指导文件质量一致性评价方案需要遵循国家药监局相关法规和指导文件。
这些文件包括《药品注册管理办法》、《药品临床试验质量管理规范》等。
评价方案的制定应与这些法规和指导文件相一致。
2. 评价要点评价方案包括以下要点：2.1. 药物成分一致性评价对比仿制药与原研药的药物成分，包括药物的活性成分、辅料等，确保其成分一致性。
2.2. 药物质量控制一致性评价对比仿制药与原研药的质量控制指标，如溶出度、含量、不溶性物等，确保其质量一致。
2.3. 药物制备工艺一致性评价对比仿制药与原研药的制备工艺，包括反应条件、工艺步骤等，确保其制备工艺一致。
2.4. 生物等效性评价进行仿制药与原研药的药代动力学和生物等效性试验，以确保其在体内的效果达到一致。
3. 评价流程评价流程包括以下步骤：3.1. 原研药评价首先对原研药进行全面评价，包括药物成分、药物质量控制、药物制备工艺等方面。
这些评价结果将用作仿制药的参照。
3.2. 仿制药评价在原研药评价基础上，对仿制药进行评价。
评价包括药物成分一致性评价、药物质量控制一致性评价、药物制备工艺一致性评价和生物等效性评价等方面。
3.3. 数据分析和报告编制根据评价结果，进行数据分析和报告编制。
数据分析应使用合适的统计方法，以确保评价结果的准确性和可靠性。
4. 结论和建议根据评价结果，得出结论和建议。
如果仿制药与原研药在药物成分、质量控制和制备工艺等方面一致，且生物等效性满足要求，则可以认为仿制药是符合要求的。
结论仿制药质量一致性评价方案是确保仿制药安全和有效的重要手段。
国内外仿制药一致性评价解读pdf
国内外仿制药一致性评价解读pdf一致性评价是指在药品研发和生产过程中，对仿制药与原研药进行一致性比较，以评估两者间在品质、安全性和有效性等方面的相似性。
由于仿制药是通过复制原研药的药物研发和生产过程来制造的，因此其在质量和疗效上应与原研药保持一致，以确保患者使用的药物具有相同的疗效和安全性。
本文将对国内外对于仿制药一致性评价的相关规定和方法进行解读。
国内对于仿制药一致性评价的相关规定主要由中国国家药品监督管理局（以下简称“国家药监局”）发布。
根据《药品注册管理办法》，仿制药上市许可申请必须提供与原研药品一致性评价的相关数据。
同时，国家药监局还发布了《仿制药一致性评价技术指导原则》，规定了一致性评价的原则、方法和要求。
根据该指导原则，一致性评价主要包括质量一致性评价和疗效一致性评价两个方面。
质量一致性评价主要通过对药物的质量特性进行比较来评估，包括药物的理化性质、成分含量、纯度等指标。
国家药监局要求仿制药的质量参数应在一定的范围内与原研药保持一致，确保药物的质量稳定和一致性。
同时，国家药监局还建立了一致性评价技术要求数据库，提供了一致性评价所需的各种技术要求和方法。
这些技术要求和方法可供仿制药生产企业进行参考和遵循。
疗效一致性评价主要通过对药物的药效进行比较来评估，包括药物的治疗效果、药动学特性等指标。
国家药监局要求仿制药的疗效参数应在一定的范围内与原研药保持一致，确保仿制药的疗效与原研药相同。
为了评估仿制药的疗效一致性，国家药监局建立了一套严格的疗效评价方法和标准。
这些评价方法和标准主要通过临床试验来进行，以评估仿制药和原研药的疗效差异。
国外对于仿制药一致性评价的相关规定和方法各国各地有所不同。
在美国，仿制药的一致性评价由美国食品药品监督管理局（FDA）负责监管。
FDA要求仿制药必须提交一致性评价数据，并与原研药进行比较。
评价主要包括药物的质量、效力和生物等价性的评估。
美国FDA还要求仿制药的中药部件和剂型特性与原研药保持一致。
仿制药高质量一致性评价与衡量人体生物等效性研究
实用文档附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。
本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。
因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。
二、BA和BE基本概念及应用1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》文档
《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》文档Opinions on quality and efficacy consistency evaluation of generic drugs编订：JinTai College《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》文档前言：意见是人们对事物所产生的看法或想法，是上级领导机关对下级机关部署工作，指导下级机关工作活动的原则、步骤和方法的一种文体。
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国务院办公厅日前印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，内容是什么呢?意见又有什么要求呢?下面是小泰为大家整理收集的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，希望大家喜欢!意见全文：国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见国办发〔20xx〕8号各省、自治区、直辖市人民政府，国务院各部委、各直属机构：开展仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）工作，对提升我国制药行业整体水平，保障药品安全性和有效性，促进医药产业升级和结构调整，增强国际竞争能力，都具有十分重要的意义。
根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔20xx〕44号），经国务院同意，现就开展一致性评价工作提出如下意见：一、明确评价对象和时限。
化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。
国家基本药物目录（20xx年版）中20xx年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在20xx年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在20xx年底前完成一致性评价;逾期未完成的，不予再注册。
化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价;逾期未完成的，不予再注册。
仿制药一致性评价工作方案
仿制药一致性评价工作方案一、前言随着医疗技术的进步和人民生活水平的提高，人们对药物品质和疗效的要求也越来越高。
为了确保仿制药与原研药在质量和疗效方面的一致性，国家相关机构制定了仿制药一致性评价工作方案。
本文将从评价目的、评价内容、评价阶段和评价程序四个方面对该工作方案进行详细介绍。
二、评价目的仿制药一致性评价的目的是验证仿制药与原研药在质量和疗效方面的一致性，确保仿制药的安全性和有效性与原研药相当，为患者提供高质量的仿制药品。
评价目的主要包括以下几个方面：1. 质量一致性：验证仿制药与原研药在药物成分、溶出度、稳定性等质量方面的一致性，确保药物质量符合规定标准；2. 生物等效性：评估仿制药与原研药在生物利用度、药代动力学等方面的一致性，确保药物达到相同的治疗效果；3. 临床疗效一致性：评估仿制药与原研药在临床治疗效果、不良反应等方面的一致性，确保仿制药能够安全有效地替代原研药。
三、评价内容仿制药一致性评价的内容主要包括两个方面：药品质量评价和生物等效性评价。
1. 药品质量评价：主要评估仿制药与原研药在药物成分、溶出度、稳定性等质量指标上的一致性。
评价方法主要包括质量规格比较、药物成分分析、体外溶出度测试、稳定性研究等。
2. 生物等效性评价：主要评估仿制药与原研药在生物利用度、药代动力学等方面的一致性。
评价方法主要包括体外溶出度测试、体内生物等效性试验等。
四、评价阶段仿制药一致性评价分为三个阶段进行，分别是前期评价、中期评价和后期评价。
1. 前期评价：在仿制药研发阶段，对药品进行质量评价和生物等效性评价，验证仿制药与原研药在质量和疗效方面的一致性，并提供相关数据支持。
2. 中期评价：在仿制药上市后，对市场上的仿制药进行监测和评价，确保仿制药的质量和疗效能够持续保持在一致性水平。
3. 后期评价：在仿制药上市后一段时间，对市场上的仿制药进行再评价，评估其在临床应用中的疗效和安全性，并进行必要的调整和监管。
仿制药质量和疗效一致性评价工作流程图
仿制药质量和疗效一致性评价工作流程图一、引言药品质量和疗效一致性评价是保证仿制药质量和疗效与原创药一致的重要工作，对于保护患者的用药安全和促进仿制药市场的健康发展起到了关键作用。
本文将介绍仿制药质量和疗效一致性评价工作的整体流程，并对每个环节进行详细解析。
二、工作流程1.药品申报阶段药厂根据仿制药的实际状况，选择进行一致性评价的药品进行申报。
药品申报时需要准备相关材料，包括仿制药的主要成分、工艺流程、质量控制标准等。
2.相关机构评审药品申报后，相关机构将对申报材料进行评审，主要评估仿制药与原创药在性质、工艺流程、制剂等方面的一致性。
评审结果将作为后续一致性评价研究的基础。
3.一致性评价计划制定根据申报药品的特点，制定一致性评价计划，包括评价研究设计、研究样本数量和选取、评价指标等。
评价计划需满足国家相关法规要求，并经相关机构审核批准。
4.剂型选择和质量控制标准制定根据一致性评价计划，选择仿制药的适宜剂型，并制定相应的质量控制标准。
质量控制标准需符合相关法规要求，并能够评估药品的质量一致性。
5.药物制备按照制定的工艺流程、质量控制标准和一致性评价计划，制备样品药品。
药品制备过程需严格控制，确保样品与仿制药相符合，并保证其质量稳定。
6.药物质量评估使用适当的分析方法，对制备的样品药物进行质量评估。
质量评估主要包括药物的理化性质、纯度、含量、溶解度等指标的测定。
评估结果需与原创药进行对比，以确定质量是否一致。
7.药物疗效评估使用适当的疗效评价指标和模型，对样品药物进行疗效评估。
疗效评估主要包括体内和体外实验、动物实验和临床试验等。
评估结果需与原创药进行对比，以确定疗效是否一致。
8.统计分析对评价结果进行统计分析，使用合适的统计方法评估药物质量和疗效的一致性。
统计分析可采用非参数统计方法、方差分析、拟微妙模型等。
根据统计结果，确定药物的质量和疗效是否与原创药一致。
9.结果解读和报告编写根据统计分析结果，对药物的质量和疗效一致性进行解读，并撰写评价报告。
化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求
化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求一、总体要求申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
二、参比制剂申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。
三、处方工艺技术要求（一）处方注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。
辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。
如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。
申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。
辅料的浓度或用量需符合FDAIID数据库限度要求，或提供充分依据。
过量投料建议参考ICHQ8相关要求。
（二）生产工艺1. 工艺研究注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/无菌工艺相关的指导原则进行。
按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。
注意以下方面：（1）为了有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控制，注射剂生产中建议不使用活性炭。
（2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。
根据溶液的特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。
（3）如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。
2. 工艺验证（1）灭菌/无菌工艺验证对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：1)药品终端灭菌工艺验证；2)直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；3)包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；4)保持时间（含化学和微生物）验证。
对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：1)除菌工艺的细菌截留验证；2)如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证；3)直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证；4)直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；5)无菌工艺模拟试验验证，并明确试验失败后需要采取的措施；6)包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；7)保持时间（含化学和微生物）验证。
仿制药一致性评价与药品注册
仿制药一致性评价与药品注册仿制药一致性评价是指将仿制药与原研药进行比较，评估其在质量、安全性和疗效方面的一致性。
仿制药注册是指仿制药在符合相关法规和标准的条件下，通过提交相关材料并经过政府药品监管机构批准，取得上市许可证的过程。
首先，质量一致性评价是对原研药和仿制药在物质质量方面进行比较评价。
评价内容包括药品的活性成分、辅料、制剂特性、稳定性等方面。
通过这一评价可以确定仿制药与原研药在物质质量上是否一致，以保证仿制药的质量可控、稳定。
其次，体外生物等效性评价是对仿制药和原研药在体外药效学特性方面进行比较评价。
评价内容包括仿制药与原研药在溶出度、溶解度、释放度等方面的比较。
通过这一评价可以确定仿制药与原研药在体外方面的药效学性质是否一致。
最后，临床一致性评价是对仿制药和原研药在临床方面进行比较评价。
评价内容包括仿制药和原研药在药代动力学、安全性、疗效等方面的比较。
通过这一评价可以确定仿制药与原研药在临床方面的一致性。
药品注册是指将仿制药的相关材料提交给政府药品监管机构，经过审评批准，并获得上市许可证的过程。
由于仿制药的生产工艺和质量要求与原研药相似，因此在提交注册申请时，可以利用原研药的相关数据进行评价。
但是由于每个国家和地区对仿制药的注册要求不同，因此仿制药注册的具体流程和要求也有所差异。
一般来说，仿制药注册需要提交的材料包括仿制药的基本信息、质量控制资料、制造工艺及设备资料、临床试验报告等。
其中，质量控制资料包括药品的质量标准、药品的制剂特性等；制造工艺及设备资料包括药品的制剂制备方法、原辅材料的选用等；临床试验报告包括仿制药在人体临床试验中的药代动力学、安全性和疗效等数据。
在审核注册申请时，政府药品监管机构会根据法规和标准对申请材料进行评估，确保仿制药的质量和安全性符合要求。
一旦通过审评，仿制药将获得上市许可证，可以在市场上销售和使用。
综上所述，仿制药一致性评价是对仿制药与原研药在质量、安全性和疗效方面进行比较评价，以确定其是否与原研药一致；药品注册是通过提交相关材料并经过政府药品监管机构的审核批准，获得上市许可证的过程。
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结果表明，一个仿制制剂（N-BE）的Cmax与原研不等效！
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SC Useche et al., Mol. Pharm., 8;12(9):3167-74.(2015)
• 对大多药品来说，循环系统的药物暴露差别在20%以内，将不会对临床 治疗效果产生显著影响；
75rpm，在500ml介质中，30分钟溶出限度不少于85%。
药物活性成分为BCS 1或3类药物：
• BCS 1类要求：药品不含有任何影响药物吸收速率或吸收程 度的辅料；
• BCS 3类要求：试验制剂与参比制剂的辅料性质相同、含量 相似。（由于渗透性是限制步骤，因此要求与参比制剂的 辅料性质相同、含量相似）
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• 比如我国恒瑞药业生产的多西他赛注射液（艾素）价格仅 是原研药（泰素帝）的1/4。
• 质量过硬、价格易于接受的仿制药成为众多患者的首选。
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原研药与仿制药的开发历程
原研药的开发经历了发现、临床前、申报临床（IND）、临床123期、新 药申请报生产（NDA）到上市的过程；仿制药是待原研药上市进行的简 略新药申请（ANDA）
绝大多数药物口服给药后 经血液循环转运到达起效部位 相似的血药浓度，可以保证相似的疗效 国际监管部门均将BE试验作为仿制药物上市批准的依据
由于伦理、经费、时间等因素的限制，无法对 每批药品进行BE试验
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由于伦理、经费、时间等因素的限制, 美国FDA和欧盟 EMA在2000年陆续以BCS作为BE豁免的依据，2015年 FDA对BE豁免指南做了进一步修订
两个仿制制剂与原研制剂的溶出曲线比较
原研及2个仿制制剂在50rpm桨法pH1.2、4.5、6.0、6.5 、6.8介质中，15min均大于85%，达到BE豁免条件
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SC Useche et al., Mol. Pharm., 8;12(9):3167-74.(2015)
两个仿制制剂与原研制剂的生物等效性结果
• FDA设定了试验制剂和参比制剂的药代动力学参数（AUC和Cmax）“差 异应小于20%”作为等效性判定标准；
• 通过双单侧t检验及（1 - 2α%）置信区间法，得到两种制剂AUC或Cmax 几何均值比值的90% 置信区间（Confidence Interval，CI），
• 对于非窄治疗窗的药物，此90% CI必须落在80.00% ~ 125.00%范围内； • 且此置信区间必须保留两位有效数字，不得四舍五入， • N-BE的生物等效性不在上述范围内，则判定为生物不等效。
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原因分析 1. 是否辅料影响吸收？
原研制剂
仿制 （BE） 仿制 （N-BE）
片芯材料
乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、 羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁
乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素 、二氧化硅和硬脂酸镁
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二、体内生物等效性评价
生物等效性（BE）
是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下， 服用相同剂量，其活性成分吸收的程度和速度的差异 无统计学意义。
通常意义的BE研究 是指采用生物利用度研究方法， 以药动学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准 进行的比较研究
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人体生物等效性是临床效应的替代指标
案例1：酒石酸吡唑坦片
溶解度
介质 溶解度mg/mL
pH1.2
48.24
pH4.5
23.23
pH6.8
6.60
溶解度较高，随着pH增加溶解度下降
原研品——思诺思 治疗严重睡眠障碍 常用剂量： 10 mg/片/日 pKa 为 5.65 BCS 1类药物 药物的半衰期（2.4h）
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二、体内生物等效性评价
生物药剂学分类系统（BCS）
1995年由Amidon等人提出生物药剂学分类系统，2000年开 始，FDA、EMA陆续使用它确定仿制药BE豁免。
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生物等效性豁免的条件：
速释制剂的溶出：
• pH1.0、4.5和6.8介质中， • USP第一法（篮法）100rpm，USP第二法（桨法）50rpm或
2015年5月5日 FDA发布新修订的速释制剂BE豁免指南 草案
背景：药物具有高溶解性，将迅速并完全溶解，进入体内的吸
收速率仅依赖于药物的渗透性。且剂型对溶解度没有影响，这 些药品的效果将是一样的：即具有相同的血药浓度曲线。 BCS 1类和3类药物。 不同管理局对高溶解性和高渗透性的定义稍有差异，但总体基 本一致
仿制药质量一致性评价的 体内体外相关性
中国药科大学 刘建平 陈昊 2015年11月
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内容
一、仿制药质量一致性评价的技术策略 二、人体生物等效性（BE）及案例分析 三、体外溶出行为评价及案例分析 四、体外溶出与BE的关联及案例分析 五、总结
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一、仿制药质量一致性评价的技术策略
仿制药的定义： “通用名药”（GenΒιβλιοθήκη ric drug）在我国亦称作已有国
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原研药（NDA）是基于系统的基础和临床研究，对产品 的安全性和有效性经历了临床验证过程，是仿制药的 质量标杆。
仿制药（ANDA）需要保证与原研药的药学一致和体内 一致，保障同样严格的质量体系。
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一致性评价技术策略：在保证GMP体系前提下，通过药学等效达 到生物等效，最终达到治疗等效，得到医生和患者的认可。
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案例分析
对于BCS1类药物，体外溶出（50rpm）， 15min > 85%，符合一致性要求，达到BE豁 免条件
体外满足豁免条件的制剂，体内是否一定能 达到生物等效？
– 案例1：酒石酸吡唑坦片
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SC Useche et al., Mol. Pharm., 8;12(9):3167-74.(2015)
家标准药或仿制药，是相对于在专利保护期内的原研药的 一类药品，其具体特征是：已失去化合物专利的保护，其 他药品生产商都可注册生产，需要证明和原研药临床上等 效，并且不能使用原研药的品牌名（brand-name）。
——摘自“中国通用名药发展研究报告”（2012年）
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开发仿制药的意义： • 投资少 • 周期短 • 见效快 • 药品消费的主流 • 良好的经济效益和社会效益