2012年01月14日-关于生物等效性试验参比制剂的选择
关于生物等效性试验参比制剂的选择
关于生物等效性试验参比制剂的选择化药药物评价>>综合评价标题关于生物等效性试验参比制剂的选择作者化药药学二部部门化药药学二部正文内容生物等效性(BE)试验是药品研发及评价中非常重要的试验研究工作，尤其对于仿制的口服固体制剂，在完成药学研究工作获得临床批件后，BE试验的结果就直接决定了是否能够获准上市，也直接决定了上市后药品的质量是否与原研发企业产品一致。
BE试验是评价试验制剂的吸收程度及吸收速度与参比制剂的差异是否在可接受范围的试验。
如果试验制剂与参比制剂生物等效，则可以认为二者具有一致的安全性和有效性。
参比制剂是BE试验的标杆，参比制剂的选择是否恰当，是BE试验技术评价的重要指标之一。
一、参比制剂选择的基本要求为了保证基于BE试验获准上市的药品质量与原研发企业产品一致，BE试验的参比制剂原则上应选择原研发企业产品。
SFDA在2005年3月颁布的《生物利用度及生物等效性研究的技术指导原则》中，已对仿制药BE试验的参比制剂选择提出明确要求，即应选择原研发企业产品。
2008年SFDA注册司发布的《化学药品技术标准》（国食药监注[2008]271号文）中也强调了这一原则。
对于按改剂型申报注册的药品，BE试验对参比制剂的要求与仿制药一致，即应当选择原研发企业上市的原剂型产品。
强调参比制剂应选择原研发企业产品，而不是一般性的上市同品种，主要是为了避免误差传递及递加因素对试验结果的影响。
例如，某药品A 企业产品为原研产品，在上市前进行了规范的临床试验，证实对目标适应症安全有效；B企业产品为仿制药，上市前进行了与A企业产品的人体生物等效性试验；后续申报仿制的C企业产品，若仅与B企业产品进行人体生物等效性试验，并不能直接得出与A企业产品生物等效的结论。
原因是生物等效性判定标准是统计学意义上的一个可接受范围，并不是严格意义上的完全一致。
如反映吸收程度的指标AUC的等效判定范围为80~125%，假设B企业产品的吸收量与A企业产品相比较为85%，这种情况下可得到二者生物等效的结果；若C 企业产品与B企业产品比较吸收量为85%，也可得到二者生物等效的结果，但显然相对于原研发的A企业产品来说，C企业产品的吸收量仅为72%，不能认为二者生物等效。
国家食品药品监督管理总局关于征求化学仿制药生物等效性试验备案管理规定（征求意见稿）意见的公告
国家食品药品监督管理总局关于征求化学仿制药生物等效性试验备案管理规定（征求意见稿）意见的公告文章属性•【公布机关】国家食品药品监督管理总局•【公布日期】2015.11.06•【分类】征求意见稿正文国家食品药品监督管理总局关于征求化学仿制药生物等效性试验备案管理规定（征求意见稿）意见的公告（国家食品药品监督管理总局公告2015年第221号）为贯彻落实《国务院关于改革药品医疗器审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），简化药品审批程序，食品药品监管总局组织起草了《化学仿制药生物等效性试验备案管理规定（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。
请将修改意见于2015年11月20日前通过电子邮件反馈至食品药品监管总局。
联系人：王晓刚、柳雨时联系电话：************电子邮箱：**************.cn特此公告。
附件：化学仿制药生物等效性试验备案管理规定（征求意见稿）国家食品药品监管总局2015年11月6日附件化学仿制药生物等效性试验备案管理规定（征求意见稿）第一章总则第一条为落实药品审评审批制度改革要求，优化仿制药审批流程，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》《药物非临床研究质量管理规范》《药物临床试验质量管理规范》等，制定本规定。
第二条在中华人民共和国境内以药品注册、仿制药质量疗效一致性评价为目的开展化学仿制药生物等效性试验（BE试验）的备案和监督管理，适用本规定。
第三条化学仿制药BE试验备案，是指化学仿制药BE试验备案申请人（以下简称申请人）在化学仿制药研究过程中，在国家食品药品监督管理总局指定的信息平台按照要求提交备案资料，获得备案号后自行开展并完成BE试验的全过程。
第四条申请人提出备案申请并开展BE试验属于药品申请受理前的自主研制阶段，申请人应按照药品注册或仿制药质量疗效一致性评价的相关法律法规和技术要求开展研究，对研究的合法性、合理性、科学性、伦理符合性承担全部责任。
生物等效性试验方案
生物等效性试验方案1.研究背景1.1立题依据。
1.2说明试验药物临床应用情况包括作用机理、适应症、用法用量、适用人群、注意事项及禁忌。
1.3参比制剂的选择依据。
若原研厂产品已在国内上市，应选择原研厂产品作为参比制剂。
1.4申报规格说明同时申报多个规格，应明确是否对每一规格进行了生物等效性试验。
若未对每一规格进行生物等效性试验，应提供未进行研究的充分理由。
理由应包括但不限于：剂量比例组成、药代动力学参数（C max 和 AUC）与剂量的线性关系，以及所用溶出度试验的敏感性（体现生物利用度的差异）等。
应提供详实的试验数据加以论证。
1.5 本项研究内容概括总结本项研究的试验目的、试验设计、随机方法、随机表、受试者入选条件、筛选指标、受试者试验前知情和沟通内容与要求、试验过程、清洗期、安全性评价指标等。
2. 试验设计的理由2.1本研究总体设计说明是否为标准的交叉试验设计。
如采用其他试验设计，应说明理由。
2.2 药动学特征应明确所研究制剂的药动学特点，包括消除半衰期、血浆蛋白结合率、药物代谢酶种类及对研究药物体内代谢的贡献大小、药物体内代谢转化途径、活性代谢产物及其在体循环中与原药的比例、组织分布、排泄途径、特殊人群药代特征（婴幼儿、老年人、肝肾功能不全患者等）等。
2.3 既往研究既往相关研究的给药情况、药动学参数及其变异情况、安全性结果总结等。
2.4 详细的方案设计根据上述资料，并结合药物的药理作用、临床疗效评价以及药物制剂的药代特征和变异情况，合理进行试验设计，论证生物等效性试验能否发挥桥接药物有效性和安全性评价的作用。
说明最终确定的总体研究设计，包括交叉/平行/重复设计、单中心/多中心试验、受试者人群选择、受试者入选/排除/剔除及试验期间管理的关键点、随机分组方法、给药剂量、给药方法、采样方法、检测物质、安全性评价等内容。
说明参加研究的受试者例数及其确定的依据，以及试验设计的把握度（power）数据。
国家食品药品监管总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告-国家规范性文件
国家食品药品监管总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的有关要求，国家食品药品监督管理总局组织制定了《人体生物等效性试验豁免指导原则》，现予发布。
特此通告。
附件：人体生物等效性试验豁免指导原则国家食品药品监管总局2016年5月18日附件人体生物等效性试验豁免指导原则本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性（Bioequivalence）豁免。
该指导原则是基于国际公认的生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，以下简称BCS）起草。
一、药物BCS分类BCS系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构。
当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，以下简称API）在体内吸收速度和程度时，BCS 系统主要考虑以下三个关键因素，即：药物溶解性（Solubility）、肠道渗透性（Intestinal permeability）和制剂溶出度（Dissolution）。
（一）溶解性溶解性分类根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定。
当单次给药的最高剂量对应的API在体积为250ml（或更少）、pH值在1．0-6．8范围内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该药物为高溶解性。
250ml 的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量。
（二）渗透性渗透性分类与API在人体内的吸收程度间接相关（指吸收剂量的分数，而不是全身的生物利用度），与API在人体肠道膜间质量转移速率直接相关，或者也可以考虑其他可以用来预测药物在体内吸收程度的非人体系统（如使用原位动物、体外上皮细胞培养等方法）对渗透性进行分类。
当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收程度≥85%以上（并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好），则可说明该药物具有高渗透性。
国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告(2015年第257号)附件
附件化学药生物等效性试验备案范围和程序一、备案范围（一）属于下列情形的化学药，应当进行BE试验备案：1.仿制已上市的参比制剂，其活性成分、给药途径、剂型、规格应与参比制剂相一致。
参比制剂应为原研药品。
2.已批准在境内上市，需通过BE试验开展相应变更研究的药品。
3.已在境内上市，需通过BE试验与参比制剂进行质量和疗效一致性评价的药品。
参比制剂应为原研药或国际公认的仿制药。
（二）属于下列情形的化学药，如需开展BE试验，可按照《药品注册管理办法》的有关规定申报受理和审评审批。
1.放射性药品、麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品和药品类易制毒化学品；2.细胞毒类药品；3.不适用BE试验方法验证与参比制剂质量和疗效一致的药品；4.不以境内注册申请或仿制药质量和疗效一致性评价为目的进行BE试验药品；5.注册申请人认为BE试验可能潜在安全性风险需要进行技术评价的药品。
二、备案程序（一）注册申请人向具有资质的药物临床试验机构提出申请，获得该机构伦理委员会的批准，并签署BE试验合同。
（二）注册申请人开展生物等效性试验前30天，应当在国家食品药品监督管理总局指定的化学药BE试验备案信息平台进行化学药BE试验备案，按要求提交备案资料。
（三）备案资料主要包括注册申请人信息、产品基本信息、处方工艺、质量研究和质量标准、参比制剂基本信息、稳定性研究、原料药、试验方案设计、伦理委员会批准证明文件等。
（四）注册申请人BE试验的参比制剂及各参与方的基本信息等向社会公开。
（五）注册申请人在获得备案号后，应在第1例受试者入组前在国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台完成开展试验前的所有信息登记，并由国家食品药品监督管理总局向社会公示；1年内未提交受试者入组试验信息的，注册申请人须说明情况；2年内未提交受试者入组试验信息的，所获得备案号自行失效。
（六）注册申请人应严格执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP），按照试验方案开展BE试验。
仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与BE备案_zheng
仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与BE备案_zheng 仿制药是指在原研药（创新药）专利期满后，其他企业根据原研药的药物已知疗效与质量标准，开展研究与开发后生产的同品种药物。
由于仿制药生产出的同品种药物与原研药在药物成分、质量、疗效等方面具有一定的差异，因此，为了保证仿制药的质量和疗效与原研药的一致性，需要进行一系列的评价和验证工作。
药物质量和疗效一致性评价是指通过与原研药的对比，评价仿制药是否具有与原研药相似的质量和疗效。
参比制剂是指原研药或其他具有可比性的药物，与评价药物在药理学、毒理学、药动学和药效学等方面具有相似性，作为参照物用于评价药物的一致性。
BE备案（Bioequivalence Filing）是指在药物上市前，通过临床试验验证药物的生物等效性（Bioequivalence），并将试验结果提交给药监部门进行备案的过程。
生物等效性是指在同一药物剂量下，评价药物与对照药物在生理学参数、药动学参数和药效学参数等方面的相似度。
BE备案是保证仿制药质量和疗效一致性的重要环节。
质量和疗效一致性评价参比制剂与BE备案需要进行以下步骤和工作：1.参比制剂的选择：根据评价药物的性质和目的，选择合适的参比制剂进行比较。
参比制剂应与评价药物在活性成分、剂型、规格、质量标准等方面具有相似性。
2.评价药物的制备：根据评价药物的特性和研究目的，制备符合要求的药物样品，包括临床试验用药物和质量分析用药物。
3.临床试验设计：设计双盲、随机、交叉试验，招募合适的受试者，按照药物使用方案进行试验，监测受试者的生理学参数、药动学参数和药效学参数等。
4.临床试验实施：按照试验方案进行试验，监测受试者的生理学和药动学参数变化，获取试验数据。
5.数据分析和评价：对试验数据进行统计学分析，比较评价药物和参比制剂在生理学参数、药动学参数和药效学参数等方面的差异，评价仿制药的一致性。
6.结果解读和报告编写：根据评价结果，解读试验结果，撰写评价报告，提出相关建议。
药物制剂生物利用度及生物等效性评价-2
医学伦理委员会及批准
5人以上，医学专家、非医人士、外单位人 员、法律人员，性别比例合适 ，经过培训
任务：审查研究方案，研究者和申办者的资质， 研究方案是否体现科学合理，风险是否降到最 低，受试者的利益是否达到保证等，是否存在 违背医学伦理问题。监督试验过程
等效性检验(equivalence)
2种处理的反应间差异的大小,在临床上并无重要 性的试验, 真正的差异是在临床上可以接受的等 效的范围内。
T：试验治疗组 , 指试验组效应参数的均数或率 S：标准治疗组, 指对照组效应参数的均数或率 = 临界值。
检验假设 无效假设（H0）和备选假设 H1 检验水准 非劣效性试验 H0：T-S≤- H1： T-S〉-
计算AUC。受试制剂和参比制
剂的AUC的比即为相对生物利
用度F
4. 影响生物利用度的因素
生理因素 药物因素
药物-肠道相互作用
制剂因素
Biopharmaceutics Classification System
BCS
Biopharmaceutics Classification System ： BCS
临
床 有
非劣效性检验（noninferiority)
关
新
药
优效性(superiority)
评
价
术
语
等效性(equivalence)
非劣效性试验noninferiority ) 指主要研究目的是显示对试验药的反应,在临床意义 上不差于(非劣于 )对照药的试验
优效性检验(superiority)
我国参比制剂政策要求
我国参比制剂政策要求
我国参比制剂政策要求是为了确保药品质量和安全性，在制药
行业中制定的一系列规定。
参比制剂是指已获得批准上市的原研
药品或同源药品，在质量和效力上与待评价药品相近，在药物评
价中作为比较标准使用。
根据我国的相关药品管理法规，参比制剂政策要求主要包括以
下几个方面：
1. 严格的质量控制要求：参比制剂必须符合药典规定的质量标准，包括理化性质、含量测定、纯度及杂质等方面的要求。
药品
生产企业需要建立健全的质量管理体系，确保参比制剂的质量可
控可靠。
2. 批件要求与原研药品相似：参比制剂的工艺流程、原材料和
质量控制标准必须与原研药品相似。
在申请药品上市许可时，需
要提交详细的工艺流程和生产记录，以证明参比制剂的质量可靠。
3. 严格的生物等效性要求：参比制剂必须通过生物等效性研究
证明与待评价药品在药效和安全性方面的相似性。
生物等效性研
究是一项严谨的科学实验，需要确保样本数量足够、试验设计合理，并按照相关的法规和指南进行实施。
4. 政策落实的监督和管理：相关政府部门将对参比制剂的生产
过程和质量控制进行监督和抽查，确保企业遵守参比制剂政策要求。
同时，药品监管部门还会进行定期的市场抽检，以评估参比
制剂的质量和安全性。
我国参比制剂政策要求旨在保障药品质量，提高药物评价的科
学性和准确性。
通过严格的质量控制、与原研药品相似的工艺流程、生物等效性研究以及政策落实的监督管理，确保参比制剂的
质量和安全性符合标准，为患者提供安全有效的药物治疗。
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述 (1)二、基本要求 (2)（一）研究总体设计 (2)（二）受试者选择 (3)（三）参比制剂的选择 (3)（四）给药方法 (3)（五）餐后生物等效性研究 (4)（六）生物样品分析 (4)（七）用于评价生物等效性的药动学参数 (5)（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 (6)三、常见剂型的生物等效性研究 (6)（一）口服溶液 (6)（二）常释制剂：胶囊和片剂 (6)（三）混悬液 (7)（四）调释制剂 (7)（五）咀嚼片 (8)四、特殊问题考虑要点 (8)（一）检测物质 (8)（二）长半衰期药物 (9)（三） Cmax 出现在首个样品的情况 (10)（四）含酒精饮料对调释制剂的影响 (10)（五）内源性化合物 (10)（六）口服给药发挥局部作用的药物 (11)以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性（ bioequivalence，BE）定义如下：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
按照研究方法评价效力的优先顺序， BE研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言， BE 研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的活性物质，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映1药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
国内2类新药的参比认定
国内2类新药的参比认定随着医学的发展和科技的进步，新药的研发成为了现代医药领域的重要课题之一。
在新药的研发过程中，参比认定是一个必不可少的环节。
参比认定是指通过比较已批准上市的原研药和待开发的仿制药或类似生物制品之间的相似性，以确定其在临床上的等效性。
本文将重点介绍国内2类新药的参比认定。
首先，我们来了解一下什么是2类新药。
2类新药是指临床上的创新药物，其与已上市药品比较可以得到独立药理学和临床数据的新药。
这些药物通常是通过新的药物研发技术和创新药物研发路径获得的，如基因工程药物、生物制品等。
由于这些新药具有较高的创新性和复杂性，因此其参比认定也相对较为复杂。
在国内，参比认定主要是通过两个步骤来完成：相似性评价和生物等效性评价。
相似性评价是指通过对两个药物的药理学、药代动力学等方面的比较，来评估两者之间的相似性程度。
生物等效性评价则是通过临床试验，比较原研药和仿制药在生物利用度、生物转化和临床效应等方面的差异，以确定其在临床上的等效性。
相似性评价是参比认定的第一步，也是最基础的一步。
相似性评价主要包括药理学和药代动力学方面的比较。
药理学方面的比较主要包括药物的分子结构、作用机制、药效学特性等方面的比较。
药代动力学方面的比较则是通过比较药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，来评估药物之间的相似性。
相似性评价的结果将直接影响到后续的生物等效性评价。
生物等效性评价是参比认定的第二步，也是最关键的一步。
生物等效性评价主要通过临床试验来完成。
临床试验通常分为单剂量和多剂量试验两种。
单剂量试验是指在给药后，测量血药浓度以及药物在体内的动力学参数的变化，以评估药物的生物利用度。
多剂量试验则是在长期连续给药的情况下，评估药物在体内的蓄积程度和稳态浓度，进一步判断药物的生物转化情况。
参比认定的结果将直接影响到仿制药的上市审批。
根据国家药品监督管理局的规定，仿制药在申请上市前，必须提交参比认定的相关文档和数据，并经过专家的评审和批准。
仿制药参比制剂的选择原则
仿制药参比制剂的选择原则仿制药参比制剂的选择原则随着医药科技的不断发展，仿制药在市场上的地位越来越重要。
仿制药是指在原研药专利保护期满后，其他企业依法生产的与原研药相同或相似的药品。
仿制药的生产和销售，不仅可以降低患者的用药成本，还可以推动医疗资源的合理利用。
然而，由于仿制药的质量和疗效可能存在差异，因此在选择仿制药参比制剂时需要遵循一定的原则。
首先，选择具备良好质量的仿制药参比制剂是最基本的原则。
良好质量的仿制药参比制剂应该符合国家相关法律法规的要求，包括药品质量标准、生产质量管理规范等。
此外，还应该通过国家食品药品监督管理局认可的药品质量评价机构进行评价，确保其质量可靠。
患者在选择仿制药参比制剂时，可以查看相关药品说明书和质量评价报告，了解其质量情况。
其次，选择与原研药相似度高的仿制药参比制剂是重要原则之一。
仿制药与原研药在药理学和临床应用方面应具有相似性。
相似性评价主要包括药物成分、质量控制、药效学和临床试验等方面。
患者在选择仿制药参比制剂时，可以通过查阅相关文献和咨询医生等方式了解其与原研药的相似性情况。
此外，选择正规生产企业生产的仿制药参比制剂也是一个重要原则。
正规生产企业应具备良好的生产设备和生产工艺，严格遵循国家相关法律法规和质量管理规范。
患者在选择仿制药参比制剂时，可以查看相关企业的生产许可证和质量管理体系认证等信息，了解其生产情况。
此外，患者在选择仿制药参比制剂时还应考虑自身的具体情况。
不同患者的病情和体质可能存在差异，因此在选择仿制药参比制剂时需要根据个体化的需求进行选择。
例如，一些患者对某些成分可能存在过敏反应，需要避免含有这些成分的仿制药参比制剂。
另外，一些患者可能存在特殊的用药要求，需要选择特定剂型或给药途径的仿制药参比制剂。
综上所述，选择仿制药参比制剂时需要遵循一定的原则。
首先要选择具备良好质量的仿制药参比制剂，其次要选择与原研药相似度高的仿制药参比制剂，同时要选择正规生产企业生产的仿制药参比制剂。
对乙酰氨基酚生物等效性试验设计
中、高（0.05,1.0,20μg/ml）质量浓度的对乙酰氨基酚标准溶液和对乙酰氨基酚
血浆样本，每一浓度 5 样本分析，分别获得相应峰面积 A0，At，以 At/A0×100% 计算对乙酰氨基酚提取回收率。配置 1.0μg/ml 内标物标准溶液和血浆样本，5 样本分析，同法操作，计算内标物提取回收率，要求提取回收率≥70%。
其偏差在±20%以内，其余各点在±15%以内。
表一 HPLC 法测得的对乙酰氨基酚标准曲线（n=5）
浓度/μg/ml
待测物和内标峰面积比值 Y
平均值
0.02 0.05 0.1 0.25 1.0 2.5 5 10 25
表二 HPLC 法测得的对乙酰氨基酚标准曲线定量下限的精密度
加入浓度/μg/ml 实测浓度/μg/ml 准确度% 实测平均值/μg/ml RSD%
表七 多剂量口服对乙酰氨基酚缓释片主要药代动力学参数
倍乐信
பைடு நூலகம்
泰诺林
第一天
Tmax/h Cmax/μg/ml AUC0-12/μg/h/ml
第四天
Tmax，ss/h Cmax，ss/μg/ml Cmin，ss/μg/ml AUC0-48，ss/μgh/ml AUC0-∞，ss/μgh/ml CL/F/ml/h T1/2/h F
0.5,1,1.5,2,2.5,3.5,6,6. 5,7,7.5,8（服药前）， 9.5,12h，24,36,48h
服
药
前
，
R（泰诺林）
0.5,1,1.5,2,2.5,3.5,6,6.5,7,7.5
,8（服药前），9.5,12h
服药前 （8:00,16:00）
服药前， 0.5,1,1.5,2,2.5,3.5,6,6. 5,7,7.5,8（服药前），
生物等效性试验3篇
生物等效性试验
第一篇：生物等效性试验概述
生物等效性试验是一种评估新药与已上市药物在体内生物利用度差异的方法。
其主要目的是确定两种药物在生物体内转化、吸收的速度和程度是否相同，从而确定它们在临床使用中的等效性。
生物等效性试验分为两类，即相对生物等效性试验（RBE）和绝对生物等效性试验（ABE）。
RBE试验是比较同一种药物不同剂型或不同批次的生物利用度差异，例如比较口服缓释片和普通片的生物利用度是否一致。
ABE试验则是比较不同药物在体内的生物利用度，例如比较新药和已上市药品在体内吸收速度和程度的差异。
生物等效性试验需要进行多组试验以确保准确性。
试验结果可用于确定药物的生物利用度、药代动力学参数和药效学参数。
其对于临床使用的药物非常重要，因为任何药物的生物利用度差异都可能导致其在临床上的疗效不同。
总体而言，生物等效性试验是一项非常严谨的试验，它需要许多专业技能和资源才能进行。
它在新药研发中起着至关重要的作用，为制药企业提供了重要的数据和信息，有助于提高药品质量和疗效。
16种阿奇霉素口服制剂人体生物等效性实验的回顾性分析的开题报告
16种阿奇霉素口服制剂人体生物等效性实验的回顾性分析的开题报告【摘要】阿奇霉素是一种广谱抗生素，可以用于治疗多种感染病。
然而，不同的口服制剂可能会影响其生物等效性。
本研究旨在回顾16种阿奇霉素口服制剂人体生物等效性实验，以评估它们之间的差异。
【研究背景】阿奇霉素是一种大环内酯类抗生素，具有广泛的抗菌谱和良好的口服生物利用度。
它被广泛应用于治疗呼吸道感染、皮肤感染、泌尿道感染等多种感染疾病。
然而，不同的阿奇霉素口服制剂可能存在生物等效性的差异，这对其治疗效果和安全性有重要影响。
目前，国内外已有多种阿奇霉素口服制剂上市，但生物等效性实验的结果差异较大。
一些制剂虽然在体外药物代谢实验中的药物释放率和动力学参数等指标与参比制剂相似，但在人体实验中的药代动力学特征或临床疗效与参比制剂存在显著差异，而这些差异可能会影响到治疗效果和安全性。
因此，有必要对这些制剂进行生物等效性实验的回顾性分析，以评估它们的生物等效性。
【研究目的】本研究旨在回顾16种阿奇霉素口服制剂人体生物等效性实验，评估它们之间的差异，为阿奇霉素口服制剂的选择与应用提供参考依据。
【研究方法】收集16种阿奇霉素口服制剂的临床试验数据，包括药代动力学参数、药物浓度-时间曲线、药物代谢特征等生物等效性指标。
采用药代动力学分析法、方差分析和相关性分析等方法对数据进行统计分析。
【研究意义】通过回顾性分析16种阿奇霉素口服制剂的人体生物等效性实验，可以评估它们的生物等效性差异，为临床医生和药师提供指导，选择合适的制剂以达到最佳的治疗效果和安全性。
此外，本研究还可为制药企业提供生产优化和合规性评估的依据，推动口服制剂的质量控制和质量提升。
【预期结果】预计本研究将从药代动力学参数、药物浓度-时间曲线以及药物代谢特征等方面，对16种阿奇霉素口服制剂的生物等效性进行综合评估，了解它们之间的差异，为制药企业提供生产优化和合规性评估的依据，为临床医生和药师提供选择合适制剂的指导，推动口服制剂的质量控制和质量提升。
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发布日期20120114
栏目化药药物评价>>综合评价
标题关于生物等效性试验参比制剂的选择
作者化药药学二部
部门化药药学二部
正文内容
生物等效性(BE)试验是药品研发及评价中非常重要的试验研究工作，尤其对于仿制的口服固体制剂，在完成药学研究工作获得临床批件后，BE试验的结果就直接决定了是否能够获准上市，也直接决定了上市后药品的质量是否与原研发企业产品一
致。
BE试验是评价试验制剂的吸收程度及吸收速度与参比制剂的差异是否在可接受范围的试验。
如果试验制剂与参比制剂生物等效，则可以认为二者具有一致的安全性和有效性。
参比制剂是BE试验的标杆，参比制剂的选择是否恰当，是BE试验技
术评价的重要指标之一。
一、参比制剂选择的基本要求
为了保证基于BE试验获准上市的药品质量与原研发企业产品一致，BE试验的参比制剂原则上应选择原研发企业产品。
SFDA在2005年3月颁布的《生物利用度及生物等效性研究的技术指导原则》中，已对仿制药BE试验的参比制剂选择提出
明确要求，即应选择原研发企业产品。
2008年SFDA注册司发布的《化学药品技术标准》（国食药监注[2008]271号文）中
也强调了这一原则。
对于按改剂型申报注册的药品，BE试验对参比制剂的要求与仿制药一致，即应当选择原研发企业上市的
原剂型产品。
强调参比制剂应选择原研发企业产品，而不是一般性的上市同品种，主要是为了避免误差传递及递加因素对试验结果的影响。
例如，某药品A 企业产品为原研产品，在上市前进行了规范的临床试验，证实对目标适应症安全有效；B企业产品为仿制
药，上市前进行了与A企业产品的人体生物等效性试验；后续申报仿制的C企业产品，若仅与B企业产品进行人体生物等效性试验，并不能直接得出与A企业产品生物等效的结论。
原因是生物等效性判定标准是统计学意义上的一个可接受范围，并不是严格意义上的完全一致。
如反映吸收程度的指标AUC的等效判定范围为80~125%，假设B企业产品的吸收量与A企业产品相比较为85%，这种情况下可得到二者生物等效的结果；若C企业产品与B企业产品比较吸收量为85%，也可得到二者生物等效的结果，但显然相对于原研发的A企业产品来说，C企业产品的吸收量仅为72%，不能认为二者生物等效。
二、参比制剂选择时须特别关注的两类申请类型
BE试验参比制剂选择方面，有以下两类特殊情况需要引起注册申请人及试验研究机构注意。
1、简单改剂型产品的仿制药申请：这种情况虽然属仿制药申请，仿制的目标是改剂型后的产品，但为了避免误差传递和叠加因素对结果的影响，BE试验的参比制剂应选择原研发企业的原剂型产品，而不是被仿的已上市改剂型产品。
例如某药物原研发企业产品为片剂，国内已有作为改剂型产品的胶囊剂上市，后续申报仿制胶囊剂时，BE试验的参比制剂仍应选择原研发企业的片剂，而不是已上市的胶囊剂。
仿制上市改盐品种时参比制剂的选择亦可参考此原则处理。
2、补充申请需要进行BE试验的情况：对于原研发企业，若产品处方工艺等的改变需要进行BE试验时，参比制剂应选择变更前的产品。
但对于获准上市的仿制药以及简单改剂型产品，若发生处方工艺变更，需要进行BE试验时，参比制剂仍应选择原研发企业产品，而不是处方工艺变更前的产品。
原因也是为了避免误差传递和叠加因素对结果的影响。
三、目前BE试验参比制剂选择方面存在的问题
对于仿制药进行BE试验应采用原研发企业产品作为参比制剂，经过近年来相关指导原则、技术要求的宣讲和实施，多数注册申请人及BE试验机构已有较清楚的认识，目前申报的大多数仿制药在BE试验中能恰当的选择参比制剂。
但我们在审评工作中也注意到，仍有个别企业申报的仿制药品种进行BE试验时参比制剂未选择原研发企业产品，亦未提供充分理由。
对于简单改剂型产品的仿制药申请及上市后药品补充申请中涉及BE试验的情况，一些注册申请人及BE试验机构在参比制剂选择方面还存在模糊认识，如简单改剂型产品的仿制药采用被仿的已上市产品为参比制剂，而不采用原研发企业上市的原剂型产品；补充申请中涉及BE试验的情况，不考虑是否为原研发产品，均以变更前产品为参比制剂。
四、对BE试验参比制剂选择问题的审评处理原则
1、对于新申请的品种。
中心在技术审评中将严格按照参比制剂的选择原则进行审评，并在批件中明确参比制剂的要求。
2、对于已获得临床批件的品种。
对于已获得临床批件且尚未实施BE试验研究的品种，请申请人按照上述要求选择参比制剂。
3、对于在审的已完成BE试验申报生产的品种。
综合考虑保证上市产品安全有效的审评目标、相关指导原则要求及历史因素，我们在审评中将按以下原则处理：
申报仿制药，若原研发企业产品在国内已上市，而参比制剂未采用原研发企业产品的，审评不认可与其他上市同品种的等效性结果作为注册支持。
若注册申请人在药学研究方面与原研发企业产品进行了详细的质量对比，显示药学一致，审评按照重新批准临床试验处理，申请人可在完成与原研发企业产品的BE试验后，重新申报注册。
若药学研究方面未与原研发企业产品进行质量对比，审评直接按不批准处理。
对于在审的简单改剂型产品的仿制药申请，暂不要求BE试验参比制剂必须选择原研发企业的原剂型产品；对于补充申请，现阶段对参比制剂选择原研发企业产品或变更前产品均予认可。
但在此提请注册申请人特别关注，在今后开展的相关BE试验设计中应恰当选择参比制剂。