新型光学活性_氨基膦酸及其酯合成进展

2003年第23卷第9期,933～943有机化学Chinese Journal of Organic Chem istryV ol.23,2003N o.9,933～943・综述与进展・新型光学活性α2氨基膦酸及其酯合成进展宋宝安Ξ,a 吴扬兰a 何湘琼a 胡德禹a 刘　刚a杨　松a 金林红a 蒋木庚bΞ(a贵州大学精细化工研究开发中心　贵阳550025)(b南京农业大学理学院　南京210095)摘要　α2氨基膦酸酯是一类很重要的天然氨基酸类似物,具有新颖的化学结构和多种生理活性.综述了近年来光学活性α2氨基膦酸及酯的合成进展.关键词　α2氨基膦酸酯,光学活性,立体化学,合成R ecent Progress in Synthesis of N ovelα2Aminophosphonic Acid andα2Aminophosphonates with Optical ActivityS ONG,Bao2AnΞ,a W U,Y ang2Lan a HE,X iang2Qiong a H U,De2Y u aLI U,G ang a Y ANG,S ong a J I N,Lin2H ong a J I ANG,Mu2G eng b(a Research and Development Centre o f Fine Chemicals,Guizhou Univer sity,Guiyang550025)(b College o f Science,Nanjing Agriculture Univer sity,Nanjing210095)Abstract　α2Aminophosphonates are a family of very im portant natural amino acid analogs.Due to their unique chemical structures and a wide range of biological activities,they have attracted great attention of research.This review deals the new development in synthesis and separation ofα2aminophosphonates andα2aminophosphonic acid containing optical activity.K eyw ords　α2aminophosphonate,α2aminophosphonic acid,optical activity,stereochemistry,synthesis α2氨基膦酸作为天然氨基酸的含磷类似物,具有许多重要的生理作用,特别是其中磷原子具有四面体结构,近年来被大量用于酶的抑制剂及抗体酶抗原合成研究中[1],此外,也发现它们有极好的抗植物病毒、抗肿瘤、除草、杀菌等多种生物活性.自1940年Chavan[2]首先报道了氨基甲烷膦酸———甘氨酸膦酸类似物,至今已有1000余篇论文涉及到它的合成、分析、分离和应用的研究,其中光学活性α2氨基膦酸和酯是研究热点.目前,光学活性的α2氨基膦酸酯的制备主要是应用手性试剂导向合成法、不对称合成法、色谱分离方法,下面分别对这些方法作一概述和总结.1　以光学活性化合物为原料化学导向合成光学活性α2氨基膦酸及其酯近年发展起来的诱导试剂合成光学活性α2氨基膦酸及其酯成为研究的热点,有些方法已经取得了令人满意的结果,预示着手性α2氨基膦酸及其酯具有广泛的发展前景. 1.1　用旋光性的α2有机胺化合物合成α2氨基膦酸及其酯1972年,G ilmm ore等[3]首次报道了有关光学活性的α2氨基膦酸的手性合成.苯甲醛与S2(-)2α2甲基苄胺合成亚胺,在140℃温度与亚磷酸二乙酯加成,盐酸水解,钯催化下ΞE2mail:gzgdjh@Received August2,2002;revised December23,2002;accepted January22,2003.国家自然科学基金(N o.20162001)和贵州省十五科技攻关资助项目.氢化得到α2氨基膦酸[α]25D +1811(c =210,1mol ・L -1NaOH ).当使用R 2(+)2甲基苄胺得到目标物[α]25D -1811(c =210,1m ol ・L -1NaOH ).1990年Hanessian 等[4]报道采用(R ,R )21,22双2N 2二甲基胺基环己烷与Cl 2P (O )CH 2Cl 及NaN 3反应,然后经还原、环化、烷基化反应、水解反应,得到(R )2氨基膦酸酯,收率≥74%,ee 值为81%～98%.1991年袁承业[5]报道了用苯甲醛与(R )或(S )2α2甲基苄胺生成手性亚胺与亚磷酸二酯加成,在AlCl 3和BF 3催化下、室温下诱导不对称加成反应得到很好化学收率和较高de 值的化合物2(Eq.1).1994年Y ager 等[6]用LiPO (OEt )2与亚胺3发生加成反应,得到α2氨基膦酸酯(6),收率94%,ee 为96%,[α]25D-5212(c =112,Me 2CO )(Scheme 1).Scheme 11995年Hamilton 等[7]用光学活性的α2甲基苄胺的次膦酸盐作为手性试剂和醛反应,然后在溴水的作用下,获得旋光性的α2氨基膦酸.当采用(S )2胺为原料,得到R 型α2氨基膦酸,收率为67%～88%;当使用(R )2胺为原料,得到S 型α2氨基膦酸(9),收率82%～92%(Scheme 2).Scheme 21996年王敏等[8]以手性α2异丙基对氯苯胺为手性试剂和取代苯甲醛生成席夫碱与亚磷酸酯进行不对称合成反应,生成具有双手性中心的N 2取代2α2氨基膦酸酯,收率40%～91%,de 值为911%～7118%.亚磷酸酯中原子中电子云密度增加,使其与亚胺反应速度加快,因而减弱了其立体选择性.1998年Smith 等[9]报道(R )2(-)212氨基212苯基222甲氧乙烷和乙醛缩合得到亚胺,再与二乙基亚磷酸锂盐加成,用快速色谱纯化,得到手性α2氨基膦酸酯,收率71%,[α]25D -115(c =1112,CHCl 3).2000年Lewkowski 等[10]报道手性亚胺和二烷基亚磷酸酯加成,然后与(R )2α2甲基苄胺反应得到四乙基1,42苯撑-双[N 2(R )2α2甲基苄氨基甲基]-双膦酸酯(10a )和四苯基1,42苯撑-双[N 2(R )2α2甲基苄氨基甲基]2双膦酸酯(10b )为主的非对映体(Scheme 3).Scheme 32002年宋宝安等[11a ,11b]报道采用邻氟苯甲醛与(R )2或(S )2α2甲基苄胺在BF 32乙醚液催化反应下得到收率80%,de 76%的手性含氟氨基膦酸酯.1.2　用旋光性氨基醇为原料合成α2氨基膦酸及其酯1991年Maury 等[12]报道手性氨基醇在-78℃低温下,与叔丁基钾和烷基卤化物反应得到烷基衍生物,在稀盐酸中水解得到70%收率氨基醇,氧化得到收率为80%氨基膦酸酯,盐酸水解得到80%～90%α2氨基膦酸,采用溴苄烷基化,得到目标物16,ee 值为94%(Scheme 4).1992年Smith [13]报道采用(R )2(-)222苯基甘氨醇为原料,经醚化得到18,与异戊醛缩合,再与亚磷酸二乙酯反应,得到19,de 值为98%,在氢氧化钯催化下氢化得到20,收率439 有机化学V ol.23,2003Scheme 482%,ee 值为≥99%(Scheme 5).Smith 等[14]在1995年采用α2苯基氨基乙酸与NaBH 4作用还原得到(-)222苯基甘氨醇,通过Meyers 烷基化反应,然后与环己醛缩合生成不对称亚胺(化合物25和26收率分别为90%和92%),与LiPO (OEt )2作用得到非对映选择性加成物27∶28=49∶1,收率68%,de 值为96%.氢化后得手性α2氨基膦酸酯(29),收率94%,ee 值为96%(Scheme 6).Scheme5Scheme 6539N o.9宋宝安等:新型光学活性α2氨基膦酸及酯合成进展　 1996年Smith 等[15]报道用异戊醛、正庚醛、丁氧乙醛代替环己醛合成α2氨基膦酸酯,合成收率为89%～99%,ee值为98%～99%.1.3　从手性氨基酸及衍生物合成α2氨基膦酸酯1993年袁承业等[16a ,b]报道了用手性氨基酸合成具有二氟甲基或三氟甲基的手性氨基膦酸37,利用二维核磁共振研究了这个反应的立体化学(Scheme 7).Scheme 71994年Cam pbell [17]报道从N 2保护基氨基酸为原料,经转化为二酰基过氧化物,重排得到手性α2氨基膦酸酯.2000年Buck 等[18]报道了用手性天然氨基酸的酰胺化合物为原料合成手性α2氨基膦酸酯39(Eq.2).1.4　用N 2亚磺酰基亚胺作为手性试剂1996年M ikolajczyk 等[19a ,19b]报道亚磷酸二乙酯锂盐和(S )2N 2亚磺基亚胺反应,在乙酸和环氧丙烷存在下盐酸水解,得到R 型氨基膦酸[α]22D +15164(c =1124,1mol ・L -1NaOH ).表1　从酰胺38合成膦酸酯39T able 1　F ormation of phosphonates 39from amides 38氨基酸起始物Pg R R ′收率/%[α]23D(c =1,in CHCl 3)G lg Z H H 81Ala Boc H Me 88-13.9Ala Z H Me 80-11.0V ol Boc H i 2Pr 80-9.2Lea Boc H i 2Bu82-18.7ProZ(CH 2)380-57.21997年Lefebvre [20]报道41在三氟乙酸和甲醇作用下,脱磺酰基,得到(S )2α2氨基膦酸酯42.其中41收率为85%,de 值为84%,采用二异丙基亚磷酸锂盐合成,de 值提高到97%(Scheme 8).Scheme 81.5　用立体位阻亚磷酸酯合成手性氨基膦酸1999年周正洪等[21a ,21b]报道以去甲去氢斑蝥素为原料合成α2外或72氧双环[2,2,1]庚252烯22,32二甲酰亚氨基2α2取代苯基膦酸二苯酯(45)(Scheme 9).Scheme 9639 有机化学V ol.23,20032000年K olodiazhnyi 等[22]报道三　基亚磷酸酯和苄基亚胺在氯代三甲基硅烷或三氟化硼乙醚溶液,室温条件或60～80℃加热条件下,得到中间体47,收率60%,[α]20D -5719(c =1,甲苯),de 50%.正己烷重结晶,在盐酸和70～80℃温度下水解反应24～28h ,得到光学活性(-)2N 2苄基2α2氨基苄基膦酸(48),分其盐酸盐晶体,在Pd 2C 存在下催化氢化得到(+)2(R )2α2氨基膦酸(49),收率70%,ee ≥95%,[α]20578-1910(c =1,1mol ・L -1NaOH )(Scheme 10).1.6　用(+)2(2S ,4S )2戊二醇的缩醛作为手性试剂1992年Y okomatsu 等[23]报道采用(+)2(2S ,4S )2戊二醇的缩醛和亚磷酸三乙酯在四氯化钛作用,在-78℃下,反应得到86%收率51a 和52a .1H NMR 分析非对映体为93∶7,通过柱层析硅胶分离得到非对映体51a ～51c .在水和二氧环己烷溶剂中和对甲苯磺酸作用,回流12h ,得到膦酸酯醇化合物53a ～53c ,收率80%～83%,ee 值≥95%.通过M itsunobu 反应,得到叠氮化合物,在Pd 2C 催化下氢化,盐酸水解得到手性氨基膦酸56a ,56b (56a :R =i 2Pr ,[α]20577-016(c =2,1m ol ・L -1NaOH );56b :R =i 2Bu ,[α]20577+2415(c =2,1m ol ・L -1NaOH )(Scheme 11).Scheme10Scheme 11739N o.9宋宝安等:新型光学活性α2氨基膦酸及酯合成进展　1.7　从环丙烷内酯合成α2氨基膦酸2001年J ászay 等[24]报道从膦酸酯取代环丙烷内酯经氨化,羟基硅醚化保护,H offmann 降解,脱去保护基,酸水解得到光学活性α2氨基膦酸62,异构体比为2∶3,收率82%(Scheme 12).1.8　含羧基多肽的α2氨基膦酸酯1994年Smith 等[25]报道采用手性β2苯并吲哚2α2羟基乙酰胺为原料,按下列反应路线,合成光学活性(+)2含羧基多肽的α2氨基膦酸酯65,收率72%,[α]25D +2715(c =0138,EtOH )(Scheme 13).Scheme12Scheme 13839 有机化学V ol.23,2003 2001年K enichi [26]报道了光学活性含羧基多肽的α2氨基膦酸酯66的合成(Scheme 14).Scheme 142002年G obec 等[27]报道从不对称膦酸酯经Pd/C 催化氢化,然后在DPPA ,Et 3N ,DMF 存在下,与α2(22邻苯二甲酰亚胺乙氧)乙酸反应,首先在0℃保温2h ,然后室温下保持2h ,得到手性含羟基膦酸多肽化合物70,收率68%,[α]20D+1171(c =0141,MeOH )(Scheme 15).1.9　从手性杂环膦酸酯合成α2氨基膦酸酯1990年Huber 等[28]报道采用C 2苯基2N 2葡糖(亚硝)氮碳化合物和磷酸二甲酯锂盐反应,得到1S 和1R N 2羟基2C 2苯基氨基膦酸酯73.当使用LiPO 3Me 2时,以1S 产物为主,ee 值为93%;当使用P (OSiMe 3)3时,以1R 产物为主,ee 值为95%(Eq.3).1992年Denmark 等[29]报道用手性氮氧杂磷烷(Oxazaphosphorinanes )为原料,经叠氮化,氢化还原,水解,得到S 212氨基212苯基甲基膦酸,收率78%,ee 值为≥96%(Scheme 16).Scheme15Scheme 16939N o.9宋宝安等:新型光学活性α2氨基膦酸及酯合成进展　 1999年Billault 等[30]报道O 2油基2(5R ,6R ,7S ,8S )25,6,7,82四氢26,7,82三羟基252(羟甲基)咪唑骈[1,22a ]吡啶222膦酸酯(82)的合成,收率为95%,合成路线如(Scheme 17).2　催化不对称合成α2氨基膦酸及其酯1995年,Sasai 等[31]报道用LP B (Lanthanoid 2P otassium 2BINO L heterobimallicom plexes )作为催化剂,对亚胺和亚膦酸二乙酯的不对称催化加成进行了研究,合成了手性氨基膦酸酯,收率80%,ee 值91%.1995年Buldwin 等[32]报道在Pd 和膦手性催化剂和BAS/K OAc 碱存在下,乙酸酯和膦酸酯亚胺反应,得到收率98%,ee 值为96%的手性氨基膦酸酯85(Eq.4).1996年Masato 等[33]用BINAP 2Ru (Ⅱ)配合物作为催化剂,对烯烃的不对称催化氢化进行研究,获得的α2氨基膦酸及其酯的光学纯度在97%以上.用BINAP 2Ru 作为催化剂,以甲醇为溶剂,低压下对12甲酰氨基链烯烃膦酸酯进行不对称氢化,得到的氨基膦酸酯的光学纯度在97%以上,收率达100%.(S )2BINAP 2Ru 催化得到(S )2α2氨基膦酸87(Eq.5).1996年Shibusaki 等[34]报道采用Ln 的金属络合物催化剂,亚胺与亚磷酸二甲酯反应,不对称合成光学活性N 2取代2α2氨基膦酸酯(89),其中使用(R )2LP B 催化剂,合成收率大于62%,光学纯度≥91%(Eq.6).1998年Shibasaki 等[35]报道采用N 2甲基丙叉二苯基甲胺和亚磷酸二甲酯在不对称催化剂(R )2La 2K 2B 络合物下反应得到(R )212二苯甲氨基222甲基丙基膦酸酯,收率92%,[α]D -5918(c =114,CHCl 3),ee 值为97%.Scheme17049 有机化学V ol.23,2003 1998年G r ger 等[36]报道采用(R )2LnP B 或T i[IV]络合物不对称催化剂,2,2,5,52四甲基232噻唑啉和亚磷酸二甲酯反应得到收率51%～53%,ee 值为61%～84%的S 型α2氨基膦酸酯91,改用(R )2SmP B ,(R )2G dP B ,(R )2DyP B ,(R )2Y bP B 手性催化剂,得到S 型2α2氨基膦酸酯91,收率86%～97%,ee 值为93%～98%(Eq.7).1999年Christine 等[37]报道α2N 2苯甲酰基氨基2β2苯乙叉膦酸二甲酯在[Rh (COD )2]BF 4催化剂存在下氢化得到S 型α2氨基膦酸酯93,收率95%～99%,ee ≥97%(Eq.8).2000年Sawamura [38]报道用钌催化M ichael 不对称加成(12氰基)膦酸酯得到光学活性α2氨基膦酸酯97,ee ≥90%(Eq.9).3　高效液相色谱手性固定相对氨基膦酸酯类对映体分离1994Selim [39]年报道采用以下手性氟代醇固定相(CSP 2～CSP 4)液相色谱分离得到3,52二硝基苯基2α2氨基膦酸酯.三种手性固定相手性分离系数依次为CSP 4>CSP 3>CSP 2(Scheme 18).Scheme 18黄君珉等[40]改进高压液相色谱固定相pirkle 型手性固定相Sumichiral OA 4700系统和环糊精类固定相CY C LOBOND实现了高效液相色谱的对N 2苄氧甲酰基2α2氨基膦酸二苯酯的手性拆分,结果表明,手性分离系数随温度的升高和流动相中强组分浓度的增加而降低.讨论了有机膦酸酯不同取代基对手性分离的影响,指出手性化合物中取代基位置的不同会直接影响手性分离结果,空间位阻过大同样会使手性分离系数降低,在选定的分离条件下,该种氨基膦酸酯均可达到基线分离.黄君珉等[41]采用苯基氨基甲酸酯衍生物β2环糊精键合硅胶手性固定相,在正相色谱条件下,首次对一系列N 2苄氧甲酰基2α2氨基膦酸二苯酯化合物进行了高效液相色谱手性拆分,结合热力学数据,对手性分离过程热力学行为进行了讨论.探索运用定量结构、对映体选择性保留关系方法,对对映异构体的色谱保留和溶质分子描述参数通过因子分析和多元线性回归方法选择其中4个参数进行相关性联立建立定量方程,从超热力学控制的角度研究了色谱和手性识别机理.2000年Johnson [42]报道二异丙基2α2(42羟基232甲氧基252甲基苯基)2N 2[32(2,62二甲基吡啶)2氨基2甲基膦酸酯(98)的手性异构体制备方法(Scheme 19).Scheme 19149N o.9宋宝安等:新型光学活性α2氨基膦酸及酯合成进展　外消旋体采用移动床高压液相色谱,使用Chiralpak AD 固定相,正己烷∶乙醇(99∶1,V∶V)作流动相,得到(+)2异构体,[α]20D+1410(c=110,EtOH),m.p.123～124℃,光学纯度9817%;(-)2异构体,[α]20D-1311(c=110,EtOH),m.p. 120～122℃,光学纯度9715%.2001年Nguyen等[43]报道了上述外消旋化合物HP LC分离方法,采用Chiralpak AD固定相,流动相为正己烷/乙醇(85/15,V/V),分离得到两个对映体.第一个对映体,保留时间为6195min,[α]20D+7193(c=1119%,EtOH);第二个对映体,保留时间为711min,[α]20D-8129(c=1109%,EtOH).4　结语总之,手性α2氨基膦酸及酯的合成研究[44],特别是在不对称催化反应和手性试剂导向合成及HP LC手性分离等方面的研究,是一个非常有意义且具有应用前景的课题.但是,目前催化剂配体种类相当有限,主要集中在BINO L类配体上,若能寻找更多适当配体,且再进一步改进其结构,合成具有生物活性手性α2氨基膦酸及酯将有长久的发展.R eferences1T anaka,F.;K inoshita,K.;T animura,R.;Fujii,I.J.Am.Chem.Soc.1996,118,2332.2Chavane,V.Bull.Soc.Chim.Fr.1948,15,774.3G ilm ore,W. F.;Mebride,H.J.Am.Chem.Soc.1972,94, 4361.4Hanessian,S.;Bennani,Y.L.Tetrahedron Lett.1990,31(45),6465.5Y uan,C.Y.;Cui,S.H.Phosphorous,Sulfur Silicon Relat.Elem.1991,55,159.6Y ager,K.M.;T aylor,C.M.;Smith,A. B.Ⅲ.J.Am.Chem.Soc.1994,116,9327.7Hamilton,R.;Walker,B.;Walker,B.J.Tetrahedron Lett.1995,36(25),4451.8Wang,M.;Wu,G.L.;Wan,B.J.;Wang,Z.Q.Chin.J.Org.Chem.1996,16,238(in Chinese). (王敏,吴广利,王志强,万宝杰,有机化学,1996,16, 238.)9Smith,A.B.Ⅲ.;Y ager,K.M.;T aylor,5824809, 1998.10Lewkowski,J.;Rze z’niczak,M.;Skowro ski,R.Heteroat.Chem.2000,11(2),144.11(a)Wu,Y.2L.M.S.Thesis,G uizhou University,G uiyang, 2002(in Chinese). (吴杨兰,硕士论文,贵州大学,贵阳,2002.) (b)S ong, B.2A.;Wu,Y.L.;Y ang,S.InternationalSymposium on Frontier s in Molecular Science,Qingdao,2002,p.66.12Maury,C.;R oyer,J.;Huss on,H.P.Tetrahedron Lett.1992, 33(44),6127.13Smith,A.B.Ⅲ.;Y ager,K.M.;Phillips,B.M.;T aylor,C..Synth.1998,75,19.14Smith,A. 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(廖本仁,洪镰裕,化学通报,2001,(2),102.)(Y0208021　QI N,X.Q.;LU,Z.S.)349N o.9宋宝安等:新型光学活性α2氨基膦酸及酯合成进展　CHINESE JOURNAL OF Volume 23　Number 9ORGANIC CHEMISTRYSeptember 2003(YOUJ I HUA XU E )CON TEN TSChemistry of E lectron 2Deficient Cycloprop ane DerivativesY UAN ,Mei 2Fei ;CHE N ,Y a 2Li Ξ;DI NG,Wei 2Y u ;C AO ,Wei 2G uo.Chem .2003,23(9),901The reaction of electron2deficient cyclopropane derivatives ,cis 21,22disubstituented 26,62di 2alkyl 25,72dioxa 2spiro 2[2,5]24,82octadiones (3)with nucleophiles containing oxygen ,nitro 2gen and sulfur was summarized in this paper.Applications of P lanar Chiral [2.2]P aracycloph ane Ligands in Asymmetric C atalytic R eactionsW U ,Xun 2Wei ;S UN ,Wei ;H OU ,Xue 2Long Ξ.Chem.2003,23(9),906Applications of chiral cyclophanes in asymmetric catalysis are reviewed“R esin 2C apture 2R elease ”T echnique inOrganic SynthesisH U ,Chun 2Ling ;CHE N ,Z U 2X ing Ξ;Y ANG,G ui 2Chun ;TI AN ,Juan.Chem.2003,23(9),914The “resin 2capture 2release ”hybrid technique ,which has merged the merits of s olid and s olu 2tion phase synthesis ,allows s olution 2phase synthesis of small m olecular libraries and uses functionalized polymer scavenger to trap selectively the desired products away from s olution phase reagents or byproducts.The method is sim ple ,rapid ,and easy manipulation and is ola 2tion.Progress in Prep aration and Application of ChiralPhosphine Ligands inAsymmetricC atalysisX U ,Li 2Wen ;XI A ,Chun 2G u Ξ;S UN ,Wei ;LI ,Fu 2Wei ;W ANG,H ong 2Wang .Chem .2003,23(9),919A vast number of m ono 2,bi 2and poly 2dentate phosphine ligands have been success fully ap 2plied in asymmetric catalysis.The synthesis and the application of chiral phosphine ligands are continuous central theme in organic chemistry.This review deals with recentprogress in preparation and application of phosphine ligands in asymmetric catalysis.R ecent Progress in Synthesis of N ovel α2Aminophosphonic Acid and α2Aminophos 2phonates with Optical Activity S ONG,Bao 2An Ξ;W U ,Y ang 2Lan ;HE ,X iang 2Qiong ;H U ,De 2Y u ;LI U ,G an ;Y ANG,S ong ;J I N ,Lin 2H ong ;J I ANG,Mu 2G eng .Chem .2003,23(9),933α2Aminophosphonic acid and α2aminophosphonates have been attracted great attention due totheir unique chemical structures and the wide range of biological activities.Recent progress of the synthesis and separation of optical activity α2aminophosphonates and α2aminophospho 2nic acid are reviewed in detail.。