苦参碱及其制剂的研究进展

苦参碱及其制剂的研究进展1 苦参碱的来源苦参是豆科植物苦参（Sophoraflavescens Ait.）的干燥根。

明代李时珍曾在《本草纲目》言：“苦以味名，参以功名”。

苦参也是常用蒙药之一，其主要功效为化热、调元、燥“黄水”、表疹，治疗瘟病初期、风热、麻疹、风湿性关节炎等病症，具有清热燥湿，杀虫、利尿的作用。

苦参异名为苦骨、川参、凤凰爪、牛参等，分布于全国除青海、新疆外的大部分地区，主产于山西、河南、河北等省。

国外最早对苦参的研究记录始于20世纪30年代的苏联，国内对其系统研究则始于1972年。

1958年苦参碱首次提取、分离和确认，在接下来的几十年里，陆续发现了氧化苦参碱、槐果碱、槐啶碱、异苦参碱等其他生物碱。

目前从苦参中分离得到的次生代谢产物主要为生物碱和黄酮两类，此外还有少数酚类、三萜类、苯丙素类、脂肪酸类和氨基酸类成分。

国内外的研究重点在于其生物碱成分，现已从苦参植物中提取、分离、鉴定得到的生物碱有苦参碱、氧化苦参碱、异苦参碱、羟基苦参碱、槐果碱、氧化槐果碱等。

苦参碱由苦参的干燥根、植株、果实经乙醇等有机溶剂提取制得，一般为苦参总碱，其中以苦参碱、氧化苦参碱含量最高。

苦参碱的分子式为C15H24N2O（图1），属于四环的噻嗪啶类，分子骨架可看作2个噻嗪啶的杂体，其它来源为中药苦豆子和广豆根。

在苦参碱研究的最初阶段，国外采用含有20%的氧化苦参碱和苦参碱的苦豆子生物碱提取物制成氧化苦参碱片，这种制剂于1988年上市。

中国古代主要利用苦参碱的利尿和杀虫作用进行疾病的治疗，近年来逐渐开发出治疗病毒性肝炎、肝纤维化等苦参碱制剂。

图1 苦参碱的分子结构2 苦参碱的药理作用苦参碱的药理作用十分广泛，主要有抗肿瘤、抗肝损伤、治疗心脑血管疾病、抗病毒、降血脂、抗炎等药理作用。

2.1 抗肿瘤作用研究表明，苦参碱能够抑制肿瘤细胞的增殖并诱导肿瘤细胞分化，其机制为苦参碱能够干扰肿瘤细胞周期，抑制肿瘤细胞的端粒酶活性，改变癌基因和肿瘤相关蛋白的表达；苦参碱可以诱导肿瘤细胞凋亡并抑制其自噬，还对肿瘤的侵袭与转移有一定的抑制作用。

孟凡等研究苦参碱对肝癌细胞HepG2凋亡和PEG10基因表达的影响，发现在苦参碱的质量浓度大于0.1g·L-1时具有抑制HepG2增殖的作用，该抑制作用随药物浓度与作用时间的增加而增强；HepG2细胞经苦参碱处理后，其线粒体膜电位明显下降，PEG10基因和蛋白表达水平均下调。

此外，苦参碱能调控肝癌细胞HepG2端粒酶的活性并影响其细胞周期，这些作用与苦参碱的抗肿瘤活性密切相关。

2.2 抗肝损伤作用苦参碱能够抑制乙型肝炎病毒DNA转染过程中细胞分泌的乙肝表面抗原和e抗原，并且该抑制率随药物浓度的增加而上升。

苦参碱进入转染细胞后，可以快速的封闭乙肝病毒的DNA遗传信息，进一步破坏乙肝病毒的DNA复制模板，同时改变肝细胞浆的生化特征，抑制乙肝病毒复制而不会造成乙肝病毒变异。

苦参碱还可以通过调节人体免疫功能，间接地改善患者的临床症状，促进肝脏功能的恢复。

李小花等采用白酒灌胃的方法建立慢性酒精性肝损伤大鼠模型，探讨了苦参碱对慢性酒精性肝损伤模型的作用及可能机制，发现不同剂量的苦参碱可不同程度地提高肝损伤大鼠血清和肝脏中超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活力，降低肝损伤大鼠血清和肝脏中丙二醛含量，最终得出小剂量的苦参碱能对大鼠慢性酒精性肝损伤起到保护作用，其抗肝损伤作用机制可能与调节血脂和提高机体抗氧化能力有关。

于金华等采用四氯化碳建立肝纤维化大鼠模型，探讨了苦参碱改善肝纤维化的作用机制，发现在肝纤维化不同阶段，血清转化生长因子-β1含量有所不同，其含量与肝组织纤维化程度成正比，苦参碱可能通过抑制过氧化反应所产生的细胞保护和抑制单核- 吞噬细胞系统分泌细胞因子来达到抗肝纤维化作用；结果表明苦参碱可延缓肝纤维化进程。

在治疗肝损伤疾病方面，苦参生物碱疗效好、副作用小，与其它药物联用还可提高药效，如：治疗慢性乙肝时可与复方甘草甜素注射液联合使用，治疗慢性丙肝时可与双环醇片或胸腺肽-α1和病毒唑联用，治疗肝纤维化时可与常规治疗慢性乙肝的药物联用。

3 苦参碱的全合成1965年Mandell合成了总收率为12%的低产率苦参碱。

其合成方法为：首先用3-氧-庚二酸二乙酯和丙氨酸酯在无水的苯液中回流反应12h；其次，生成的中产物在冰醋酸溶液和乙醇溶液中加入亚当氏催化还原，并在高温条件下产生内酰胺化形成单环结构；接着加入氢化钠在苯液中回流4h，通过狄克曼反应成环，经水解、脱羧得到二环中间产物；最后，二环中间产物与丙烯腈发生Stork烯胺反应得到二元腈衍生物，通过钯催化氰基侧链环合得到苦参碱。

该合成路线如图2。

图2 低产率苦参碱的合成途径1997年，Fleming首次采用不饱和腈通过分子内加成环合合成苦参碱。

其合成路线如图3。

图3 不饱和腈法制备苦参碱的合成路线4 苦参碱类衍生物国内传统治疗方法是用苦参、苦豆子煮水以作为治疗皮肤外用药，现代科学研究发现氧化苦参碱是其发挥作用的主要成分。

氧化苦参碱与苦参碱的区别是氧化苦参碱具有特殊的氧结构（图4），由于结构的差异导致药物分子极性的改变，所以氧化苦参碱的作用机制和药理作用比苦参碱更为独特。

氧化苦参碱的药理作用包括抗肝炎病毒、抗肝纤维化和肾纤维化、抗肿瘤、调节心血管功能异常和治疗胰腺炎等。

氧化苦参碱在临床上主要用于治疗慢性肝炎，如：慢性乙型肝炎、丙型肝炎，治疗肿瘤放化疗引起的白细胞水平低下和重症胰腺炎，还具有肾脏保护作用。

图4 氧化苦参碱的分子结构5 苦参碱传统制剂5.1 注射剂5.1.1 葡萄糖注射液苦参碱葡萄糖注射液临床上广泛用于慢性肝炎的治疗，可使人体中丙氨酸氨基转移酶和胆红素恢复至正常水平。

赵晨光等以大鼠苦参碱肌肉注射给药方式，研究了苦参碱注射液在大鼠体内的药代动力学，结果发现与口服给药相比，苦参碱注射给药方式的吸收更好。

杨善彬等将葡萄糖先高浓度配制以除去热原，再对浓溶液进行稀释，将苦参碱配制为浓溶液，最后将苦参碱浓溶液与葡萄糖稀溶液混合，并采用精滤、灌装封口、灭菌方法制得苦参碱葡萄糖注射液，建立了苦参碱葡萄糖注射液的质量标准。

邹意琼等通过正交设计试验法考察苦参碱葡萄糖注射液制备过程中活性炭浓度、溶液pH、抗氧剂这3个影响苦参碱葡萄糖注射液的因素；最终得出结论为活性炭的最佳浓度为0.01％，最合适的pH范围为3.8-4.6，抗氧剂为亚硫酸氢钠。

5.1.2 氯化钠注射液丁志鸿对确诊为慢性乙肝的患者进行临床用药观察，对照组为水飞蓟素、维生素C、复合维生素B和谷胱甘肽静脉滴注，治疗组为苦参碱氯化钠注射剂经脉滴注，结果发现治疗组乙肝病毒DNA定量、e 抗原阴转率、抗HBe阳转率明显高于对照组，说明苦参碱氯化钠注射液可以治疗慢性乙型病毒性肝炎。

5.2 肠溶片苦参碱注射液的体内消除半衰期较短（t1/2=3.9h），静脉滴注和肌肉注射时会引起局部疼痛。

因此，将苦参碱开发成口服制剂，以达到减轻患者痛苦的用药目的。

沓仁芝等以湿法制粒制备片芯，以欧巴代OY-P-7171为包衣材料制备苦参总碱肠溶片，并对所制片剂进行精密度、稳定性和回收率试验，结果发现相对标准差均小于2.0%，药物的释放度试验表明，苦参总碱肠溶片在肠液中45min内基本释放完全，而在胃液中则几乎不释放，表明苦参总碱肠溶片制剂符合标准。

5.3 胶囊张东方等以聚乙二醇400（含2％聚乙醇-6000，5％甘油）为基质制备苦参碱软胶囊。

溶出度试验发现苦参软胶囊30min即有较好的溶出，表明苦参软胶囊在体外能够快速溶出，有助于苦参制剂生物利用度的提高。

郑小林等用自主研制的遥控释药胶囊系统将苦参碱遥控释药胶囊释置于志愿者的近端小肠，实验显示苦参碱在近端小肠定点释放符合二室开放的药代动力学模型，小肠对苦参碱的吸收良好。

5.4 滴丸制剂苏春梅等研究了苦参碱滴丸的制备工艺，并发现药物与基质配比1：4时，滴速达到每分钟60滴，药液温度90-95℃为最佳制备工艺条件，此工艺不仅所制滴丸圆整度好、丸重差异小、成型率高，而且设备简单、易操作、效率高、成本低，适用于大生产。

闫桂珍等比较了苦参碱滴丸与心律宁片抗心律失常的药效，结果发现苦参碱滴丸起效快、用量小，可明显提高药物的生物利用度。

5.5 栓剂张莉以混合脂肪酸甘油酯为基质制备苦参碱栓剂，进行了基质融化温度、加药温度、灌注温度考察，结果发现栓剂的成型好、表面光滑、工艺简单，适合大生产。

邓祥敏以半合成脂肪酸和羊毛脂为基质，采用HPLC法测定栓剂中苦参碱的含量，此方法快速准确、灵敏度高；苦参总碱栓的体外释放实验显示：苦参总碱栓的释放通过非Fick扩散机制，即通过Fick扩散和凝胶骨架溶蚀两种机制形成的混合机制，并以溶蚀性机制为主，其结果符合脂溶性基质的特征。

以室温留样观察法考察苦参总碱栓的稳定性，结果发现苦参碱栓剂在存放期间质量基本稳定。

6 苦参碱新制剂6.1 靶向制剂6.1.1 脂质体剂脂质体是一种良好的药物载体，具有靶向性和淋巴定向性，对提高药物的稳定性、降低药物毒性、发挥药物缓释作用均起到很大的作用。

脂质体可以作为口服制剂、注射剂和透皮吸收制剂的载体。

张方宇等首先采用逆向蒸发- 短时超声法制备苦参碱脂质体，在苦参碱脂质体的基础上用合成的乳糖酰磷脂酰乙醇胺修饰苦参碱脂质体最终得到乳糖酰磷脂酰乙醇胺修饰的苦参碱脂质体；制得的乳糖酰磷脂酰乙醇胺修饰的苦参碱脂质体形态均匀，包封率48.1％，粒径分布范围80-150nm，MTT结果显示0.5mg·mL-1的乳糖酰磷脂酰乙醇胺修饰的苦参碱脂质体对肝癌细胞HepG2的抑制率为51.97%，而苦参碱脂质体对HepG2的抑制率为31.89%，表明乳糖酰磷脂酰乙醇胺修饰的苦参碱脂质体具有较好的抑制肝癌细胞HepG2的作用。

赵宁等以1,2-丙二醇为膜柔软剂，采用薄膜分散法制备苦参碱纳米柔性脂质体，制得的苦参碱纳米柔性脂质体外观呈球形，表面电位为48.5mV，粒径为219.2nm，其包封率为普通脂质体的1.58倍，与普通脂质体相比，苦参碱纳米柔性脂质体可成为苦参碱的一种新型给药载体。

仵文英等用硫酸铵梯度法制备苦参碱脂质体，考察了苦参碱脂质体的粒径、包封率以及体外释放情况，实验结果显示苦参碱脂质体的平均粒径为220nm，包封率为63.37％，且体外释放规律符合Higuchi方程，说明苦参碱脂质体在体外具有良好的缓释作用。

6.1.2 隐形脂质体剂隐形脂质体是一种用PEG衍生物修饰的脂质体，又称长循环或空间稳定脂质体。

仵文英等采用反相高效液相色谱法测定大鼠血浆和组织中的苦参碱浓度，实验显示苦参碱隐形脂质体的药代动力学行为符合二房室模型，半衰期是苦参碱脂质体的2倍，其药时曲线下面积是苦参碱脂质体的2.3倍，充分说明了苦参碱隐形脂质体可明显改变苦参碱在大鼠血浆中的药代动力学特征以及在组织中的靶向定位特征。