苦参碱类生物碱的现代药理研究

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苦参碱类生物碱是广泛存在于豆科植物苦参、苦豆子和广豆根中的一类喹诺里西啶生物碱的总称。现代研究发现，苦参主要含生物碱和黄酮类化合物，生物碱以苦参碱类生物碱为主，属于喹诺里西啶类生物碱，包括苦参碱、氧化苦参碱、槐花醇、异苦参碱、别苦参碱、14-羟基苦参碱、槐果碱、槐定碱、槐胺碱等。现代药理学研究发现苦参碱类生物碱具有镇痛，强心、抗心律失常，抗病毒，抗炎，抗肿瘤，消肿利尿，免疫抑制，抗菌杀虫等作用。本文就其药理作用的研究现状作构。

一、镇痛作用

苦参碱在镇痛方面有着显著的效果，Junzo Kamei 等研究发现苦参碱主要通过激活κ-阿片受体及部分μ-阿片受体而起作用。而且具有较高的受体选择性，同时没有目前镇痛药物所具有的吗啡样副作用。Junzo Kamei 等通过醋酸诱导的腹部收缩实验证实苦参碱在1～10 mg/kg 的剂量范围内对小鼠的镇痛作用呈现剂量依赖关系。别苦参碱((+)-allomatrine)为苦参碱的C-6立体异构体，其主要通过激活κ-阿片受体而发挥镇痛作用，镇痛作用为苦参碱的三分之一。Kimio higashiyama 等研究发现，苦参碱和别苦参碱通过刺激衰减的脑啡肽样神经元，进而激活脊髓上的κ-阿片受体达到镇痛的效果。具有亲水基团的槐花醇，14β-羟基苦参碱，苦参碱的N 氧化物即氧化苦参碱，以及具有双键的槐果碱，槐胺碱则没有显著的镇痛活性。二、抗炎作用

苦参碱具有非甾体抗炎药的特性。对大鼠后肢由角叉菜胶诱发的炎症和对小鼠腹腔注射冰醋酸诱发的渗出性炎症均有明显的抑制作用，但对大鼠由埋藏棉球诱发肉芽组织增生的慢性炎症影响不明显。同时，作者还认为苦参碱的抗炎作用与垂体—肾上腺系统无关，并推测苦参碱的抗炎作用可能是通过直接作用的方式。鲍淑娟，李淑芳的研究也得出了相似的结论，但在抑制肉芽组织增生方面苦参碱的抑制率为53.5%，略小于氢化可的松的60.0%。苦参碱对由晶状体蛋白诱导的眼部炎症反应，具有明显的抑制作用。苦参碱能抑制磷脂酶（PLA2）的活性、脾细胞的增殖以及TNF、IL-1和IL-6的释放，而这些与苦参碱抗炎作用的产生都是相关的。Hong Cheng 等通过用2，4，6-三硝基苯磺酸诱导的小鼠结肠炎实验发现，苦参碱对其有明显的改善作用，并且其作用机制可能是抑制结肠的TNF-α的表达上调。Ji Yong Liu 等的研究表明苦参碱能够抑制P 物质受体的表达，调节炎症细胞因子产物的产生，因而具有潜在的抑制与P 物质相关的炎症反应的功能。

氧化苦参碱也具有抗炎作用。廖杰等研究发现氧化苦参碱与氢考的松的作用相似，能明显对抗巴豆油、角叉菜（大鼠）和冰醋酸（小鼠）诱发的渗出性炎症，但对大鼠由棉球诱发的慢性炎症无效，并进一步验证了其抗急性炎症与垂体—肾上腺系统无关。氧化苦参碱还可以抑制NH-κB 活化，

降低TNF-α、IL-6和ICAM-1的

生成，从而减轻结肠炎性损伤和腹泻、便血症状。焦霞等研究发现氧化苦参碱对哮喘小鼠有明显的抗气道变应性炎症及抑制IL-4mRNA、ICAM-1 mRNA 表达的作用。

三、抗心律失常

大量实验表明苦参碱类多种生物碱具有显著的抗心律失常作用能较好的对抗由乌头碱、氯仿-肾上腺素诱发的大鼠心律失常，以及氯仿诱发的小鼠心室纤颤。苦参碱、氧化苦参碱临床试用发现对室性早搏及阵发性心动过速效果较好。张宝恒等给大鼠静注氧化苦参碱15，30 mg/kg 显著对抗乌头碱，BaCl 2和结扎冠脉诱发的心律失常。并且苦参碱能使离体结肠段在高K +去极化后，随着Ca 2+剂量的累加而张力逐渐上升。张明发，沈雅琴认为苦参碱型生物碱对心脏具有负性频率、负性自律性和延长有效不应期的作用，因而能产生抗心律失常的作用，其中槐定碱和槐胺碱的抗心律失常活性比较高，而槐果碱比较低。陈瑞丰等通过临床对氧化苦参碱治疗心律失常的观察发现氧化苦参碱对缺血性心肌病疗效显著，对心瓣膜病较差，因此可见氧化苦参碱具有保护缺血心肌，缓解冠脉痉挛以及增加冠脉流量的作用。同时研究表明氧化苦参碱的抗心律失常作用机制是提高心肌舒张期兴奋阈值（DET）和延长有效不应期（ERP）。

在运用氧化苦参碱对冠心病患者治疗时发现氧化苦参碱可以显著提高冠心病心律失常患者心律变异性，对

苦参碱类生物碱的现代药理研究

赵晨光，李逐波

（西南大学药学院，重庆北碚 400716）

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兽医导刊 2009年第10期 总第146期

房性和室性心律失常均有显著疗效，因此每日3次，每次服用0.2～0.4 g 氧化苦参碱对快速心律失常的治疗安全有效，疗效确切，不良反应少。艾静、黄彩云等的研究表明，氧化苦参碱可通过抑制钠、钙离子通道，负性频率和负性传导作用，提高心肌舒张期兴奋阈值，延长心肌有效不应期而发挥显著的抗实验性心律失常作用。与胺碘酮和RP58866相比，苦参碱对抗心律失常作用靶点IKr，IKs，Ito，IK1的抑制作用较弱，这是苦参碱在临床上抗心律失常作用弱毒副反应轻的分子作用机制，因此这也提示了我们可以通过结构改造或配伍使用的方法，提高苦参碱对作用靶点的抑制作用，以期改进其抗心律作用弱的不足。陈霞等研究证实静脉给予大鼠30 mg/kg 的氧化苦参碱能减小其心肌细胞动作电位（AP）的幅值，缩短APD50和APD90，降低Vmax 影响，这可能为其抗心律失常作用机制之一，而对AP 的影响部分是由于钠通道的开放概率降低所致因为氧化苦参碱可降低心肌细胞单钠通道的开放时间和开放概率，而不影响单钠通道的电流幅值。氧化苦参碱对抗缺血再灌注所致的心律失常其机制可能与缩短动作电位时程有关。氧化苦参碱能够降低大鼠细胞间黏附分子1(ICAM-1)的表达，这也可能是其抗心律失常的机制之一。

四、抗肿瘤

苦参碱的抗肿瘤作用一直以来都备受关注。早在上世纪60年代，美国国家肿瘤化疗研究中心（CCNSN）就报道，50%狭叶苦参醇提取物对小鼠路易氏肺癌有明显的活性。近年来的研究发现苦参碱及氧化苦参碱等苦参碱类生物碱对肝癌细胞、胃癌细胞、肺癌细胞、乳腺癌、宫颈癌、白血病等都有着明显的抑制和治疗效果。苦参碱对P185肿瘤细胞具有直接的毒性

作用，能降低P185细胞的3H-TdR 渗入值，这从机制上预示了苦参碱可能是一种直接细胞代谢抑制剂。苦参碱能有效的抑制人肝癌细胞株HepG2、人红白血病细胞株K562以及人纤维肉瘤细胞株HT1080等的增殖，并且其抑制率具有剂量依赖性。王兵等研究发现氧化苦参碱对肺癌和胃癌细胞诱导的血管内皮细胞的增殖具有抑制作用。张俊平，胡振林等通过研究苦参碱对巨噬细胞释放肿瘤坏死因子（TNF）及其蛋白激酶C（PKC）活性的影响发现苦参碱抑制TNF 分泌与其抑制巨噬细胞内的PKC 活性有关。马玲娣研究发现苦参碱在体外可显著抑制小鼠H22肿瘤细胞的生长和增殖，0.5、1.0、1.5和 2.0 mg/ml 对H22细胞生长的抑制率为15%、54%、86%和92%，呈剂量依赖性，同时小鼠的免疫功能也有一定的抑制作用。

苦参碱的抗肿瘤机制主要通过抑制细胞周期进程、调控细胞信号传导、抑制端粒酶的活性以及诱导细胞凋亡和分化等。苦参碱可显著抑制人骨肉瘤MG-63细胞的增殖，使细胞周期阻滞于G0/G1期，并且可呈剂量依赖性地诱导U937细胞发生S 期阻滞。用苦参碱作用k562细胞和维甲酸处理HL60细胞一定时间后，端粒酶活性被明显抑制，即苦参碱可降低K562细胞和hepg2细胞hTERT-mRNA 的表达，同时伴随着端粒酶活性下降。朱宁希等的实验结果表明苦参碱能明显的抑制HL60细胞的增殖，并诱导其向成熟粒系分化，并且此诱导分化作用与其下调c-myc 基因表达、阻滞细胞在G1期有关。同时研究还发现苦参碱脂质体的抗肿瘤效果比苦参碱增强，而且在抑制肿瘤的同时还能增强机体的免疫力。戴碧涛，蒋纪恺的研究还发现苦参碱联合长春新碱、阿糖胞苷、三尖杉酯碱等抗肿瘤药时能够增强其对K562细胞增殖的抑制作

用。当苦参碱分别与长春碱和阿霉素联合作用后，可使KBV200耐药细胞株P-pg 的表达水平下降而逆转其耐药性。

五、抗病毒

苦参碱的抗病毒作用主要是针对乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HBC）以及柯萨奇B 病毒3型（CVB3）等。刘晶星，陆德源等对苦参碱抗柯萨奇B 组病毒的初步研究发现苦参在体外及体内均具有显著的抗病毒作用。大量研究表明苦参碱在体外试验中有明显抑制柯萨奇B 病毒3型的增殖，抑制细胞病变的作用，并且具有剂量依赖性，其机理表现为抑制病毒蛋白质的合成。李继强等的研究表明氧化苦参碱具有抑制HCV 增殖，抗肝纤维化及调节宿主免疫反应的作用。同时还有研究表明苦参碱联合疏肝健脾方治疗可改善慢性丙型肝炎患者免疫失调状态，抑制HCV-RNA 复制。巫善明等发现苦参碱对鸭乙肝病毒具有较好的抑制作用。陆海英，王勤环等通过研究不同剂型苦参素体外抗HBV 的作用发现肌肉注射用苦参素具有明显抗HBV 作用，并推测HBV 抑制点可能在HBV-DNA 水平。目前在对乙型肝炎治疗方面氧化苦参碱、苦参碱已联合其他药物应用于临床，并取得了较好的效果。

六、免疫抑制及生物调节

1987年李锐松、黄添友研究了氧化苦参碱对机体免疫功能的影响，研究发现氧化苦参碱（腹腔注射375 mg/kg）可减轻小鼠胸腺肠系膜淋巴结的重量，使胸腺ANAE+淋巴细胞增加，使HA 滴度、PFC 值以及Mφ细胞吞噬百分率等降低，表明氧化苦参碱对某些免疫反应和免疫器官有抑制作用。苦参碱、槐胺碱、氧化