恩替卡韦与替诺福韦酯抗病毒治疗降低慢性乙型肝炎患者肝细胞癌发生风险的差异——一项韩国回顾性研究引发的

学术争鸣恩替卡韦与替诺福韦酯抗病毒治疗降低慢性乙型肝炎患者肝细胞癌发生风险的差异———一项韩国回顾性研究引发的思考洪晟镇，许洁（上海交通大学医学院附属第九人民医院感染科，上海201900）摘要：近期，韩国学者Choi 等在《JAMA Oncology 》杂志上发表了一项真实世界研究，结果显示在降低慢性乙型肝炎（CHB ）患者肝细胞癌发生风险方面，恩替卡韦治疗组与替诺福韦酯治疗组存在明显差异。

这一结果与当前CHB 抗病毒治疗领域的主流观点不尽相同，引起了学术界强烈讨论。

该杂志同步发表的编辑述评中指出，该研究具有一定的临床意义，但仍存在诸多混杂因素有待进一步研究阐明，不应据此更改CHB 患者的抗病毒治疗方案。

以该研究为切入点，分析和探讨CHB 患者接受长期核苷（酸）类药物抗病毒治疗的肝细胞癌发生风险受哪些关键因素影响。

关键词：肝炎，乙型，慢性；癌，肝细胞；核苷类；核苷酸类；恩替卡韦；替诺福韦酯；危险性评估中图分类号：Ｒ512．62；Ｒ735．7文献标志码：A文章编号：1001－5256（2019）04－0734－03Effect of entecavir versus tenofovir disoproxil fumarate antiviral therapy in reducing the risk of hepatocellular carci-noma in patients with chronic hepatitis B ：Ｒeflections on a Korean retrospective studyHONG Shengzhen ，XU Jie．（Department of Infectious Diseases ，The Ninth People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine ，Shanghai 201900，China ）Abstract ：Ｒecently ，Choi et al．published a real －world study in JAMA Oncology ，which showed that there was a significant difference be-tween the entecavir group and the tenofovir disoproxil fumarate group in reducing the risk of hepatocellular carcinoma （HCC ）in chronic hep-atitis B （CHB ）patients．This result is inconsistent with the common point of view in antiviral therapy for CHB and has aroused a heated dis-cussion in the academic world．The editorial simultaneously published in JAMA Oncology pointed out that the study by Choi et al．has certain clinical significance ，but there are still many confounding factors which need to be further clarified ，and therefore ，the regimen of antiviral therapy for CHB patients cannot be changed based on this result．With reference to this result ，this article analyzes the key influencing fac-tors for the risk of HCC in CHB patients receiving long －term antiviral therapy with NAs．Key words ：hepatitis B ，chronic ；carcinoma ，hepatocellular ；nucleosides ；nucleotides ；entecavir ；tenofovir ；risk assessmentdoi ：10．3969/j．issn．1001－5256．2019．04．007收稿日期：2019－01－29；修回日期：2019－03－01。

作者简介：洪晟镇（1981－），男，主治医师，主要从事肝病学方面的研究。

通信作者：许洁，电子信箱：dr．xu@aliyun．com 。

2018年9月《JAMA Oncology 》杂志发表了韩国学者Choi 等［1］开展的一项回顾性非头对头试验研究（以下简称Choi 研究），该研究对比了抗HBV 一线药物恩替卡韦（ETV ）与替诺福韦酯（TDF ）在降低肝细胞癌（HCC ）发生风险上的差异，收集韩国国民健康保险（national health insurance system ，NHIS ）数据库中24156例以及首尔峨山医院2701例慢性乙型肝炎（CHB ）患者的数据，分析了CHB 患者分别接受ETV 或TDF 治疗后发生HCC 的情况。

结果发现，与ETV 治疗组相比，TDF 治疗组患者的HCC 发生风险更低。

对此，《JAMA Oncology 》杂志同步发表的编辑述评［2］表示，该研究具有一定的临床意义，但仍存在诸多混杂因素有待进一步研究阐明。

CHB 患者长期核苷（酸）类药物（NAs ）抗病毒治疗的HCC 发生风险究竟受到哪些关键因素的影响，本文将以该研究为切入点进行分析和探讨。

1对Choi 研究的分析解读1．1基线特征CHB 患者的基线特征，尤其是HCC 家族史、HBV 载量、肝功能状态等对HCC 的发生具有重大影响。

如果不同治疗组患者的关键基线特征不匹配，则各组患者不具有可比性，最终所得的结论可信度也相对较低。

在Choi 研究的全国队列基线信息中，缺乏HCC 家族史、HBV 载量、肝功能状态等与肝脏疾病进展及HCC 发生密切相关的数据指标，这些数据的缺失带来了不确定的混杂因素，可能对研究结果造成偏倚。

Choi 等尝试通过多种统计方法如多因素Cox 比例风险模型、倾向性评分匹配等对两个队列的回顾性数据进行校正，以排除基线特征差异对结果带来的影响。

然而，上述方法仅能校正和匹配已知的因素，无法如同随机对照试验，通过随机化将已知及未知的因素均进行校正和匹配，因此无法完全排除基线不匹配对研究结果造成的偏倚。

437临床肝胆病杂志第35卷第4期2019年4月J Clin Hepatol ，Vol．35No．4，Apr．20191．2治疗应答率1．2．1病毒学应答已有大量研究表明，持续抗病毒治疗可显著降低CHB患者的HCC发生风险，获得病毒学应答的患者HCC发生风险明显低于未获得病毒学应答的患者。

然而，在Choi研究的全国队列中缺乏两组患者治疗后的病毒学应答数据，医院队列中也仅有第1年的病毒学应答数据。

该数据显示，无论是整个医院队列还是倾向性评分匹配后的队列，两组的病毒学应答率均存在明显差异。

因此，无法排除该研究中ETV组的病毒学应答率相对较低对HCC发生风险产生的影响。

此外，在医院队列中，TDF组患者治疗1年时的ALT复常率均明显高于ETV组。

有研究［3］显示，治疗1年时，ALT水平持续升高可增加后续HCC发生风险，特别是基线伴有肝硬化的患者，因此在临床诊疗中应关注患者抗病毒治疗的ALT复常情况。

据此推测，该研究中两组患者不同的ALT复常率可能影响了HCC发生风险。

需要指出的是，对于抗病毒疗效和ALT复常率，其他非头对头试验［4］和荟萃分析［5］显示ETV和TDF并无显著性差异。

在Choi 研究中，TDF治疗组病毒学应答率及ALT复常率更高，可能是由于患者基线数据缺失或不匹配而带来的混杂因素所导致。

1．2．2免疫学应答对于该研究现象的发生机制，Choi 等提出可能由于TDF等核苷酸类药物治疗的患者血清中IFNλ3水平更高，而IFNλ3被认为对小鼠肝癌具有强烈的抗肿瘤活性［6］。

然而，目前尚无充分的人体研究数据证实IFNλ3的抗肿瘤活性。

更重要的是，Choi研究中并无两组患者基线及随访中IFNλ3等免疫相关指标的检测结果，无法判断两组患者血清IFNλ3水平是否在分别接受ETV或TDF治疗后出现明显差异，因此这一机制可能无法解释该研究现象。

更值得注意的是，多项研究［7－10］表明，HCC的发生发展与机体的细胞因子表达水平、免疫应答状态及T淋巴细胞的活化有关。

此外，免疫相关基因多态性［信号传导及转录激活因子（STAT）4、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA）4、白细胞介素12（IL－12）等］也是影响患者HCC发生风险的因素之一［11－12］。

然而，Choi研究并未对两组患者基线及发生HCC时的免疫状态等因素进行探讨和研究，因此无法排除免疫等其他风险因素对两组患者HCC发生风险的影响。

1．3依从性、耐药及随访时间有研究［13］表明，当CHB 患者对抗病毒治疗的依从性低于90%时，HCC的发生风险将明显增加。

但是，Choi等并未对两组患者的依从性进行详细分析，故无法排除依从性上的差异对结果的影响。

此外，韩国是拉米夫定高覆盖国家［14］，ETV组较TDF组的高换药率（12%vs2%）很可能是耐药问题所导致的，而耐药本身也会增加患者HCC的发生风险。

该研究中并未具体描述两组患者的耐药情况，因此，无法排除该因素对HCC发生风险造成的影响。

更值得注意的是，HCC等临床结局事件的发生具有时间累积效应，随访时间延长势必会增加累积发生率［15］。

在Choi研究中，由于TDF获批时间较晚，使得无论是全国队列（51个月vs36个月）还是医院队列（48个月vs32个月），ETV组的随访时间均明显长于TDF组，这可能加大了两组整体组间差异，增加了假阳性结果的发生风险。

2ETV与TDF治疗CHB既往研究回顾台湾地区开展了一项回顾性队列研究［16］，纳入419例未接受过NAs治疗的高HBV DNA载量（＞6log10IU/ml）患者，其中313例接受ETV治疗，106例接受TDF治疗，研究比较了2种药物的长期（3年）疗效和安全性。

结果发现，在高HBV DNA载量、NAs初治的患者中，ETV组和TDF组患者的病毒学应答和HCC的发生风险相当。