临床药学基础20140322

• 在目前的上市药物中，以受体为靶点的占58 ％，以酶为靶点的占22％，核酸的占3％，其 他靶点占17％。
受 体
受体是位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使并与 之结合，产生某些生物学效应的一类物质。受体具有 饱和性、亲和性和特异性等特征。
1、受体的分类 通道性受体
细胞质膜受体
受体 细胞内受体
G蛋白偶联受体 催化性受体
本节内容
• 1. 药理学基本作用
• 2. 药物的作用机制 • 3. 药物不良反应
• 4. 药物动力学基础
• 5. 生物药剂学基础 • 5. 给药方案设计的一般原则
药物的基本作用
药物的基本作用归纳为三个方面： 兴奋（亢进）
（1）调节功能
抑制
（2）抗病原体及抗肿瘤
（3）补充不足
药物作用机制
• 药物在生物体内能够发挥各种生理作用，本质在 于药物与生物体内的各种靶点产生特异性和非特 异性结合，从而影响生物的各种生理过程。
（2）激 素
• 激素由特别的腺体或细胞分泌，随血液流
遍全身并激活所有能识别它们的受体。 如：皮质激素、性激素、生长激素、胰岛 素等。
作用于受体的药物
受体激动剂 药物 受体拮抗剂
直接作用激动剂 间接作用激动剂 间接作用拮抗剂 直接作用拮抗剂
（1）直接作用激动药
• 药物能与受体直接结合，激动受体而产生 效应的药物。其中有分为完全激动剂和部 分激动剂。
化学信使
• 化学信使主要有神经递质和激素
• 化学信使与受体的结合启动很多的生 理活动，在此过程中，化学信使可以 不进入细胞。
（1）神经递质
• 神经递质是由神经末梢释放的一些化学物质，用 于神经系统向细胞传递信息，通常是一些小分子 化合物，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺和 5－羟基色胺等。
OH O Me O 乙酰胆碱 NMe3 HO 去甲肾上腺素 HO 多巴胺 N H 5－羟基色胺 HO NH2 HO NH2 HO NH2
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H H3CHN
Ph C C CH3 OH H
D-(-)-麻黄素
L-(+)-麻黄素
D-(-)-伪麻黄素
L-(＋)-伪麻黄素
麻黄素类增压活性
异构体 D-(-)-伪麻黄素 DL-伪麻黄素 L-(＋)-伪麻黄素 L-(+)-麻黄素 DL-麻黄素 D-(-)-麻黄素 相对活性 1 4 7 11 26 36
药物不良反应
• 根据药物与靶点在分子水平上的作用方式，药物 分为两种类型：非特异性结构药物（Structural Nonspecific Drug)和特异性结构药物 （Structural Specific Drug) 。
药物作用的生物靶点
• • • • • • 受体 (包括离子通道） 酶 核酸 载体蛋白 类脂 糖类
R＝H 局麻持续时间为10 min R＝－C2H5 局麻持续时间为121 min
N O
N
R
奎尼卡因同系物
R＝－C4H9 局麻持续时间为514 min
取代基的疏水性常数 （）
(x) ＝ log PX – log PH PX : 有取代基 X 时的疏水常数；PH ：无取代基时的疏水常数
OCH3 Br logP = 2.13 Br : 0.86 OCH3: -0.02
S I I E E
S
（2） 非竞争性抑制剂 非竞争型抑制剂结合在酶的变构位点上，使 酶的活性位点发生变形，使其不能与正常的 底物结合。
S I E E I
（3） 不可逆抑制剂 不可逆抑制剂一般与酶的氨基或羟基发生共价 结合，使酶的结构和功能发生不可逆变化，从 而完全失活。
I I E E
作用于核酸的药物 1、DNA嵌入剂 这类药物以嵌入折叠的碱基对的方式与 DNA结合，引起DNA双螺旋扭曲，从而抑 制DNA复制，阻止蛋白质合成。主要有抗 菌药物和抗肿瘤药物。
R COOCH2CH2N(CH2CH3)2
局麻活性
R C 2 H5 O－ CH3O－ H2 N － HO－ H－ O2 N －
ED50 ( mol•ml-1 ) 0.25 0.60 0.75 1.25 6.00 7.4
四、 空间因素对药物活性的影响
1、原子间距离
O H N H C C R N H C C H O R R H N H C C N H O
分子结构改变对分配系数产生显著影响，一般在药物 分子内引入非极性基团使其脂水分配系数增大，引入极 性基团使其脂水分配系数减小。 引入下列基团至药物中，其lgP递降顺序大致为 －C6H5 > －CH3 > －Cl > －COOCH3 > －N(CH3)2 > －OCH3 > －COCH3 > －NO2 > －OH > －NH3 > －COOH> －CONH2 不同的药物根据其作用方式的不同,有不同的最佳P值!
一些需通过血脑屏障的药物一般须具有较大的脂水分配 系数，如作用于中枢神经系统的药物。
O R R' O NH O NH
R＝－CH2CH=CH2 R’＝
CHCH2CH2CH3 CH3
短时
R＝－CH2CH3 R’＝－CH2CH2CH(CH3)2 中时
巴比妥同系物
R＝－CH2CH3 R’＝－C6H5 长时
•与治疗作用同时发生的药物固有的作用。
•危害不大，可以自行恢复。 •副作用可以随着治疗目的而改变。 •通常是不可避免的。
2、毒性反应：
定义：
指药物剂量过大或用药时间过长而引起的 机体损害性反应。 •急性毒性：剂量过大而立即发生。
多损害循环、呼吸及神经系统功能
•慢性毒性：长期使用而逐渐发生 。 常损害肝、肾、造血器官及内分泌等器官。
临床药学基础
您最想从临床药学课学到的知识有？
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• 药物作用的位点通常是生物大分子（蛋白 质，核酸等）上的一个小的区域，在三维 空间上具有一定的特异性和相对刚性的结 构。
非甾类抗炎药的结构特征 及其与受体的互补性
MeO N CH2COOMe NH R 吲哚美辛 Me COOR 芳基丙酸类 灭酸类 OH COO
-
OH COOMeO
阳离子部位
CH2COON Me
1、药物的溶解度和分配系数
物质在极性溶剂（如水）和非极性溶剂（如类脂） 中的浓度比例叫分配系数。药物在生物体内主要是 在水和脂肪、类脂之间分配，故通常称脂水分配系 数，可用下式表示：
P＝Co/Cw lgP＝lgCo/Cw
Co表示药物在有机相中的平衡浓度(Mol/L) Cw表示药物在水相中的平衡浓度 (Mol/L) P值越大,说明药物的脂溶性越高
R R R R DNA + DNA Diradical O2 oxidative cleavage R
R
烯二炔药物
作用于载体蛋白的药物
• 载体蛋白是一类特殊的蛋白质，能够自由地在 细胞膜上游动，达到细胞的内外表面，在生物 体内负责转运重要的极性分子，使之通过细胞 膜。
极性分子 载体蛋白 细胞外 细胞膜
360pm 720pm
538pm 538pm
多肽链的空间排列
一些药物特性官能团之间的距离
O
H C O CH2 N CH2 CH3 CH3
H2N
C
CH2 NEt2 O CH2
550pm
550pm
普鲁卡因
苯海拉明
N N
1450pm
十烃季铵
2. 顺反异构
OH HO
HO
OH
1450pm
720 pm
反式已烯雌酚 雌激素活性
药效团
• 早期的研究发现,具有类似生物活性的化合
物很多具有共同的结构单元, 称为药效团
( pharmacophore).
N
பைடு நூலகம்
Me
Me N
Me
XHO O OH HO O OH
吗啡 （镇痛药）
N-甲基吗啡 （肌松药）
N
N Me
N
X N Me Me
-
烟碱（杀虫剂）
N-甲基烟碱（肌松药）
药物与受体结构的互补性
5A
Cl
平面区域
Cl
凹槽 6A
R 水杨酸类
三、药物的理化性质与药效的关系
• 药物进入体内后, 需要经历吸收/分布/起效/代谢 和排泄（ADME)等过程,药物的活性受到药物代谢 性质以及与靶点结合能力的影响.
• 药物最重要的理化性质包括溶解度(Solubility), 分配系数(Partition coefficient), 离解度 (degree of ionization), 氧化还原电势 (oxidiation-reduction potentials)等.
（2）间接作用激动药
通过多种间接的方式来增强内源性配体的作用， 通常这种药通过增加内源性配体的水平或延长 内源性配体的作用时间。
（3）直接作用拮抗药
药物能与受体结合，具有较强的亲和力而无内 在活性，并可拮抗激动剂的药物。
（4）间接作用拮抗药
间接作用拮抗药通过各种间接的方式来降低内 源性配体对受体的作用。
HA