遗传药理学与临床合理用药
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第11章遗传药理学与临床合理用药PPT课件
➢ 储有遗传信息的DNA片段称为基因。一个基因在同 源染色体的相同座位上的一种形式称为等位基因 (allele)。
2020/9/19
7
➢ 基因型(genotype)在基因水平上描述遗传特征， 例如血红蛋白S等位基因引起的镰状细胞贫血。
➢ 遗传表型(phenotype)描述明显的遗传特征。这 是由基因型和环境因素共同作用导致生物体的 可见性状。
➢ CYPlA2的C734A基因多态性可能与抗精神病 药物所导致的迟发性运动功能障碍有关。
2020/9/19
20
细胞色素P4502C9 ( CYP2C9）
➢ 经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、 洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比 嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种非 甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。
➢ HGP目前可以预见的应用领域有三个部分：一 是疾病基因组学；二是环境基因组学；三就是 遗传药理学。
2020/9/19
5
遗传药理学的研究范围
➢ 遗传变异对药物反应的影响； ➢ 基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代
动力学和药效动力学的影响； ➢ 对药物有无遗传性异常反应的预测； ➢ 药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗
➢ 近年来，作为临床药理学的分支遗传药理学发
展非常迅速超家族中一系列特异酶的分离 纯化，其药物代谢的基因多态性不断被研究者 发现并作了深入研究。
➢ 单核苷多态性（SNPs）是产生药物代谢和反 应个体差异的遗传基础。
➢ 随着20世纪90年代人类基因组计划（Human Genome Project，HGP）的实施。
2020/9/19
8
遗传因素对药物反应的影响, 可通过单基因 遗传或多基因遗传实现。
➢ 单基因遗传在人群中的分布特点是“多峰”不 连续曲线分布。
2020/9/19
7
➢ 基因型(genotype)在基因水平上描述遗传特征， 例如血红蛋白S等位基因引起的镰状细胞贫血。
➢ 遗传表型(phenotype)描述明显的遗传特征。这 是由基因型和环境因素共同作用导致生物体的 可见性状。
➢ CYPlA2的C734A基因多态性可能与抗精神病 药物所导致的迟发性运动功能障碍有关。
2020/9/19
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细胞色素P4502C9 ( CYP2C9）
➢ 经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、 洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比 嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种非 甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。
➢ HGP目前可以预见的应用领域有三个部分：一 是疾病基因组学；二是环境基因组学；三就是 遗传药理学。
2020/9/19
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遗传药理学的研究范围
➢ 遗传变异对药物反应的影响； ➢ 基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代
动力学和药效动力学的影响； ➢ 对药物有无遗传性异常反应的预测； ➢ 药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗
➢ 近年来，作为临床药理学的分支遗传药理学发
展非常迅速超家族中一系列特异酶的分离 纯化，其药物代谢的基因多态性不断被研究者 发现并作了深入研究。
➢ 单核苷多态性（SNPs）是产生药物代谢和反 应个体差异的遗传基础。
➢ 随着20世纪90年代人类基因组计划（Human Genome Project，HGP）的实施。
2020/9/19
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遗传因素对药物反应的影响, 可通过单基因 遗传或多基因遗传实现。
➢ 单基因遗传在人群中的分布特点是“多峰”不 连续曲线分布。
遗传药理学及临床合理用药课件
药物治疗学：研究药物对疾病的治 疗效果和副作用
药物代谢动力学：研究药物在体内 的吸收、分布、代谢和排泄过程
药物基因组学：研究基因与药物反 应之间的关系
基本原则
01
安全有效：药物使用应保证患者的安全，避免不良反应
02
经济合理：药物使用应考虑患者的经济承受能力，避免过度治疗
03
针对性强：药物使用应针对患者的具体病情，避免盲目用药
04
患者参与：药物使用应尊重患者的意愿，鼓励患者参与治疗决策
药物选择
根据患者的病情和身体状况 选择合适的药物
考虑药物的副作用和相互作 用，避免不良反应
遵循药物的适应症和禁忌症， 确保用药安全
结合患者的经济状况和医保 政策，选择性价比高的药物
剂量调整
根据患者的年龄、体重、性别、 疾病状况等因素调整药物剂量
遵循药物说明书的推荐剂量， 并根据患者实际情况进行调整
定期监测患者的药物浓度，根 据药物浓度调整剂量
避免药物过量或过少，确保药 物疗效和安全性
遗传药理学在合理用药中的应用
01
遗传药理学可 以预测药物反
应和疗效
02
遗传药理学可 以帮助医生制 定个性化的用
药方案
03
遗传药理学可 以减少药 临床合理用药 03. 遗传药理学与临床合理用药的关系
基本概念
1
2
3
4
遗传药理学：研究 药物与遗传因素相
互作用的学科
遗传因素：包括基 因、表观遗传、蛋
白质等
临床合理用药：根据 患者的遗传因素制定
个性化的用药方案
药物作用：药物对 遗传因素的影响和
作用机制
研究方法
04
遗传药理学可 以提高药物治 疗的有效性和
药物代谢动力学：研究药物在体内 的吸收、分布、代谢和排泄过程
药物基因组学：研究基因与药物反 应之间的关系
基本原则
01
安全有效：药物使用应保证患者的安全，避免不良反应
02
经济合理：药物使用应考虑患者的经济承受能力，避免过度治疗
03
针对性强：药物使用应针对患者的具体病情，避免盲目用药
04
患者参与：药物使用应尊重患者的意愿，鼓励患者参与治疗决策
药物选择
根据患者的病情和身体状况 选择合适的药物
考虑药物的副作用和相互作 用，避免不良反应
遵循药物的适应症和禁忌症， 确保用药安全
结合患者的经济状况和医保 政策，选择性价比高的药物
剂量调整
根据患者的年龄、体重、性别、 疾病状况等因素调整药物剂量
遵循药物说明书的推荐剂量， 并根据患者实际情况进行调整
定期监测患者的药物浓度，根 据药物浓度调整剂量
避免药物过量或过少，确保药 物疗效和安全性
遗传药理学在合理用药中的应用
01
遗传药理学可 以预测药物反
应和疗效
02
遗传药理学可 以帮助医生制 定个性化的用
药方案
03
遗传药理学可 以减少药 临床合理用药 03. 遗传药理学与临床合理用药的关系
基本概念
1
2
3
4
遗传药理学：研究 药物与遗传因素相
互作用的学科
遗传因素：包括基 因、表观遗传、蛋
白质等
临床合理用药：根据 患者的遗传因素制定
个性化的用药方案
药物作用：药物对 遗传因素的影响和
作用机制
研究方法
04
遗传药理学可 以提高药物治 疗的有效性和
遗传药理学及临床合理用药课件
位于X染色体长臂变异
☆ 意义： 药物性溶血
☆表12-5
医学ppt
16
第3节 药物-受体反应异常
医学ppt
17
一、纤维性囊肿病
特点： 慢性呼吸道阻塞，绿脓杆菌性肺炎，外分泌性胰 生 殖 道 外 分 泌 上 皮 细 胞 水电解质转运异常)
1．常染色体显性性状: 醛脱氢酶代谢等 2．常染色体隐性性状：乙酰化多态性等 3 ．X性联隐性性状： G-6PD缺陷等 4．线粒体性状：氨基糖苷性聋
医学ppt
4
二、多基因变异
两个以上的非等位基因变异
特征：定量(身高、智商、肾上腺素引起的 心率加快、安替比林的t1/2等)，易测量
环境因素对多基因有影响 遗传率：比较单卵双生子和双卵双生子的数 值。如香豆素遗传率一般为50%，安替比林 则达98%
生物t1/2 ↑，或无需Vit K凝血因子生成 ③受体亲和力↓ 图12-1
医学ppt
22
五、加压素耐受症
1.特点:遗传性尿崩症,大量加压素无效
男孩：多尿、发热、脱水、厌食、呕吐、生长 发育停滞，精神发育不全或死亡
女孩：多尿
2.肾小管V2受体 (水重吸收)异常
医学ppt
23
六、氨基糖苷类抗生素致聋
首过效应差别大→ 药浓度和效应差异 美托洛尔、丁呋洛 尔和噻吗心安等与 CYP2D6无关
美托洛尔:3~4次
／日。 PM者Qd
普萘洛尔作用
白种人
血 浓度
高
降压 心率↓
1
2
中国人 低 4.5~10
黑人
1
医学ppt
26
三、可待因和吗啡
氮位去甲基代谢 (代谢物包括吗啡、去甲吗啡、 6-葡萄糖醛 酸吗啡) CYP2D6有关， PM不能发生去甲基— 不能生产吗啡，无明显镇咳作用。
☆ 意义： 药物性溶血
☆表12-5
医学ppt
16
第3节 药物-受体反应异常
医学ppt
17
一、纤维性囊肿病
特点： 慢性呼吸道阻塞，绿脓杆菌性肺炎，外分泌性胰 生 殖 道 外 分 泌 上 皮 细 胞 水电解质转运异常)
1．常染色体显性性状: 醛脱氢酶代谢等 2．常染色体隐性性状：乙酰化多态性等 3 ．X性联隐性性状： G-6PD缺陷等 4．线粒体性状：氨基糖苷性聋
医学ppt
4
二、多基因变异
两个以上的非等位基因变异
特征：定量(身高、智商、肾上腺素引起的 心率加快、安替比林的t1/2等)，易测量
环境因素对多基因有影响 遗传率：比较单卵双生子和双卵双生子的数 值。如香豆素遗传率一般为50%，安替比林 则达98%
生物t1/2 ↑，或无需Vit K凝血因子生成 ③受体亲和力↓ 图12-1
医学ppt
22
五、加压素耐受症
1.特点:遗传性尿崩症,大量加压素无效
男孩：多尿、发热、脱水、厌食、呕吐、生长 发育停滞，精神发育不全或死亡
女孩：多尿
2.肾小管V2受体 (水重吸收)异常
医学ppt
23
六、氨基糖苷类抗生素致聋
首过效应差别大→ 药浓度和效应差异 美托洛尔、丁呋洛 尔和噻吗心安等与 CYP2D6无关
美托洛尔:3~4次
／日。 PM者Qd
普萘洛尔作用
白种人
血 浓度
高
降压 心率↓
1
2
中国人 低 4.5~10
黑人
1
医学ppt
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三、可待因和吗啡
氮位去甲基代谢 (代谢物包括吗啡、去甲吗啡、 6-葡萄糖醛 酸吗啡) CYP2D6有关， PM不能发生去甲基— 不能生产吗啡，无明显镇咳作用。
第11章 遗传药理学及临床合理用药
20
●
细胞色素()酶
一类亚铁血红素硫醇盐蛋白的超家族，是参与内 源性物质和外源性物质氧化代谢的主要酶系。 在人类有功能意义的同工酶有约种。 具有遗传多态性，是引起个体间和种族间对同一 底物代谢能力不同的原因之一
代谢性相互作用的是由酶系介导，简称药酶
2019/11/2
21
最新命名规则
根据于年最新命名规则 凡基因表达的酶系的氨基酸同源性大于的称
题技术报告
2019/11/2
7
遗传药理学的发展史
近年来，作为临床药理学的分支遗传药理 学发展非常迅速
细胞色素酶超家族中一系列特异酶的分离 纯化，其药物代谢的基因多态性不断被研 究者发现并作了深入研究
单核苷多态性（）是产生药物代谢和反应 个体差异的遗传基础
2019/11/2
8
遗传药理学的发展史
抑制剂
茶碱、丙咪嗪
奥美拉唑、吸烟
环丙沙星
华法林、二氯芬酸 巴比妥类、利福平
氯霉素
地西泮、奥美拉唑
利福平
甲苯磺丁脲
阿米替林、可待因
－
奎尼丁
对乙酰氨基酚
乙醇（长期）、异烟 肼
戒酒硫
环孢素、特非拉定、 硝苯地平、胺碘酮
卡马西平、苯妥英、 利福平、糖皮质激素
西米替丁、红 霉素、酮康唑、
西柚汁
.细胞色素 ( ）
等位基因引起的镰状细胞贫血。
遗传表型()
描述明显的遗传特征。这是由基因型和环境
因素共同作用导致生物体的可见性状。
2019/11/2
12
示意图
是由脱氧核苷 酸碱基(腺嘌呤, 鸟嘌呤,胸腺嘧 啶,胞嘧啶)间 通过碱基互补 配对,在氢键的 作用下形成的 双螺旋结构.
临床药理学PPT10第十章 遗传药理学与临床合理用药
CYP2D6基因多态性影响其底物的体内代谢和效应。
38
中国人CYP2D6*10 的高频率导致其底物代谢
显著低于白人
CYP2D6
地昔帕明 （Desipramine）
种族差异 口服清除率中国人中比白种人低40%
氯米帕明 （Clomipramine）
日本人口服清除率是瑞典白人的1/5 （12 vs 62.7 L/hr )
基因
环境
Data from Trevor Nicholls, Oxagen report, 2000 21
遗传变异在药物作用中的作用环节
环境因素
药物
药物毒性
药物相互作用
遗传变异
转运体
细胞 靶点
代谢
22
CYP450是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族， 是参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内 的外源性物质氧化代谢的主要酶系。在人类有功 能意义的同工酶有约50种。 其中有三种酶系作用最强：P450 1，2和3系，即 CYP1，CYP2和 CYP3系。 许多P450具有遗传多态性，是引起个体间和种族 间对同一底物代谢能力不同的原因之一。
13
遗传药理学的研究内容
阐明遗传因素在药物代谢和反应差异中的作用及 其机制
阐明引起药物不良反应的遗传变异（生物标志物） 查找药物新基因 阐明基因组中与药物相关的蛋白及其功能以及编 码基因
14
遗传药理学的研究内容
阐明人类基因组计划发现的SNP中与药物作用有关 的SNP及其对药物作用的意义。
对家系、病人、人群进行遗传学的和分子生物学方 面的流行病学研究。
wt/wt 野生型纯合子
wt/mut 野生型杂合子
mut/mut 突变纯合子
20
38
中国人CYP2D6*10 的高频率导致其底物代谢
显著低于白人
CYP2D6
地昔帕明 （Desipramine）
种族差异 口服清除率中国人中比白种人低40%
氯米帕明 （Clomipramine）
日本人口服清除率是瑞典白人的1/5 （12 vs 62.7 L/hr )
基因
环境
Data from Trevor Nicholls, Oxagen report, 2000 21
遗传变异在药物作用中的作用环节
环境因素
药物
药物毒性
药物相互作用
遗传变异
转运体
细胞 靶点
代谢
22
CYP450是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族， 是参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内 的外源性物质氧化代谢的主要酶系。在人类有功 能意义的同工酶有约50种。 其中有三种酶系作用最强：P450 1，2和3系，即 CYP1，CYP2和 CYP3系。 许多P450具有遗传多态性，是引起个体间和种族 间对同一底物代谢能力不同的原因之一。
13
遗传药理学的研究内容
阐明遗传因素在药物代谢和反应差异中的作用及 其机制
阐明引起药物不良反应的遗传变异（生物标志物） 查找药物新基因 阐明基因组中与药物相关的蛋白及其功能以及编 码基因
14
遗传药理学的研究内容
阐明人类基因组计划发现的SNP中与药物作用有关 的SNP及其对药物作用的意义。
对家系、病人、人群进行遗传学的和分子生物学方 面的流行病学研究。
wt/wt 野生型纯合子
wt/mut 野生型杂合子
mut/mut 突变纯合子
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遗传药理学在临床用药中的作用
遗传药理学在临床用药中的作用第一篇：遗传药理学在临床用药中的作用遗传药理学在临床用药中的作用遗传药理学是研究临床药物治疗中个体反应差异的遗传学因素的新兴学科，遗传多态性可引起不同个体在服用药物时的药理学及毒理学的不同效果，从而引起药物治疗效果的差异。
对遗传药理学的深入研究将有助于我们根据患者的遗传特性来调整药物的使用方法，以达到减少药物不良反应及确保药物治疗作用的目的。
■选择药物对于存在遗传差异的不同人群，相同的治疗药物，特别是那些药效差异与基因改变有关的药物可能产生不同的，甚至是完全相反的作用，因此根据遗传药理学的检测结果可以帮助临床选择合适的药物，指导临床药物治疗方案的设计。
目前，我们已经知道了许多药效、毒性与基因多态性有关的药物，其中某些基因型检测已开始用于临床。
例如癌症的化疗，由于绝大多数化疗药物都有强烈的毒副作用，应用遗传药理学信息可明显提高化疗的安全性。
目前，主要集中于癌症化疗药物的代谢酶与化疗药物耐药相关基因的多态性研究。
在用硫鸟嘌呤为癌症患者进行化疗时，由于红细胞中转甲基酶活性降低，使药物不能钝化降低其毒性，一些患者出现了严重的由于血药浓度的急剧升高而发生的毒性反应，甚至有死亡病例。
而通过基因型检测可以筛选出弱代谢人群，为他们选择其他的药物进行治疗或调整治疗剂量，从而降低了严重不良反应的发生率。
从瘤体等部位中分离出的有关耐药基因的多态性数据可以用来选择高敏感性药物，提高化疗效果，如长春碱、紫杉醇等。
治疗前通过遗传基因筛选可以确定某种治疗方式的有效人群，如群司珠单抗（trastuzumab）这种药物是一种治疗晚期乳腺癌的单克隆抗体，只有对于肿瘤细胞HER2基因高表达的患者使用才可达到较理想的治疗效果，因此患者在接受该种治疗前要先进行标识物实验。
随着该领域的研究发展，遗传药理学有效标示物在临床治疗中的使用增加了治疗的有效率，减少了无效人群对药物的使用。
基因型的分类信息有助于我们解释在肿瘤化疗中出现的各种毒副作用及治疗效果的差异，在国外癌症化疗中，遗传学检测数据已成为主要的治疗依据，协助临床医生确定治疗方案。
《临床药理学》10第十章 遗传药理学与临床合理用药
36
普罗帕酮血浆浓度和CYP2D6基因多态性的关系
血浆普罗帕酮（ng/ml）
1600
剂量： 3 x 150 mg / day
1400 房颤： 安慰剂：
33 %
普罗帕酮： 16 %
1200
1000
ß-阻滞 CNS副反应
1080
800
695
600
15 % Afib
400
200
0
33
127
18 % Afib
16
遗传药理学的研究方法
分子生 物学研
究
双生 子法
组织与 细胞水 平研究
群体 研究
系谱 研究
17
第2节 药物代谢酶的基因多态性
18
药物反应差异的生物学基础：单核苷酸多态性（SNP）
细胞
细胞核
染色 体 基因
---- 占人类遗传变异的 90% 最常见的遗传变异 基因突变发生频率超过1%
第430bp
-
4
4,*5 *10,*17
中国(黄种)人（PM） 白人(PM) 黑人（PM） 导致极快代谢的突变
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
<1% 5%～20% 1%～2%
-
-
-
<1% 2%～6% 5%～10% -
-
-
<1% 2%～7% 0%～19% -
-
-
-
-
*2N
-
-
(N=2,3,4,
5,13)
中国(黄种)人（UM）
EM
EM
IM
PM
野生/野生 野生/突变 低活性突变/ 无活性突变/
普罗帕酮血浆浓度和CYP2D6基因多态性的关系
血浆普罗帕酮（ng/ml）
1600
剂量： 3 x 150 mg / day
1400 房颤： 安慰剂：
33 %
普罗帕酮： 16 %
1200
1000
ß-阻滞 CNS副反应
1080
800
695
600
15 % Afib
400
200
0
33
127
18 % Afib
16
遗传药理学的研究方法
分子生 物学研
究
双生 子法
组织与 细胞水 平研究
群体 研究
系谱 研究
17
第2节 药物代谢酶的基因多态性
18
药物反应差异的生物学基础：单核苷酸多态性（SNP）
细胞
细胞核
染色 体 基因
---- 占人类遗传变异的 90% 最常见的遗传变异 基因突变发生频率超过1%
第430bp
-
4
4,*5 *10,*17
中国(黄种)人（PM） 白人(PM) 黑人（PM） 导致极快代谢的突变
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<1% 5%～20% 1%～2%
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<1% 2%～6% 5%～10% -
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<1% 2%～7% 0%～19% -
-
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-
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*2N
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(N=2,3,4,
5,13)
中国(黄种)人（UM）
EM
EM
IM
PM
野生/野生 野生/突变 低活性突变/ 无活性突变/
遗传药理学与临床合理用药
1. 异喹胍氧化代谢多态性
? 异喹胍（胍喹啶）每日剂量相差 20倍，与其代谢速率有关。 ? 异喹胍由CYP2D6 代谢成 4' -羟异喹胍，其羟化能力呈二态分布。
EM （extensive metabolizer ）：含 CYP2D6 多，MR ＜12.6 PM （poor metabolizer ）：含 CYP2D6 少， MR ＞ 12.6
美芬妥因，其羟化能力呈二态分布。
? PM 表型分布有种族差异：白种人 3% ，印度人 20.8% ，
中国人 14.3% ，日本人 22.5% ，韩国人12.6% 。
? 经CYP2C19 氧化代谢的药物有安定、普萘洛尔、奥美
拉唑、甲苯磺丁脲 、苯妥英钠、 S-华法林、布洛芬等。
3. 乙酰化代谢多态性
之类的特殊反应。
? 1956年， Carson 发现对伯氨喹敏感的红细胞溶血是由
所致 。
G-6-PD 缺乏
? 1960 年， Evans 报告关于异烟肼乙酰化代谢有快慢之分 研究。
,成为经典
? 1962 年， Kalow 发表了《药物遗传学》专著。
? 近20年来，遗传药理学发展迅猛，表现在 P450 氧化代谢酶家族中 一系列特异性氧化酶被纯化（ CYP3A4 、 CYP2D6 、 CYP2C19 ），并 从DNA 水平对一些遗传药理学现象进行了深入研究。
遗传药理学与临床合理用药
（Pharmacogenetics ）
引言
据报道，苯妥英钠其血药浓度可相差 25倍， t1/2 相差10倍， 去甲丙咪嗪血药浓度相差 35倍， t1/2 相差 150 倍。
引起这种差异的原因主要有遗传因素和非遗传因素（生
理、病理、环境），其中前者起决定性作用。
遗传药理学及临床合理用药
学等多学科相结合发展起来的边缘学科。
2019/5/5
4
研究内容
研究基因突变与药物效应及安全性之间
的关系，以便弥补仅凭血药浓度监测无
法解释的异常药动学与药效学现象。
2019/5/5
5
遗传药理学的发展史
1957年Mostusky首先提出不同个体对某药物
的特异质反应与遗传缺陷有关
1959年Friedrich Vogel首先应用“遗传药理学”
单核苷多态性（SNPs）是产生药物代谢和反应 个体差异的遗传基础
2019/5/5
7
遗传药理学的发展史
20世纪90年代人类基因组计划（Human Genome Project，HGP）实施
目前可以预见的应用领域有三个部分 一是疾病基因组学 二是环境基因组学 三就是遗传药理学
2019/5/5
其分子机制为存在着催化活性下降的
CYP2D6*10 等位基因频率在中国人高达58%
2019/5/5
38
4.细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶
编码CYP2D6酶的基因位于22号常染色体上，最常
见的是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5 和CYP2D6*6A
这些突变基因使酶的活性消失，并因此决定为PM 表型。中国人PM主要是CYP2D6基因缺失
2019/5/5
31
2.细胞色素P4502C9 ( CYP2C9）
经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、洛沙
坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟 伐他汀、托塞咪、及各种非甾体类抗炎药 部分激素和内源性物质也是CYP2C9的底物，如 孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等等。 它还参与一些前药如环磷酰胺和异环磷酰胺以 及前致癌物质的激活。
2019/5/5
4
研究内容
研究基因突变与药物效应及安全性之间
的关系，以便弥补仅凭血药浓度监测无
法解释的异常药动学与药效学现象。
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5
遗传药理学的发展史
1957年Mostusky首先提出不同个体对某药物
的特异质反应与遗传缺陷有关
1959年Friedrich Vogel首先应用“遗传药理学”
单核苷多态性（SNPs）是产生药物代谢和反应 个体差异的遗传基础
2019/5/5
7
遗传药理学的发展史
20世纪90年代人类基因组计划（Human Genome Project，HGP）实施
目前可以预见的应用领域有三个部分 一是疾病基因组学 二是环境基因组学 三就是遗传药理学
2019/5/5
其分子机制为存在着催化活性下降的
CYP2D6*10 等位基因频率在中国人高达58%
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4.细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶
编码CYP2D6酶的基因位于22号常染色体上，最常
见的是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5 和CYP2D6*6A
这些突变基因使酶的活性消失，并因此决定为PM 表型。中国人PM主要是CYP2D6基因缺失
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2.细胞色素P4502C9 ( CYP2C9）
经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、洛沙
坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟 伐他汀、托塞咪、及各种非甾体类抗炎药 部分激素和内源性物质也是CYP2C9的底物，如 孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等等。 它还参与一些前药如环磷酰胺和异环磷酰胺以 及前致癌物质的激活。
临床药理学教案—遗传药理学与临床合理用药
3.试述NAT基因多态性对异烟肼临床反应的不同？
4.硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）多态性对抗肿瘤药物化疗的影响？
5.受体的多态性如何影响药物效应？举例说明。
6. G6PD缺乏者发生溶血反应的原因？举几个禁用或慎用的药物。
参考书目：
1.遗传药理学，周宏灏主编
授课教师：2012年11月20日
课程名称：药理学
授 课010级
班级: 本科
本单元
（章节）
学时数
3
课 程
类 型
大 课（√）
实验课（ ）
讨论课（ ）
章节题目
第五章遗传药理学与临床合理用药
教学目的
了解遗传因素的药物作用的影响，掌握遗传药理学的概念，熟悉药物代谢酶的多态性、药物受体的遗传多态性对药动学和药效学的影响；了解其他遗传变异：血浆药物结合蛋白的遗传变异对药物作用的影响，掌握葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺陷症的意义。了解心血管疾病药物反应相关基因的遗传多态性对临床用药的影响，了解遗传变异在抗精神病药物治疗中的作用，熟悉遗传变异对肿瘤药物疗效和毒副作用的影响。
教 学 内 容
重点（△）
难点（○）
疑点（？）
时间
分配
（分钟）
举例/教具
1.基本概念：遗传药理学、等位基因、纯合子、杂合子、表型、基因型 、单核苷酸多态性SNP等。
2.遗传因素多态性与临床用药：
（1）代谢酶遗传多态性与药物疗效
I相氧化代谢酶：细胞色素CYP450氧化酶系统多态性；
II相药物代谢转移酶：
（4）其他因素的遗传变异与药物疗效。
血浆药物结合蛋白的遗传变异、
白蛋白（HAS）变异或缺失、
酸性糖蛋白（ORM）变异
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的遗传变异
4.硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）多态性对抗肿瘤药物化疗的影响？
5.受体的多态性如何影响药物效应？举例说明。
6. G6PD缺乏者发生溶血反应的原因？举几个禁用或慎用的药物。
参考书目：
1.遗传药理学，周宏灏主编
授课教师：2012年11月20日
课程名称：药理学
授 课010级
班级: 本科
本单元
（章节）
学时数
3
课 程
类 型
大 课（√）
实验课（ ）
讨论课（ ）
章节题目
第五章遗传药理学与临床合理用药
教学目的
了解遗传因素的药物作用的影响，掌握遗传药理学的概念，熟悉药物代谢酶的多态性、药物受体的遗传多态性对药动学和药效学的影响；了解其他遗传变异：血浆药物结合蛋白的遗传变异对药物作用的影响，掌握葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺陷症的意义。了解心血管疾病药物反应相关基因的遗传多态性对临床用药的影响，了解遗传变异在抗精神病药物治疗中的作用，熟悉遗传变异对肿瘤药物疗效和毒副作用的影响。
教 学 内 容
重点（△）
难点（○）
疑点（？）
时间
分配
（分钟）
举例/教具
1.基本概念：遗传药理学、等位基因、纯合子、杂合子、表型、基因型 、单核苷酸多态性SNP等。
2.遗传因素多态性与临床用药：
（1）代谢酶遗传多态性与药物疗效
I相氧化代谢酶：细胞色素CYP450氧化酶系统多态性；
II相药物代谢转移酶：
（4）其他因素的遗传变异与药物疗效。
血浆药物结合蛋白的遗传变异、
白蛋白（HAS）变异或缺失、
酸性糖蛋白（ORM）变异
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的遗传变异
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• The newer term "pharmacogenomics" describes such large-scale, often genomewide approaches.
Pharmacogenetics Pharmacogenomics
基因型的测定
• 基因芯片法 • 等位基因特异性PCR扩增法 • PCR-RFLP法(restriction fragment length
表型
药物基因组学的方法
–测定个体药物代谢的能力，间接发现遗传变异。
• 受试者使用药物后收集血、尿标本。
• 测定血、尿中药物和代谢物的浓度。
• 通过计算代谢物将受试者分为PM, IM, EM,和 UM
–优缺点
• 直接测定个体药物代谢的能力。
• 有限的探针药物,伦理学的限制，药物代谢酶诱导 和抑制,
45
polymorphism ) • DNA测序法
代谢表型的测定
• 探针药物法 • 单一探针药物法 • 组合探针药物法
100
80
70
60
药 50
物 40
血 30
浆 半
20
衰 期 （
10 9
小8
时7
）6
5
4
3
2
1
双香豆素 安替比林
同卵双生
双香豆素 安替比林
异卵双生
双香豆素与安替比林在同卵双生与异卵双生的血浆半衰期比较
5.对某些底物的竞争作用
相互作用，如奎尼丁(酶抑)+异奎胍 (血浓↑)
人类基因组多态性通常分为三种形
式
• 1、限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism,PFLP):单 个碱基的缺失、重复和插入所引起限制性内 切酶位点的变化，导致DNA长度的变化
遗传药理学与临床合理用药
遗传药理学 （Pharmacogenetics）
研究和阐述由遗传变异引起的药物反应差异 *药理学和遗传学的边缘学科 *药理学和临床药理学的分支学科
4
Before starting treatment
A drug that is well tolerated and causes a good response in some patients may be ineffective, toxic or cause adverse drug reactions in others.
5 0
<20
Male FБайду номын сангаасmale
30
40
50
60
TPMT activity (U)
40
Number of patients
35
30
25
Males
20
Females
15
10
5
0 0 <40 60 80 100 120 140 ≥140
ITPA activity（U）
155例肾移植患者红细胞ITPA（三磷酸肌苷焦磷酸 酶 ）活性的分布
（HPLC法测定）
No.of patients
40 35 30 25 20 15 10
在一群体中由于多个不同的等位基因作用出现两种或两 种以上遗传决定的变异型或基因型称为遗传多态性，并因 此导致药物和机体的相互反应出现多种表型（其中任一对 等位基因决定的表型的发生频率>1%）
药物代谢酶具有遗传性变异，多数表现为遗传多态性
如乙酰化代谢多态性分为两个表型：
强代谢者（extensive metabolizer，EM） 弱代谢者（poor metabolizer，PM）
弱代谢者体内药代和药效特点
药代动力学
临床效应
1.首过效应减弱,峰浓度和生 药效增强,甚至出现不良反应,如普
物利用度增大
萘洛尔
2.代谢消除降低
易引起药物蓄积中毒,如异烟肼
3.改变药物代谢途径
可能形成其他活性或毒性代谢物,如 非那西丁
4.前体药物不能生成活性代谢 使疗效降低或治疗失败,如恩卡胺,
物
可待因
Pharmacogenomics:
• 药物基因组学是以药物疗效和安全性为主要 目标，研究药物体内过程差异的基因特性， 以及基因变异所致的不同患者对药物不同反 应的一门新学科。
• 它以与药物效应有关的基因为靶点，以基因 多态性与效应多样性为平台，研究遗传基因 及基因变异对药物效应的影响。
Relationship between Pharmacogenetics and Pharmacogenomics
影响药物反应的因素
内部因素
外部因素
年龄 性别 肝肾功能
基因变异？
PK/PD的变异
合并用药 饮食
有效性、安全性和毒性
文献复习
❖一项研究 (JAMA 1998): 在常导致不良反应的27种药物中，59%(16/27)由一个 或多个多态性酶代谢。
随机选择27种药物，仅7% ～ 22% 的药物由遗传变 异的酶代谢。
遗传药理学和药物基 因学的任务
应用基因反应组序列变异的信息来阐明药物反应个 体差异性产生的机制，并以药物有效性与安全性为 目标，研究各种基因突变与药物效应与安全性的关 系，并根据个体基因型情况选择药物的种类和剂量， 实现个体化用药和合理用药。
25
遗传因素与药物的反应差 异
30
遗传多态性（polymorphism）
• 2、DNA重复系列多态性：重复系列拷贝数发 生变化
• 3、单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP)最常见、含量最丰富、 最稳定
基因多态性表型
❖弱代谢者 (PMs) 发生ADR的危险性增高。 ❖超强代谢者(UMs)可能降低药物效应。 ❖强代谢者（EMs） ❖中等强度代谢者（IMs） ❖前体药物有相反的效应 (如可待因)
❖ 表明：药物反应尤其是不良反应与代谢酶多态性密切相关 。
right dosage
right patient
3R
right drug
个体化给药的目标:使治疗效应最大化, 药物毒性的危险最小化。
Definition
•Pharmacogenetics:先天性遗
传变异而发生的对外源物质反应异常的 一门学科
• The sequencing of the human genome and the introduction of new technologies have made it possible to analyze multiple genes simultaneously, rather than one at a time.
Pharmacogenetics Pharmacogenomics
基因型的测定
• 基因芯片法 • 等位基因特异性PCR扩增法 • PCR-RFLP法(restriction fragment length
表型
药物基因组学的方法
–测定个体药物代谢的能力，间接发现遗传变异。
• 受试者使用药物后收集血、尿标本。
• 测定血、尿中药物和代谢物的浓度。
• 通过计算代谢物将受试者分为PM, IM, EM,和 UM
–优缺点
• 直接测定个体药物代谢的能力。
• 有限的探针药物,伦理学的限制，药物代谢酶诱导 和抑制,
45
polymorphism ) • DNA测序法
代谢表型的测定
• 探针药物法 • 单一探针药物法 • 组合探针药物法
100
80
70
60
药 50
物 40
血 30
浆 半
20
衰 期 （
10 9
小8
时7
）6
5
4
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双香豆素 安替比林
同卵双生
双香豆素 安替比林
异卵双生
双香豆素与安替比林在同卵双生与异卵双生的血浆半衰期比较
5.对某些底物的竞争作用
相互作用，如奎尼丁(酶抑)+异奎胍 (血浓↑)
人类基因组多态性通常分为三种形
式
• 1、限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism,PFLP):单 个碱基的缺失、重复和插入所引起限制性内 切酶位点的变化，导致DNA长度的变化
遗传药理学与临床合理用药
遗传药理学 （Pharmacogenetics）
研究和阐述由遗传变异引起的药物反应差异 *药理学和遗传学的边缘学科 *药理学和临床药理学的分支学科
4
Before starting treatment
A drug that is well tolerated and causes a good response in some patients may be ineffective, toxic or cause adverse drug reactions in others.
5 0
<20
Male FБайду номын сангаасmale
30
40
50
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TPMT activity (U)
40
Number of patients
35
30
25
Males
20
Females
15
10
5
0 0 <40 60 80 100 120 140 ≥140
ITPA activity（U）
155例肾移植患者红细胞ITPA（三磷酸肌苷焦磷酸 酶 ）活性的分布
（HPLC法测定）
No.of patients
40 35 30 25 20 15 10
在一群体中由于多个不同的等位基因作用出现两种或两 种以上遗传决定的变异型或基因型称为遗传多态性，并因 此导致药物和机体的相互反应出现多种表型（其中任一对 等位基因决定的表型的发生频率>1%）
药物代谢酶具有遗传性变异，多数表现为遗传多态性
如乙酰化代谢多态性分为两个表型：
强代谢者（extensive metabolizer，EM） 弱代谢者（poor metabolizer，PM）
弱代谢者体内药代和药效特点
药代动力学
临床效应
1.首过效应减弱,峰浓度和生 药效增强,甚至出现不良反应,如普
物利用度增大
萘洛尔
2.代谢消除降低
易引起药物蓄积中毒,如异烟肼
3.改变药物代谢途径
可能形成其他活性或毒性代谢物,如 非那西丁
4.前体药物不能生成活性代谢 使疗效降低或治疗失败,如恩卡胺,
物
可待因
Pharmacogenomics:
• 药物基因组学是以药物疗效和安全性为主要 目标，研究药物体内过程差异的基因特性， 以及基因变异所致的不同患者对药物不同反 应的一门新学科。
• 它以与药物效应有关的基因为靶点，以基因 多态性与效应多样性为平台，研究遗传基因 及基因变异对药物效应的影响。
Relationship between Pharmacogenetics and Pharmacogenomics
影响药物反应的因素
内部因素
外部因素
年龄 性别 肝肾功能
基因变异？
PK/PD的变异
合并用药 饮食
有效性、安全性和毒性
文献复习
❖一项研究 (JAMA 1998): 在常导致不良反应的27种药物中，59%(16/27)由一个 或多个多态性酶代谢。
随机选择27种药物，仅7% ～ 22% 的药物由遗传变 异的酶代谢。
遗传药理学和药物基 因学的任务
应用基因反应组序列变异的信息来阐明药物反应个 体差异性产生的机制，并以药物有效性与安全性为 目标，研究各种基因突变与药物效应与安全性的关 系，并根据个体基因型情况选择药物的种类和剂量， 实现个体化用药和合理用药。
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遗传因素与药物的反应差 异
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遗传多态性（polymorphism）
• 2、DNA重复系列多态性：重复系列拷贝数发 生变化
• 3、单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP)最常见、含量最丰富、 最稳定
基因多态性表型
❖弱代谢者 (PMs) 发生ADR的危险性增高。 ❖超强代谢者(UMs)可能降低药物效应。 ❖强代谢者（EMs） ❖中等强度代谢者（IMs） ❖前体药物有相反的效应 (如可待因)
❖ 表明：药物反应尤其是不良反应与代谢酶多态性密切相关 。
right dosage
right patient
3R
right drug
个体化给药的目标:使治疗效应最大化, 药物毒性的危险最小化。
Definition
•Pharmacogenetics:先天性遗
传变异而发生的对外源物质反应异常的 一门学科
• The sequencing of the human genome and the introduction of new technologies have made it possible to analyze multiple genes simultaneously, rather than one at a time.