肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化
抗血管生成治疗实体肿瘤正常化期间微环境对血液灌注的影响
ｄ ｉ １ ． ９ ９ ｊｉｓ ６ ４—１ ４ ． ０ ０ ０ ． ０ ｏ ：０ ３ ６ ／ ．ｓｎ １ ７ ２２ ２ １ ．３ ０ １
研究论著
．２ １５．
抗 血 管 生 成 治 疗 实 体 肿 瘤 正 常 化 期 间 微 环 境 对 血 液 灌 注 的 影 晌
Ｂｒ ｎ ｌ Ｕｎ ｖ ｒｉｙ，Ｕｘ ｒｄｇ ｕ ｅ ｉｅ ｓｔ ｂ ｉ ｅ，Ｍｉ ｄ ｅ ｅ ｄ ｌ ｓ ｘ，ＵＫ
【 摘要 】 目的
研究实体 肿瘤抗肿瘤血管生成治疗作川下 ， 血管正 常化期 肿瘤 血管微 环境动力学参 数 的变化 （ 包括 渗透
率、 水力传导系数 、 胶体渗透压 、 表面积与体积的 比例和血管管径 ） 时血 液灌 注的影响 。方 法 数值模拟肿瘤 血管 止常化期过程
强 梯 度增 大 。 论 抗 血 管 生 成 治疗 不 仪 抑 制 了肿 瘤 血 管生 成 ， 且 随 肿 瘤 血 管 血 液 动力 学参 数 的变 化 ， “ 管 正 常 化 窗 口期 ” 结 而 在 血
改善 了肿 瘤血液动力学环境 ， 有利于其他 治疗肿瘤药物的输运 。抗肿瘤血管生 成和其它方法联合可望有较好的疗 效。
【 ｂｔ ｃ】 ０ ｊｃ ｖ Ｓ ｄ ｅｅｅｔ ｆ ｈｎ ｎ ｉｏｎｉ ｎ ｅｔ ｉ ｌ ｉ ｅ ｍａｉｔ， ｙｒ ｌ Ａ ｓ ａｔ ｒ ｂｅｔ ｅ ｔ ｙ ｈ ｆｃ ｏ ｃａｇ ｇＭ ｃ ｅｖ ｏｍ ｎ （ｎ ｕ ｎ ｐｒ ｅｂｉ ｈｄａ ｉ ｉ ｕ ｔ ｆ ｉ ｒ ｒ ｃｄ ｇ ｌ ｙ ｕｃ
中的血液灌注 。设 血液为不可压缩牛顿流体 ， 内问质流动遵循 Ｄ ｒｙ 肿瘤 ａｃ 定律 ， 管内流量用扩展 的 Ｐ ｉ ｕｌ 定律 ， ｏ ｅｉｅ ｓ ｌ 跨壁流量采用 Ｓａｌ ｇ定律 。 差分迭代法数值计算肿瘤血液灌注组织 问质压强。结果 ｔｉ ｒｎ 在“ 血管正常化窝 口期” 肿瘤组织 问质压强下 降 ， ， 压
肝癌的靶向药物治疗新进展
肝癌的靶向药物治疗新进展肝癌是一种常见的恶性肿瘤，具有高度侵袭性和复发性。
传统的治疗方法如化疗和手术切除存在一定的局限性。
然而，随着科技的不断发展，肝癌的靶向药物治疗逐渐成为治疗肝癌的新选择。
本文将介绍肝癌靶向药物治疗的新进展。
一、肝癌的靶向治疗方法肝癌靶向治疗是根据肿瘤发生和发展的分子机制进行治疗，通过针对肿瘤细胞内特定分子靶点进行干预，以达到治疗效果。
目前常用的靶向治疗方法主要包括抗血管生成疗法、表面受体抑制剂和细胞信号转导抑制剂。
1. 抗血管生成疗法抗血管生成疗法是通过靶向抑制肝癌血管生成，阻断肿瘤的血液供应，从而达到抑制肿瘤生长和转移的目的。
其中最常用的药物是“索拉非尼”，能够抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）的信号通路，阻断血管生成。
2. 表面受体抑制剂表面受体抑制剂主要作用于肿瘤细胞表面的特定受体，通过靶向抑制特定受体的信号转导途径，达到抑制肿瘤生长和转移的效果。
常见的表面受体抑制剂包括“索拉非尼”和“阿法替尼”，它们能够抑制肝癌细胞表面的受体酪氨酸激酶（RTK）或丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，阻止肿瘤细胞的增殖和转移。
3. 细胞信号转导抑制剂细胞信号转导抑制剂主要是干扰肝癌细胞内的信号传导通路，阻断肿瘤细胞的生长和转移。
常见的细胞信号转导抑制剂包括“埃克替尼”和“吉非替尼”，它们能够靶向抑制肝癌细胞内关键信号通路，如表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2），从而达到抑制肿瘤的目的。
二、肝癌靶向药物治疗的新进展肝癌靶向药物治疗在近年来取得了一系列新的进展，不断提高了肝癌的治愈率和生存率。
1. 结合多靶点的综合治疗近年来，研究人员发现肝癌的发生和发展通常与多个信号通路的异常活化有关，单一靶点的治疗效果有限。
因此，结合多个靶点进行综合治疗成为一种新的策略。
通过联合应用不同的靶向药物，可以同时抑制多个信号通路，提高治疗效果。
研究结果显示，结合应用索拉非尼和埃克替尼的联合治疗在不同程度的抑制肝癌细胞增殖和转移中显示出较好的疗效。
抗血管生成作用-概述说明以及解释
抗血管生成作用-概述说明以及解释1.引言1.1 概述引言概述抗血管生成作用是指一种特定的生物活性物质或药物对血管生成过程的抑制作用。
血管生成是机体生理过程中的重要一环，它在正常生长发育、组织修复以及病理情况下起着至关重要的作用。
然而，异常的血管生成与多种疾病的发生和发展密切相关，如肿瘤、心脑血管疾病和炎症性疾病等。
在过去的几十年里，抗血管生成作用成为了生物药理学和药物研发领域的热点研究方向。
众多研究表明，抗血管生成作用可有效地抑制肿瘤的生长和转移，因此成为了抗肿瘤治疗的重要策略之一。
此外，抗血管生成作用还可用于治疗其他与异常血管生成相关的疾病，如糖尿病性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性等。
本文将重点介绍抗血管生成作用的定义、作用机制以及其在疾病治疗中的应用前景。
首先，将介绍相关的背景知识，让读者对血管生成及其重要性有更深入的了解。
接下来，将从定义和作用机制两个方面系统地解析抗血管生成作用。
最后，将总结抗血管生成作用在疾病治疗中的重要性，并展望未来在该领域的研究方向，以期为临床应用提供更好的理论和实践依据。
通过对抗血管生成作用的概述，我们可以更好地认识其在疾病治疗中的重要作用，为进一步的研究和应用提供指导和启示。
希望本文能够对读者对抗血管生成作用有更全面和深入的了解。
1.2文章结构文章结构部分的内容可以包括以下内容：文章结构的目的是为了给读者提供一个概览，让读者对整篇文章的内容有一个清晰的了解。
文中将包含以下几个主要部分：1. 引言部分：介绍本篇文章的研究背景和意义，引发读者对抗血管生成作用的兴趣。
2. 正文部分：详细阐述关于抗血管生成作用的相关知识和内容。
主要包括抗血管生成作用的定义、抗血管生成作用的作用机制、以及与抗血管生成作用相关的研究进展和发现。
3. 结论部分：对抗血管生成作用的重要性进行总结，总结已有研究的成果和发现，并提出未来的研究方向和应用前景的展望。
通过以上结构，读者可以对抗血管生成作用有一个全面的了解，从研究背景到具体的作用机制，再到未来研究的方向和应用前景，使读者对这一领域有一个整体的把握。
假说探索循证抗血管生成治疗之路在何方
逆转倍数*
0.75μmol/L阿帕替尼 1.5μmol/L阿帕替尼 3.0μmol/L阿帕替尼
35
32.9
30
ABCB1过度表达的细胞
25
ABCG2过度表达的细胞
阿帕2替0 尼可竞争性结合ABC转运蛋白上的ATP催化位点，抑制ABC转运蛋白
的外1排5 作用，增加肿瘤细胞内的药物活性成分，逆转肿瘤细胞的多药耐药性
化疗
肿瘤血管正常化
连续的抗血管生成治疗
如果连续使用抗血管生成药物，会造成肿瘤血流的持续下降，最终降低对化疗药 物的摄取血管率。
在化疗间歇期使用抗血管生成药物抗，血管有生助成于治在疗 血管正常化的时间窗内加强化疗药 化疗间歇期治疗
物的递送，未降治疗低的不肿瘤良反应。但是肿瘤这血种管正治常疗化 方案肿可瘤血能管会的再促生进长 肿瘤肿细瘤胞血管的再恢次正复常，化所以 要谨慎化疗选择。
Rakesh K. Jain et al. Cancer cell 2014; 26(5): 605–622
肿瘤血管正常化存在剂量依赖性， 用药需选择20 最佳剂量
阿西替尼 4.5ug/kg
与对照组相比，给药后24-54h， 肿瘤内供氧情况无显著变化
阿西替尼 36ug/kg
与对照组相比，给药后27-48h 肿瘤内 供氧情况显著改善，在30h时达到最优
PFS（月） 4.4 2.6 1.7 5.9
OS（月）ຫໍສະໝຸດ Ref.4.7Kindler et al. 2010
2.1
Glantonio et al. 2007
2
Sandler et al. 2006
NS
Reck et al. 2010
子宫颈癌+化疗
抗肿瘤血管药物治疗肿瘤
肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成药物治疗肿瘤摘要：肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。
学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。
其中恶性肿瘤对人体危害极大，它具有侵袭性，浸润性生长的特点，可以通过侵袭性生长侵害人体正常器官，造成多个系统的疾病。
绝大多数肿瘤患者最终死于转移瘤的生长和毒副作用, 因此对肿瘤侵袭和转移的早期诊断和合理治疗是恶性肿瘤治疗取得成功的关键。
【1】恶性肿瘤侵袭性生长和转移是一个依赖于血管的过程, 当肿瘤体积大于2mm3时, 维持其继续生长依赖于新生血管的生成, 新生血管把肿瘤细胞和循环系统直接联系起来, 使得供肿瘤生长的物质交换得以进行, 同时新生血管还可以作为肿瘤转移的通道。
因而研究肿瘤血管的生成以及针对肿瘤血管的生成进行治疗对恶性肿瘤的治疗效果有重要意义，已成为研究的热点。
【2】肿瘤血管的生成是肿瘤细胞和血管内皮细胞通过旁分泌和自分泌的不同形式诱发体内多种细胞因子参与产生一系列级联反应的过程。
【3】肿瘤血管的生成是有一系列级联反应所致, 这种反应能否发生取决于血管生成促进因子和血管生成抑制因子二者之间的平衡状态。
当二者间的平衡状态被打破, 血管生成促进因子表达或产生高于血管生成抑制因子时, 肿瘤血管便开始形成。
【2】血管生成促进因子包括：1.血管内皮细胞生长因子VEGF 它是内皮细胞的特异性有丝分裂原, 是促血管生成活性最强并在新生血管中对血管内皮细胞具有抗凋亡作用的一种因子，2.碱性成纤维细胞生长因子( bFGF) bFGF在体内分布广泛参与了胚胎发育、血管生成、肿瘤生长等多项生理及病理过程。
bFGF可促进内皮细胞有丝分裂、刺激内皮细胞分泌胶原酶和u- PA ( 尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活因子) 、诱导内皮细胞的增殖和迁移。
3.基质细胞衍生因子( SDF- 1) 基质细胞衍生因子( srtom al- der ived factor- 1, SDF - 1) 又名CXCL12, 可以促进肿瘤血管新生。
毛振彪：肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化
肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化南通大学附属医院消化内科毛振彪肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。
如果没有血管生成，原发肿瘤的生长不会超过 1~2 mm3。
肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，而在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，血管生成均发挥着重要作用。
与传统的抗癌治疗相比，抗血管生成治疗具有许多优点：（1）正常成年人的血管形成基本停止，内皮细胞常处于不分裂状态，只有在妊娠、月经周期、炎症、外伤和肿瘤等特殊情况，血管形成才被启动，因此，抗血管生成治疗对正常内皮细胞影响不大，具有良好的特异性；（2）血管内皮细胞暴露在血液中，药物能够直接发挥作用，无需渗透 Endostatin，所用药物剂量小、疗效高；（3）血管内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药；（4）作用具有放大效应，因为一个内皮细胞支持 50~100个肿瘤细胞生长。
一、抗肿瘤血管生成治疗的发展历史1907年，Goldman发现血管围绕着肿瘤生长，提出肿瘤的生长依赖邻近的毛细血管。
1968年，有学者提出肿瘤能产生弥散性血管生成物质促进新血管的生成。
1971年，Folkman首次提出肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成是遏止肿瘤生长的有效策略。
1987年，Folkman和他的同事从肿瘤细胞中分离出第一个血管生成因子即成纤维细胞生长因子。
这激起了科学家对促血管生成因子（pro-angiogenesis factor）与血管生成抑制因子（anti-angiogenesis factor）的积极探索。
贝伐单抗（Avastin）于2004年2月获美国FDA批准用于临床。
2005年9月重组人血管内皮抑素（恩度）得到SFDA的批准。
自此，抗血管生成治疗的理论由实验室走入临床。
二、肿瘤血管生成的调控Folkman 曾提出在肿瘤发生和发展过程中的存在"血管生成开关机制"，揭示了肿瘤微血管形成的分子机制。
肿瘤血管病变与血管正常化研究进展
管 修 复 的 全新 阐述 。血 管稳 态 失 衡 与 血 管 重 构是 肿瘤 血 管 病 变 的关 键 ， 其 中 肿 瘤 血 管 修 复 既 是 维 持 血 管 稳 态 的 适 应 性 生 理 过 程 又 是许 多肿 瘤 血 管 疾病 共 同 的关 键 病 理环 节 。传 统 抗 肿 瘤 血 管 治 疗 通 过 破 坏 肿 瘤 血管 进 而 抑 制 肿 瘤 生 长 ， 而 肿 瘤 血管正常化则通过修复肿瘤血管 来改善肿瘤微环境 ， 影 响 肿 瘤治疗 ， 抑 制 肿 瘤 转 移 。肿 瘤 血 管 正 常 化 是 传 统 肿 瘤 抗 血 管
使 肿瘤 组 织 产 生 耐 受 ， 激 活 其 他 途径 的血 管 生 成 方 式 ， 从 而 使 肿 瘤 组 织 内 的血 管 生成 模 式 改 变 ； ②脯氨酸 羟化酶 ２ （ ｐ ｒ ｏ ｈ ｎ ｅ ｈ ｙ ｄ ｒ ｏ ｘ ｙ ｌ ａ ｓ ｅ ２ ， Ｐ ＨＤ２ ） 。Ｐ ＨＤ２ ， 也 有 研 究 者称 Ｅ Ｇ Ｌ Ｎ１ ， 是 内 皮
细 胞 上 的 一种 氧 感 受 酶 。 当组 织 氧 含 量 充 足 时 ， Ｐ ＨＤ２ 激活，
生 理 分 子 机 制 及 功 能研 究进 展 。 进 而 揭 示 以 肿 瘤 血 管 修 复 为
目 的 的肿 瘤 血 管 正 常 化 治疗 的 临 床 优 势 及 实 践 问题 ， 展 望 肿
点， 在 接 头 处 及 分 支 处 无 固定 形 态 。 由 于 肿 瘤 细 胞 和 基 质 细 胞 对 血 管 的 挤 压 导 致血 管 管 径 不 均 匀 。肿 瘤 血 管 内 皮 细胞 形
肿瘤血管正常化 基因
肿瘤血管正常化是指通过修复和重建异常的肿瘤血管结构，使其逐渐回复到正常的状态。
这一过程涉及到多个基因的调控和参与。
以下是一些与肿瘤血管正常化相关的基因：VEGF家族（vascular endothelial growth factor family）：包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D等。
它们是一类信号蛋白，能够促进血管生成和血管内皮细胞的增殖。
在肿瘤血管正常化过程中，VEGF家族的基因表达被调节，以影响血管的形成和稳定。
ANGPT（angiopoietin）家族：包括ANGPT1和ANGPT2等。
ANGPT1促进血管的正常化和稳定，而ANGPT2则参与血管再建和重塑过程。
TSP（thrombospondin）家族：包括TSP-1和TSP-2等。
这些基因编码的蛋白能够抑制肿瘤血管的形成和生长，促进血管的正常化。
HIF（hypoxia-inducible factor）家族：包括HIF-1α、HIF-2α等。
这些基因参与调节细胞对缺氧的应答，对血管生成和血管稳定性有重要影响。
转化生长因子-β（TGF-β）家族：包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3等。
通过调节间质细胞和内皮细胞相互作用，这些基因在肿瘤血管正常化中起到重要的调控作用。
除了以上基因，还有一些其他基因在肿瘤血管正常化中发挥作用，如PDGF （platelet-derived growth factor）家族、Notch家族等。
这些基因通过复杂的信号传导网络相互作用，共同调控肿瘤血管的形成和稳定。
值得注意的是，肿瘤血管正常化的相关基因研究仍处于不断深入的阶段，还需要更多研究来明确其具体的调控机制。
抗血管生成治疗在结直肠癌的临床应用
抗血管生成治疗在结直肠癌的临床应用抗血管生成治疗是一种新型的癌症治疗方法，通过抑制肿瘤血管生成来阻止肿瘤的生长和扩散。
在结直肠癌的治疗中，抗血管生成治疗已经被证明是一种有效的治疗策略。
结直肠癌是一种常见的消化系统肿瘤，其发展迅速且易于转移，给患者的生活质量和预后带来了很大的挑战。
传统的治疗方法包括手术切除肿瘤、放疗和化疗，但对于晚期或转移性结直肠癌的患者效果有限。
抗血管生成治疗通过靶向肿瘤血管的形成和发展，为结直肠癌患者提供了一种新的治疗选择。
该治疗方法可以通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）的活性或阻断其受体来干扰肿瘤血管的形成，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
在临床应用中，抗血管生成治疗已经显示出显著的效果。
研究表明，与传统治疗相比，使用抗血管生成药物进行治疗可以延缓疾病的进展和提高患者的生存率。
此外，抗血管生成治疗还具有较少的毒副作用和较好的耐受性，对患者的生活质量改善也起到了积极的作用。
然而，抗血管生成治疗并非适用于所有结直肠癌患者。
个体化的治疗方案和合适的患者选择是确保治疗效果最大化的关键。
因此，在结直肠癌的临床实践中，医生应根据患者的病情和身体状况，综合考虑各种治疗方法，包括抗血管生成治疗，来制定个体化的治疗方案。
综上所述，抗血管生成治疗在结直肠癌的临床应用具有重要的意义。
通过抑制肿瘤血管的形成和发展，该治疗方法为结直肠癌患者提供了一种新的治疗选择，延缓疾病进展并改善患者的生存率。
然而，个体化的治疗方案和适当的患者选择是确保治疗效果最大化的关键。
概述结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率逐年上升。
它通常起源于结肠或直肠的黏膜细胞，并以恶性肿瘤形式生长和扩散。
发病率结直肠癌的发病率在全球范围内呈增长趋势。
据统计数据显示，结直肠癌在许多国家的恶性肿瘤发病率排名中居前列。
其发病率因地理位置、环境因素和个体遗传等多种因素而异。
病理特征结直肠癌的病理特征包括肿瘤的组织学类型、分级和浸润深度。
根据肿瘤的组织学类型，结直肠癌可分为腺癌、粘液癌、鳞状细胞癌等。
肿瘤治疗的新思路抗血管生成和肿瘤血管正常化讲义
肿瘤血管结构正常化
----------Winkler F ，Cancer Cell [J].2004;6: 553-563.
肿瘤血管结构正常化
血管周细胞覆盖率增加（α-SMA)
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011
血管套叠（intussusception）即间质组织掺入到已有的血管参与肿瘤 血管的构成；
马赛克血管（mosaic vessel）即内皮细胞和分散的肿瘤细胞本身相间 排列组成血管；
血管生成拟态（vasculogenic mimicry）即肿瘤细胞模拟并取代内皮细 胞形成管腔ure,2000, 407(6801): 249-257
血管微环境改变 的病理作用
• 无序、迂曲、膨胀、粗细不匀，分支过多
• 血管内皮细胞形态异常、重叠生长、突入管腔，细胞间隙 增宽, 有很多开口
• 血管泄漏增加，打破血管渗出与淋巴回流之间的平衡，组 织间流体静力压升高
• 导致血流紊乱、酸性物质堆积，损害血流灌注，阻碍药物 输送和扩散
肿瘤血管的特点
肿瘤“血管正常化”的检测标准
氧分压上升 组织间质压下降 血管通透性降低 血管基底膜增厚 血管周细胞覆盖率增加 乏氧细胞比例降低
J Clin Oncol, 2005, 23 (31) : 8136-8139
贝伐单抗（Avastin）
抗VEGF的人源化抗体（IgG1） Avastin 联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗用于一线治疗晚期
结直肠癌患者，明显延长患者生存期 （2004，美国FDA ） Avastin 联合靶向 EGFR 的单克隆抗体西妥昔单抗（ Cetuximab ）可以安全有效地治疗化疗失败的晚期转移性 结直肠癌（2009，ASCO 会议 ） Avastin单抗除了能直接抗血管生成，也能使肿瘤血管正 常化
恩度的研发思路
恩度（Endostar）是一种靶向血管内皮生长因子（VEGF）的重组人血管内皮抑制素（Endostatin），由我国自主开发，是世界上第一个血管生成抑制剂。
恩度的研发思路可以概括为以下几点：
针对血管生成的关键因子：血管生成是肿瘤生长和转移的重要过程，其中血管内皮生长因子（VEGF）是关键的调节因子。
恩度的作用机制就是针对VEGF，抑制其与内皮细胞受体的结合，从而阻断肿瘤血管的生成。
创新的药物设计：恩度的研发过程中，通过基因工程技术，将可抑制内皮细胞增殖的蛋白片段与可识别并结合VEGF的内皮细胞蛋白片段连接起来，从而实现了对VEGF的靶向抑制。
独特的抗肿瘤作用：恩度不仅可以抑制肿瘤血管的生成，还可以通过诱导肿瘤血管正常化、改善肿瘤微环境等途径，发挥独特的抗肿瘤作用。
这些作用有助于缩小肿瘤体积、抑制肿瘤转移、提高患者生存期。
临床试验的验证：恩度的研发过程中，经历了多轮临床试验的验证。
这些试验表明，恩度对多种肿瘤都具有一定的疗效，且不良反应相对较轻，具有良好的耐受性和安全性。
知识产权的保护：作为我国自主研发的创新药物，恩度的研发过程中得到了知识产权的保护。
这有助于保障研发机构的权益，推动我国医药产业的发展。
总之，恩度的研发思路是基于对血管生成和肿瘤生长机制的深入理解，通过创新的药物设计和独特的抗肿瘤作用机制，实现对肿瘤的治疗。
这一药物的研发成功也彰显了我国在医药领域的创新能力。
抗肿瘤原理
抗肿瘤原理
抗肿瘤原理是指通过阻断肿瘤细胞的生长、分裂和侵袭，从而抑制肿瘤的发展和转移的治疗方法。
以下是几种常见的抗肿瘤原理：
1. 细胞周期阻断：肿瘤细胞的生长需要通过细胞周期的各个阶段，包括G1、S、G2和M期。
抗肿瘤药物可以针对不同细胞周期阶段的特定靶点，干扰细胞的正常周期进行阻断，抑制肿瘤细胞的增殖。
2. DNA损伤：一些化疗药物可以直接或间接地引起肿瘤细胞DNA的损伤，例如交联DNA、断裂DNA链等。
这种损伤会阻碍DNA的复制和修复，导致肿瘤细胞死亡。
3. 抗血管生成：肿瘤细胞需要通过生成新的血管来获取养分和氧气的供应。
抗血管生成治疗试图通过抑制肿瘤血管的生成，从而使肿瘤细胞失去养分供应，达到抗肿瘤的效果。
4. 免疫增强：肿瘤细胞具有一定的免疫逃逸能力，即可以规避免疫系统的攻击。
通过增强免疫系统的功能，可以增加对肿瘤细胞的攻击和清除能力，达到抗肿瘤的效果。
5. 信号通路抑制：细胞内的多种信号通路在肿瘤细胞的生长和转移过程中发挥重要作用。
抗肿瘤药物可以通过抑制特定的信号通路，降低肿瘤细胞的生存和增殖能力。
以上是一些常见的抗肿瘤原理，不同类型的肿瘤可能存在不同
的分子机制和治疗靶点，因此抗肿瘤治疗的选择和策略需要根据具体情况进行个体化定制。
血管生成与肿瘤转移的关系研究
血管生成与肿瘤转移的关系研究肿瘤转移是导致肿瘤死亡的关键过程，研究如何控制肿瘤转移一直是肿瘤学领域关注的热点问题。
近年来，肿瘤微环境研究表明，肿瘤转移涉及到多种因素的相互作用，其中血管生成在肿瘤微环境中具有重要作用。
本文将对血管生成与肿瘤转移的关系进行探讨。
一、血管生成的定义和过程血管生成是指从已有的血管系统中形成新的血管系统的过程，也称新生血管形成。
在该过程中，内皮细胞会从血管壁分化出来，进而形成管状结构并周围有周质细胞支持。
血管生成过程可分为以下四个步骤：1. 激活信号通路：血管生成的最初步骤是从细胞或化学物质中获得信号。
这一步骤将会激活细胞的生长和增殖，并诱导新的血管形成。
2. 血管母细胞移动：血管生成的第二个步骤是移动血管母细胞到新的生长点。
血管母细胞包括内皮细胞和外周神经系统的周围神经鞘细胞。
3. 血管分支：一旦血管母细胞到达新的生长点，其将形成血管结构，支撑新生血管的形成。
4. 血管收缩：新生血管通常必须经历一定的收缩过程，以使其不受牵拉或热度变化的影响，并支撑血液流动。
二、血管生成与肿瘤微环境关系多年来的研究表明，肿瘤的恶性程度和血管生成之间存在着密切的关系。
肿瘤由于内部缺乏血液供应，就需要通过创建新的血管系统以获得足够的营养和氧气供应，从而促进肿瘤的生长和转移。
肿瘤细胞和血管内皮细胞分泌血管生成因子，如VEGF、FGF、PDGF、TGF-β和IL-8等，这些因子诱导纤维肉瘤细胞、内皮细胞、成骨肉瘤细胞以及黑色素瘤细胞向肿瘤微环境内血管生长，在一定程度上，这些血管生长一方面提供了足够氧气和营养，然而，另一方面也促进了肿瘤生长和转移。
临床研究表明，大多数恶性肿瘤（如结直肠癌，乳腺癌，肺癌和肝癌），其肿瘤组织中富含血管活性物质，如VEGF等，这些物质会产生新的血管支持肿瘤的生长和转移，而血管生成的数量和质量的改变往往会伴随恶性程度的加重。
三、肿瘤转移与血管生成的关系目前的研究表明，血管生成在肿瘤转移中发挥着至关重要的作用。
肿瘤血管生成的名词解释
肿瘤血管生成的名词解释当今社会，肿瘤已成为危害人类健康和生命的重大疾病之一。
而肿瘤的快速生长和扩散，很大程度上依赖于血管供应。
肿瘤血管生成是一种复杂而关键的生物过程，它允许肿瘤细胞获取营养和氧气，并向周围伸展和扩散。
本文将对肿瘤血管生成进行名词解释，并探讨其在肿瘤治疗中的重要性。
一、肿瘤血管生成概述肿瘤血管生成，又称为血管新生或血管生成，是指在肿瘤发展过程中形成新的血管网络的过程。
肿瘤细胞通过释放一系列的信号分子来刺激附近的微血管内皮细胞、间质细胞和炎症细胞等，促进新血管的生成和生长。
肿瘤血管生成的成功将为肿瘤提供充足的营养和氧气，从而推动其快速生长和扩散。
二、肿瘤血管生成的机制肿瘤血管生成的过程主要包括血管内皮细胞迁移、增殖、管腔形成和血管稳定等多个阶段。
首先，肿瘤细胞通过释放血管生成诱导因子（例如血管内皮生长因子VEGF）来促进附近血管内皮细胞的迁移和增殖。
接着，这些内皮细胞将形成新的管腔结构，并融入到已有的血管网络中。
最后，细胞外基质和支持细胞将参与血管的增稳和成熟过程。
三、肿瘤血管生成的影响因素肿瘤血管生成受到多种影响因素的调控。
除了肿瘤本身释放的血管生成诱导因子外，炎症反应、缺氧环境、细胞外基质成分以及免疫细胞等都可能对血管生成过程产生影响。
此外，肿瘤的遗传背景和肿瘤微环境的特征也可能为血管生成提供有利条件。
四、肿瘤血管生成与肿瘤治疗肿瘤血管生成在肿瘤治疗中具有重要作用。
正常的血管系统为众多治疗手段（如放疗、化疗、免疫疗法）提供了有效的途径，但肿瘤血管生成的存在却限制了这些治疗效果。
肿瘤血管生成的抑制有助于减弱肿瘤的营养供应和氧气供应，从而抑制其生长和扩散。
因此，抗血管生成疗法成为近年来肿瘤治疗的热点领域之一。
五、抗血管生成疗法的发展针对肿瘤血管生成的抗血管生成疗法主要包括靶向血管生成诱导因子、阻断血管生成信号传导通路和抑制肿瘤血管生成细胞等多个策略。
抗血管生成疗法的研究与发展使得我们能够更好地理解肿瘤的血管生成机制，并为肿瘤治疗提供新的思路和方法。
抗血管生成药物长期治疗致肿瘤侵袭转移相关机制的研究进展
抗血管生成药物长期治疗致肿瘤侵袭转移相关机制的研究进展汤井娇(综述);蒋晓东(审校)【摘要】Hypoxia results from long-term anti-angiogenic therapy and can stimulate hypoxia-inducible factors (HIFs). HIF-induced hy-poxia signaling is involved in various steps in tumor invasive-metastatic cascade. On the one hand, HIFs regulate epithelial-mesenchy-mal transition. On the other hand, the characteristics of pericytes around vessels and the links among endothelial cells can change;thus, tumor cells can more easily intravasate into blood vessels, survive in peripheral blood, and then reach specific organs, ultimately resulting in metastasis. This review discusses the emerging mechanisms of long-term anti-angiogenic therapy and the occurrence of metastasis.%抗血管生成药物治疗在临床上取得了一定疗效，许多患者因此获益。
然而，部分肿瘤患者长期使用抗血管生成药物后会发生肿瘤转移。
原因可能是长期抗血管生成药物治疗会造成肿瘤微环境的乏氧，刺激乏氧诱导因子（hypoxia inducible factors， HIFs）的产生。
血管正常化与肿瘤免疫治疗
血管正常化与肿瘤免疫治疗曾俊莉;袁冬梅;刘红兵;宋勇【摘要】免疫治疗是一种颇有前景的抗肿瘤策略。
然而，肿瘤中的免疫抑制微环境阻碍了免疫治疗的发展。
异常肿瘤血管造成的缺氧，使免疫细胞趋向免疫抑制。
并且异常血管通过分泌生长因子及细胞因子，改变免疫细胞的增殖、分化及功能，最终形成免疫抑制的微环境。
因此，有效的利用血管生成及肿瘤免疫之间的相互作用，适当的抑制血管形成，促进肿瘤血管正常化，可以改变肿瘤的免疫抑制微环境，成为改善免疫治疗的新策略。
现就血管正常化与肿瘤免疫的关系，及二者的联合治疗进行综述。
%Immunotherapies, as a promising anticancer therapy stratrgy, has been paid more and more attentions. However, the abnormal tumor vasculature creates a hypoxic microenvironment that make immune cells toward immune sup-pression. hTe immunosuppressive microenvironment seems to impede the development of immunotherapies. Hence, normal-ization tumor vascular by anti-angiogenesis properly could improve the immunosuppressive miroenvironment. Consequently, the effcacy of the immunotherapies was enhanced. Here, we discuss the effects of vascular normalizing on tumor immunity and propose a potentially strategy to re-engineer the tumor-immune microenvironment and improve cancer immunotherapy.【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2014(000)003【总页数】4页(P273-276)【关键词】异常血管形成;免疫抑制微环境;血管正常化;抗肿瘤免疫【作者】曾俊莉;袁冬梅;刘红兵;宋勇【作者单位】510515 广州，南方医科大学研究生院; 210002 南京，南方医科大学研究生院，南京军区南京总院呼吸内科;210002 南京，南方医科大学研究生院，南京军区南京总院呼吸内科;;210002 南京，南方医科大学研究生院，南京军区南京总院呼吸内科【正文语种】中文血管生成是肿瘤生长的一个重要过程，在正常组织中，促血管生成及抗血管生成处于平衡状态，但是在肿瘤中，这种平衡被打破。
关于肿瘤血管正常化与肿瘤治疗的分析
关于肿瘤血管正常化与肿瘤治疗的分析作者：曾龙武来源：《现代养生·下半月版》 2016年第9期曾龙武湖南省肿瘤医院病理科湖南省长沙市 410013【摘要】对于以往的抗血管生成疗法来说，其目的是限制肿瘤的转移和生长所依赖的营养通道。
本文从肿瘤血管正常化的相关问题、临床优势和分子机制方面进行了探究，希望为相关肿瘤研究工作者提供有益的借鉴和参考。
【关键词】肿瘤血管；正常化；肿瘤治疗肿瘤血管可以提供肿瘤组织必须的营养，并且输送代谢的产物，能够促进肿瘤的转移和侵袭等恶性进程。
当前，临床上应用的抗肿瘤血管生成药物正是应用以上原理，通过限制肿瘤组织血管的产生并且摧毁已经出现的血管，让相关的肿瘤组织处在没有营养和没有血管的状况下。
以往的抗血管生成疗法虽然已经临床应用了较长的时间，但是相应的治疗效果的争议还比较大，并且具有增强药物耐药性的风险。
引发这一后果的原因可能是相应促血管因子的大量释放和表达，让肿瘤组织表现出一种功能异常和结构异常的状态。
就此，相关学者就提出了肿瘤血管正常化的医学理论。
大量研究表现，肿瘤血管正常化可以当作抗肿瘤治疗的有效补充疗法。
1 肿瘤血管和正常血管的功能和结构不相同1.1 肿瘤血管功能方面的异常肿瘤血管结构方面的异常会导致血流无序的局部停滞，并且引发血流紊乱，表现出空间和时间的不均一性，增加无效循环。
因为血管壁的屏障功能的不足会引发局部的血液渗漏问题，提升IFP，阻滞肿瘤组织的血流。
上述相应的裱画会引发营养和氧的传递被抑制、血流灌注，并且构成恶性肿瘤的代谢微环境（IFP 升高、酸中毒、缺氧等）。
相应的微环境能够通过下面的方式让肿瘤血管进入一个持续异常化的循环中。
第一，促进基质细胞和肿瘤细胞分泌促血管生成因子，让血管异常更严重。
一些临床前研究结果表明，过分的阻碍VEGF 会导致肿瘤的转移。
第二，限制氧和化疗药物的递送，削弱肿瘤对于放疗和化疗的敏感度。
第三，改变肿瘤细胞的固有特点，让相应的肿瘤细胞通过血管壁裂缝转移灶或者转移。
肿瘤血管正常化与免疫治疗
研究综述1肿瘤血管的特征及其对肿瘤免疫微环境的影响肿瘤血管新生是肿瘤的一个基本特征。
实体肿瘤血管周细胞覆盖减少，内皮细胞间的缝隙增大[1]，形成缺氧和酸性的肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）。
异常的肿瘤血管还塑造了一个免疫抑制性的TME。
首先，肿瘤血管功能异常导致组织缺氧，从而诱导TME中免疫抑制性分子的产生。
其次，组织缺氧可上调免疫检查点分子的表达。
包括细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白T（programmed death-1，PD-1），从而阻断抗原被提呈至T细胞的过程，实现肿瘤免疫逃逸。
再次，缺氧促进抑制性免疫细胞的瘤内聚集。
肿瘤组织缺氧可以上调趋化因子的表达，促进调节性T淋巴细胞的募集。
Martin Reck等[2]发现肝癌的低氧肿瘤条件等有助于诱导免疫抑制性细胞的产生，促进TME中的免疫耐受。
最后，异常的肿瘤血管阻碍免疫效应细胞的肿瘤浸润[3]。
2肿瘤血管正常化可以改善TME由于异常的肿瘤血管促进了缺氧和免疫抑制性TME的形成，故重塑肿瘤血管有望提高肿瘤治疗效果。
首先，肿瘤血管正常化改善了TME的理化特征。
其次，肿瘤血管正常化促进药物递送。
异常的肿瘤血管结构紊乱以至于药物难以通过异常的肿瘤血管到达作用部位起到相应的疗效。
最后，肿瘤血管正常化减少了TME的免疫抑制性。
重塑肿瘤血管改善TME理化特征之后，大量免疫效应细胞经过诱导进入肿瘤内部，减轻了TME中的免疫抑制性。
3诱导肿瘤血管正常化的策咯考虑到血管异常所产生的严重后果，近年来多项研究开始试图寻找诱导肿瘤血管正常化的有效策略。
3.1低剂量抗血管生成药物TME中产生大量的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），过量的VEGF可以诱导异常肿瘤血管的生成，因而使用适量的抗VEGF药物可以使肿瘤血管正常化，提高血氧浓度，有利于药物的输送[4]。
抗血管生成治疗生物标志物
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＰＵＭＣ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＣＡＭＳ ａｎｄ ＰＵＭＣ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １ ００７３０，Ｃｈｉｎａ
Ｔｅｌ：０１０—６５２９６８７９，Ｅ—ｍａｉｌ：ｂａｉｃｈｕｎｍｅｉｌ９６４＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｎ．ｃｎ
ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｈａｓ ｅｎｔｅｒｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ａｎｄ ｓｈｏｗｎ ｇｏｏｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｂｅｎｅｆｉｔｓ．
尽管抗血管生成药物提高了肿瘤治疗疗效，但 仍有许多问题亟待解决：如何使这种治疗用于肿瘤 患者？临床前动物实验发现抗血管生成作用机制是 否与患者体内一致？能否使晚期肿瘤患者总生存延
长超过几个月？手术后辅助治疗能否使用此类药物？ 为什么一些患者抗血管生成治疗会发生严重毒副反 应？为什么抗血管生成治疗只有部分患者获益？如 何治疗前选择患者给予最佳治疗？现在和将来如何 设计抗血管生成药物治疗方案，延长生存而不增加 毒副反应？抗血管生成药物耐药机制是什么？是否 有新的靶点？这些基本问题对于已批准用于临床的 抗血管生成药物尚未完全清楚，明确上述问题对于 将来选择合适药物，确定最佳剂量和疗程至关重要。
ＶＥＧＦ 肿瘤患者肿瘤组织或循环中标志物可能 成为药效生物标志物，因此多数研究的生物标志物 是ＶＥＧＦ。抗血管生成治疗与循环中ＶＥＧＦ水平间的 关系已在一些Ⅱ期试验中报道。在Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ治疗 转移性非小细胞肺癌患者，血浆ＶＥＧＦ基线水平直接 与患者无进展生存期（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖｅ，ＰＦＳ） 相关，治疗前血浆ＶＥＧＦ水平低的患者ＰＦＳ延长。 在贝伐单抗联合化疗治疗转移性乳腺癌患者和舒尼 替尼治疗肝癌患者，血浆ＶＥＧＦ基线水平与ＰＦＳ相 关。然而，索拉非尼随机研究联合和不联合干扰素 治疗转移性肾细胞癌患者，血浆ＶＥＧＦ基线水平与 ＰＦＳ呈反相关Ｍ Ｊ，机制不清。
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Willett研究
率增加，IFP降低了 • 评价-贝伐单抗能够修剪肿瘤血管，使残留的肿瘤血管在
结构和功能上出现正常化
内皮抑素（恩度）
内源性血管生成抑制因子，胶原ⅩⅧ的剪切片段； 内皮抑素以内皮细胞为靶细胞，不会导致骨髓抑制和胃肠道反
肿瘤血管正常化
• 肿瘤的血管分布存在异质性，肿瘤细胞的供血必 然不均匀，部分肿瘤细胞处于缺氧状态，对化疗 药物敏感性下降，这一特点限制了抗肿瘤化疗药 物的疗效
• 最有效的抗肿瘤化疗要使得每一个肿瘤细胞都能 充分接触细胞毒性药物并且产生最大的细胞毒效 应。
• 肿瘤血管正常化，可以改善肿瘤血管壁的结构及 其外周细胞的功能，有能力抵御肿瘤细胞的侵袭
肿瘤血管不仅为肿瘤提供营养和氧，运走代谢产物，还决定肿瘤 的病理生理、生长、侵袭、转移和对各种治疗的反应。
肿瘤血管生成五种方式
血管生成（angiogenesis）即肿瘤组织在原有微血管网的基础上通过 “芽生”方式形成新血管；
血管发生（vasculogenesis）即血液或骨髓来源的内皮祖细胞形成新 血管；
肿瘤治疗的新思路：
抗血管生成与肿瘤血管正常化
抗肿瘤血管生成治疗的发展史
肿瘤的生长依赖邻近毛细血管（ 1907，Goldman） 肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成能遏
止肿瘤生长 （1971，Folkman） 分离出第一个血管生成因子（FGF） 贝伐单抗（Avastin）获美国FDA批准上市（2004） 重组人血管内皮抑素（恩度）获SFDA批准（2005） 抗血管生成治疗与放、化疗联合治疗产生协同作用，提出
血管套叠（intussusception）即间质组织掺入到已有的血管参与肿 瘤血管的构成；
马赛克血管（mosaic vessel）即内皮细胞和分散的肿瘤细胞本身相 间排列组成血管；
血管生成拟态（vasculogenic mimicry）即肿瘤细胞模拟并取代内皮 细胞形成管腔样结构, 407(6801): 249-
肿瘤血管正常化的理论（ Jain ）
肿瘤血管生成
肿瘤无新生血管时，直径很少超过2 mm-3 mm，其生长处于休眠 状态。
当肿瘤原发灶或转移灶长大到一定程度，氧及营养供应和代谢产 物的排出就出现不足。
一旦血管长入肿瘤，供给肿瘤组织营养和氧的方式由周边弥散变 为血液灌注，其代谢产物也能被及时彻底清除。
抗血管治疗促进血管正常化机理
合理使用抗血管生成药物重新恢复促血管生成因子和血 管生成抑制因子间的平衡就可使肿瘤的血管系统趋于正常。 如果血管抑制因子占优势会使血管退化乃至肿瘤消退。这 种动态变化机理尚未阐明。
抑制VEGF信号传导通路? Ang-1的上调和基质金属蛋白酶的激活
跨血管NO梯度的产生？
• 局部晚期的直肠癌患者进行术前新辅助放化疗 • 治疗方案-贝伐单抗（5 mg/kg，每2周一次）1周期后，再
联合5-FU方案与放疗治疗3个周期，7-9周后进行手术 • 评价疗效-PET，血循环中的内皮祖/干细胞和内皮细胞、
血浆VEGF，组织IFP
研究结果
• 肿瘤明显缩小，肉眼未见肿瘤 • 第12天肿瘤血容量、血管密度下降，周细胞覆盖血管的比
肿瘤“血管正常化”的检测标准
氧分压上升 组织间质压下降 血管通透性降低 血管基底膜增厚 血管周细胞覆盖率增加 乏氧细胞比例降低
J Clin Oncol, 2005, 23 (31) : 8136-8139
贝伐单抗（Avastin）
抗VEGF的人源化抗体（IgG1） Avastin 联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗用于一线治疗晚期
. 257
血管微环境改变 的病理作用
• 无序、迂曲、膨胀、粗细不匀，分支过多
• 血管内皮细胞形态异常、重叠生长、突入管腔，细胞间隙 增宽, 有很多开口
• 血管泄漏增加，打破血管渗出与淋巴回流之间的平衡，组 织间流体静力压升高
• 导致血流紊乱、酸性物质堆积，损害血流灌注，阻碍药物 输送和扩散
肿瘤血管的特点
肿瘤血管功能正常化
Jain R K ， Science, 2005, 307 (5706) : 58-62
肿瘤血管功能正常化
乏氧细胞比例降低（PIMO）
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011
肿瘤血管结构正常化
肿瘤血管功能正常化
改善了肿瘤的乏氧 增加了放疗、化疗的敏感性
1、肿瘤血管表现为 高度无序、迂曲、 膨胀、粗细不匀, 分支过多等。这种 分布状态可导致血 流紊乱、缺氧及酸 性物质堆积区形成 。
恶性循环
恶性循环
2、管壁细胞间隙 增宽, 内皮细胞表 现为形态异常、重 叠生长、突入管腔 等, 这些改变导致 肿瘤血管泄漏增加 ，IFP增大。
恶性循环
3、血管通透性增加以及较差的淋巴回流导致肿瘤组织 间流体静力压升高，进一步有损于肿瘤的血流灌注。
抑制G蛋白信号转导调控因子5（Rgs5）
Winkler F, et al . Cancer Cell, 2004,6(6): 553563 KHaasmhziawhagJi, Se,t eatl a.lN.atNuarte,Me2d0,082,00485,3(1741(933))::421505--414. 257.
• 肿瘤微环境趋向正常化后，肿瘤间质压力下降， 驱使肿瘤细胞淋巴转移的动力因素解除
肿瘤血管结构正常化
----------Winkler F ，Cancer Cell [J].2004;6: 553-
肿瘤血管结构正常化
血管周细胞覆盖率增加（α-SMA)
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011