第二章新药研究及新药临床试验设计2015详解
第02章 新药临床研究概略
蓝色字为判断题内容第二章新药临床研究概略新药临床研究是指新药开发研究后期的临床药理学研究，以认识新药用于人体的安全有效性，根据不同类别新药的技术要求分为临床试验(clinical trial)和生物等效性试验(bioequivalent test)。
我国《药品注册管理办法》规定：“药物临床研究必须经国家药品监督管理局批准后实施，必须执行《药物临床试验质量管理规范》(good clinical practice，GCP)”；“研制单位在报送申报资料的同时，须在国家药品监督管理局确认的临床药理基地中选择临床研究负责和承担单位，并经国家药品监督管理局核准”；“被确定的临床研究单位应了解和熟悉试验用药的性质、作用、疗效、安全性，与研制单位一同签署临床研究方案，并严格按照研究方案进行”等，开展新药临床研究的前提是新药经过系统临床前研究，其药品质量以及临床前研究工作的质量已经过审核，并得到国家药品监督管理局的批准。
通过新药临床研究所获得的有关新药的安全性、有效性的评价结论是国家药品监督管理局决定是否批准新药生产的主要科学依据。
因此，新药临床研究是新药研究中最重要的环节之一。
第一节新药的概念与分类一、新药的概念《药品管理法》关于药品的定义是：“指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节生理功能并规定有适应证、用法和用量的物质”。
这一定义适用于中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。
关于新药的概念，从药学观点出发，指化学结构、药物组成或药理作用不同于现有药物的药品；而《中华人民共和国药品管理法实施条例》从药品监督管理的要求出发，规定“新药是指未曾在中国境内上市销售的药品”。
我国《药品注册管理办法》进而规定“已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理”。
二、新药的注册分类我国《药品注册管理办法》根据我国临床医学实践中传统中药和化学药品并存的特点，分别按中药、天然药物和化学药品以及生物制品进行新药的注册分类。
2--新药临床研究
耐受反应观察表举例
不适主诉 用药局部反应 皮疹 瘙痒 巩膜黄染 皮下出血 鼻衄 鼻塞 牙龈出血 头晕 心悸 胸闷 失眠
□无 □无 □无 □无 □无 □无 □无 □无 □无 □无 □无 □无 □无
□有 □有 □有 □有 □有 □有 □有 □有 □有 □有 □有 □有 □有
Ⅰ期临床试验－多次给药耐受性试验
多次给药耐受性试验
预做2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半 按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行 如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一
组试验 如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行一组
试验 每天单次，体积过大可多次用药 用药时间：健康志愿者5-10天，如为轻型患者受试，可按
预期疗程用药。
多次用药剂量选择举例
组别 剂量/日 剂量说明 人数 用药次数 用药时间
备注
第1组 500 mg 选次大耐受量 6-8人 每日1次 7天
第2组(备选) 670 mg 最大耐受量 6-8人 每日1次 7天 第1组无不良反应时 选用
第2组(备选) 330 mg 治疗量范围 6-8人 每日1次 7天 第1组有不良反应时 选用
Ⅱ期临床试验(2)
受试对象
成年（18－65岁）患者 受试例数≥100对
Ⅱ期临床试验(3)
入选标准
符合疾病诊断标准 相关病史、病程和治疗情况符合要求 年龄、性别符合要求 签署知情同意书
Ⅱ期临床试验(4)
排除标准
影响药物疗效和安全性评估的情况，如重要 脏器功能异常者，特定病情或病史，怀孕或 哺乳，正在接受新药试验或特定药物过敏。
应遵循的原则
科学原则 伦理学原则 GCP（Good Clinical Practice)和
新药研发和临床试验的策略和步骤
新药研发和临床试验的策略和步骤随着人类对健康意识的提高以及对各种疾病治疗需求的增加，新药研发和临床试验成为了医药行业发展的重要方向之一。
那么，新药研发和临床试验的策略和步骤是什么呢？一、新药研发的策略新药研发是一个复杂的过程，需要制定相应的策略。
研发策略需要考虑以下几个方面：1. 疾病领域选择新药的目标是治疗特定的疾病，因此选择对该疾病有研究兴趣的领域非常重要。
2. 靶点选择靶点是新药研发的核心，它能够直接影响新药的研究和开发。
在选择靶点时，需要同时考虑药理学和生理学因素。
3. 药物模型选择药物模型是研发过程中非常重要的一环，它可以模拟人体内药物代谢环境，帮助科学家确定药物的代谢方式。
4. 合作伙伴选择在新药的研发过程中，科学家需要与许多合作伙伴协作，包括医院、研究机构、药厂等。
二、临床试验的步骤临床试验是新药研发的重要环节，以下是临床试验的步骤：1. 药物安全性和有效性的初步评估在开始进行临床试验之前，科学家需要对药物的安全性和有效性进行初步评估。
这可以帮助科学家更准确地预测药物的效果，并为后续临床试验提供依据。
2. 临床试验的设计和实施临床试验的设计和实施是整个试验过程中最关键的步骤。
科学家需要选择合适的试验样本和试验方案，并确定药物的剂量和使用方式。
3. 试验结果的记录和分析在进行临床试验过程中，所有试验结果都需要被记录和分析。
这些结果可以用于评估药物的有效性和安全性，并使科学家能够更好地了解药物在不同人群中的表现情况。
4. 试验结果的发布和应用最后，试验结果需要通过合适的途径向公众发布。
科学家可以将试验结果用于推广新药，也可以将其用于继续深入研究。
总体来说，新药研发和临床试验是一个长期而复杂的过程。
需要科学家和医药行业内的各个相关方共同努力，以确保成功研发出一种安全、有效的新药。
新药的研究开发及临床试验
新药的研究开发及临床试验一、新药的研究开发新药的研究开发是指针对某一疾病或症状，通过严格的科学研究，开发出一种可以治疗或缓解该疾病或症状的药物。
新药的研究开发是一项极其繁琐且复杂的工作。
下面将详细介绍新药研究开发的各个环节。
1. 总体规划在新药的研究开发之前，需要确定总体规划。
这意味着需要确定哪些疾病或症状需要开发新药，需要针对这些疾病或症状做哪些研究等。
总体规划的制定需要考虑到社会的需求、市场的需求以及科学的发展趋势。
2. 药物筛选药物筛选是指对大量化合物进行筛选，筛选出具有一定药理活性的化合物，这些化合物有望成为新药物。
药物筛选一般需要进行大量实验，包括体外实验和动物实验等。
3. 药物设计与合成药物设计与合成通常是在药物筛选的基础上进行的，目的是针对筛选出来的药物分子进行改进，增强其药理活性，改变其代谢途径等。
药物设计与合成需要具备一定的化学知识和技术。
4. 药物评价药物评价是指对新药的各种效应、毒性、代谢等进行评价，以确定新药的安全性和有效性。
药物评价是新药研究开发的最重要环节之一。
二、临床试验1. 临床试验的定义临床试验是指将新药物应用于人体，用于评价新药物的安全性和有效性的实验，是新药研究开发的必要阶段之一。
2. 临床试验的分阶段临床试验分为三个阶段。
第一阶段试验主要是评估药物安全性。
第二阶段试验主要是评估药物的疗效以及安全性。
第三阶段试验则是评价药物临床应用价值的最终阶段。
3. 临床试验的组织和管理临床试验需要严格的组织和管理。
先需要经过审批才可以进行试验，并在试验过程中不断进行监督、管理和数据收集等。
4. 伦理问题在临床试验中，需要注意伦理问题。
对试验参与者的知情同意是临床试验伦理问题中非常重要的一点。
同时，对试验结果的解释和分析也需要遵循伦理原则。
5. 数据分析和结论临床试验的结果需要经过数据分析和结论提炼后进行解读。
同时需要对结果进行审查，以确定新药物的安全性和有效性。
医药行业的新药研发和临床试验流程详解
医药行业的新药研发和临床试验流程详解在当今科技迅猛发展的时代背景下，医药行业作为一个重要的领域，始终保持着持续的创新和发展。
其中，新药的研发和临床试验流程是整个医药行业中关注度较高的环节之一。
本文将详细介绍医药行业新药研发和临床试验的流程。
1. 研发前期准备阶段新药研发的前期准备非常重要，这一阶段主要包括药物研究的目标确定、文献综述、市场需求分析和技术路线的设计等。
通过文献综述，研发人员能够了解目前相关领域的研究进展和市场需求，为后续的研发工作提供参考。
2. 药物化学与体外实验阶段药物化学与体外实验是新药研发的重要环节之一。
在这个阶段，研发人员将根据前期准备阶段的结果，利用化学合成和分析技术，设计合成新药及药物分析方法，并进行体外实验来评估新药的活性和稳定性。
这些实验结果将为后续的临床试验提供重要的参考。
3. 动物实验阶段在新药开发的过程中，动物实验是非常重要的环节。
该阶段的实验设计主要是为了评估新药在动物模型中的药效和安全性。
通过动物实验，研发人员可以预先了解新药的潜在活性、药物代谢和毒副作用等信息，从而更好地指导临床试验的设计。
4. 临床试验阶段临床试验被视为新药研发的最后一道关口，也是最重要的环节之一。
临床试验分为三个阶段：I期、II期和III期。
其中，I期临床试验是对新药在健康志愿者身上进行安全性和耐受性评估的阶段；II期临床试验是对新药在病患身上进行初步疗效和安全性评估的阶段；III期临床试验是对新药在大规模病患中进行疗效和安全性评估的阶段。
这些临床试验的目的是评估新药的药效、副作用和药物相互作用等信息，为获得上市许可提供充分的科学依据。
5. 上市许可和市场监测经过临床试验并且达到相应的疗效和安全性标准后，新药的开发商可以向食品药品监督管理部门提交上市申请。
监管部门将对申请材料进行评估和审查，如果通过审核，新药可以获得上市许可。
上市后，对于新药的监测工作依然非常重要，市场监测可以及时发现并评估新药的安全性和有效性。
新药发现与开发---第二章新药的发现研究
1
• 具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗生 素也是同样的情况。青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌 细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转肽酶失活。
RCONH N O
S + COOH Enz OH
转肽酶
RCONH O Enz
S N O H COOH
1
2．非共价键的相互作用
• 化疗药物和受体之间生成键能较大的不可逆的共价键，保持 药物与生物靶点的持久性结合，对于杀灭病原微生物和肿瘤 细胞往往是理想的。而对于中枢神经系统药物来说，药物和
在生命基础过程研究中发现先导化合物 在研究药物的体内代谢过程中发现先导化合物 由受体结构或配体-受体结合模式推测、发掘先导化合物
研究药物的副作用发现先导化合物
从现有药品的总结研究中发现先导化合物
以药物合成中间体作为先导化合物
3
天然生物活性物质来源广泛
植物
动物
微生物
海洋生物 矿物
第二章
新药的发现研究
新药研发是一项系统工程，涉及多个 学科 分子生物学 药物分析化学 分子药理学 药理学 生物信息学 毒理学 药剂学 药物化学 计算机科学 制药工艺学
2
2.1 新药设计的基本原理 药物分子设计是通过科学的构思和策略，构建具有预测药理活性 的新化学实体（NCE，new chemical entities）的分子操作，其
选择性和特异性。
– 选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。 – 特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作 用，此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型 产生结合。
• 现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR （G蛋白偶联受体）的激动剂或拮抗剂。 – 例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、氯沙 坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a-受 体激动剂阿芬他尼等。
中药新药临床研究一般原则(含目录)(2015)
.国家食品药品监督管理总局关于发布中药新药临床研究一般原则等4个技术指导原则的通告（2015年第83号）为进一步指导、规范中药新药的临床研究，国家食品药品监督管理总局组织制定了《中药新药临床研究一般原则》《中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则》《中药新药治疗中风临床研究技术指导原则》《中药新药治疗恶性肿瘤临床研究技术指导原则》，现予发布。
特此通告。
附件：1.中药新药临床研究一般原则2.中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则3.中药新药治疗中风临床研究技术指导原则4.中药新药治疗恶性肿瘤临床研究技术指导原则食品药品监管总局2015年11月3日附件1中药新药临床研究一般原则(2015年11月3日-CFDA发布)一、概述 (5)二、伦理学及受试者的保护 (6).三、中药新药临床试验的特点 (7)四、中药新药临床试验计划的制定及研发风险的控制 (8)（一）药物的临床定位 (8)（二）临床试验设计方法的科学性 (9)（三）早期探索性临床试验 (9)（四）临床试验质量控制 (9)五、风险/受益评估 (10)（一）开展风险/受益评估的要求 (10)（二）风险/受益评估重点 (12)（三）风险/受益评估原则 (13)六、中药新药Ⅰ期人体耐受性试验设计 (15)（一）I期人体耐受性试验设计要点 (15)（二）不良事件/不良反应的观察与判断 (22)（三）Ⅰ期耐受性试验的总结要点 (22)（四）Ⅰ期耐受性试验中应注意的问题 (23)七、中药新药临床试验设计的一般考虑 (24)（一）试验目的 (24)（二）临床试验设计方法 (25)（三）受试者的选择与退出 (34)（四）对照的设置 (39)（五）样本量 (40)（六）给药方案 (41)（七）基线和均衡性 (43)（八）有效性指标观测与评价 (46)（九）安全性指标观测与评价 (53)（十）随访 (67)（十一）试验的中止 (69).八、中药新药临床试验质量控制 (69)（一）主观症状评价或量表应用的质量控制 (70)（二）实验室检测指标的质量控制 (71)（三）非实验室检查指标的质量控制 (72)（四）受试者选择及疗效评价的质量控制 (72)（五）临床试验原始数据采集的质量控制 (73)九、中药新药临床试验用安慰剂研制的要求 (74)十、肝脏安全性评价要求 (75)（一）药物性肝损伤的发生机制 (75)（二）药物性肝损伤的诊断 (76)（三）药物性肝损伤的严重程度分级 (76)（四）肝脏安全性评价指标 (77)（五）药物性肝损伤的评价要点 (78)（六）决定停药的判断依据及处理 (80)（七）随访 (81)（八）再暴露 (81)（九）肝损伤病例应收集的内容 (81)（十）药物性肝损伤与“肝脏生化学检查异常”的区别 (83)十一、心脏安全性评价要求 (84)（一）中药导致相关药物性心脏损伤的可能原因 (84)（二）药物性心脏损伤的诊断 (84)（三）药物性心脏损伤程度的评价标准 (85)（四）心脏安全性评价指标 (85)（五）心脏安全性评价时的注意事项 (87)（六）受试者安全的保护措施 (87)十二、肾脏安全性评价要求 (88)（一）药物性肾损伤的发病机制 (89).（二）药物性肾损伤的诊断依据 (89)（三）药物性肾损伤的诊断与分级标准 (90)（四）肾脏安全性评价指标 (92)（五）药物性肾损伤的处理原则 (94)十三、参考文献 (94)十四、附录 (98).一、概述依据《药品注册管理办法》，为体现中医药特色，遵循中医药研究规律，继承传统，鼓励创新，进一步提高中药新药临床试验的水平和质量，推动中药新药的研究与发展，特制定本指导原则。
新药研发过程中临床试验设计及安全性评价要点详解
新药研发过程中临床试验设计及安全性评价要点详解新药的研发是一个长期而复杂的过程，其中临床试验是关键的一步。
临床试验是指在人体中进行的一种系统性研究，旨在评估新药的安全性、疗效和药代动力学等关键指标。
本文将详细讨论新药研发过程中临床试验设计及安全性评价的要点。
首先，临床试验设计涉及多个方面，其中最重要的是目标和研究设计。
目标需要明确，一般分为治疗疾病的有效性和安全性评价两个方面。
研究设计则根据目的制定，常见的设计包括随机对照试验、单盲和双盲试验等。
受试者的选择也是设计中关键的一环，需要根据研究对象的特点确定纳入和排除标准，以保证试验结果的可靠性。
其次，安全性评价是新药临床试验的重要内容之一，确保新药在使用过程中的安全性是保障人体健康的关键。
安全性评价常见的方法包括评估不良事件、中毒反应和药物相互作用等。
不良事件的评估需要考虑严重程度、发生率以及与药物使用的相关性。
中毒反应则需要对剂量的选择和药物在人体中的代谢、排泄等特性进行综合分析。
药物相互作用的评估则需要考虑与其他药物的联合使用可能产生的影响。
除了安全性评价，疗效评价也是临床试验的重要内容。
疗效评价一般通过临床终点指标来进行，常见的终点指标包括疾病缓解率、生存时间和生存质量等。
在研究设计中，需要明确疗效评价指标，并进行测量和记录。
此外，样本容量的确定也是临床试验设计的关键。
样本容量的大小直接影响试验的效果和结果的可靠性。
确定样本容量需要考虑研究的目的、研究设计和试验数据的变异性等因素。
合理的样本容量可以提高试验的统计功效和结果的可靠性。
最后，数据分析是临床试验设计中不可或缺的环节。
数据分析的目的是总结和解读试验结果，提供科学依据。
数据分析需要根据试验设计和研究目的选择合适的统计方法。
常见的统计方法包括描述性分析、假设检验、生存分析和多变量分析等。
数据分析的结果需要以透明、一致和准确的方式进行汇报，确保试验结果的真实性。
总之，新药研发过程中临床试验设计及安全性评价是确保新药安全有效的重要环节。
制药行业新药研发与临床试验安全管理方案
制药行业新药研发与临床试验安全管理方案第一章引言 (3)1.1 研发背景与目的 (3)1.2 研发流程概述 (3)1.2.1 前期研究 (3)1.2.2 剂型设计与制备 (3)1.2.3 药效学研究 (3)1.2.4 安全性评价 (4)1.2.5 临床试验 (4)1.2.6 药品注册与审批 (4)1.2.7 市场推广与监测 (4)第二章新药研发策略与规划 (4)2.1 研发策略制定 (4)2.2 研发项目规划 (5)2.3 研发资源整合 (5)第三章前期研究 (6)3.1 目标化合物筛选 (6)3.1.1 化合物库的构建 (6)3.1.2 生物信息学方法 (6)3.1.3 高通量筛选技术 (7)3.2 生物学活性研究 (7)3.2.1 体外活性测试 (7)3.2.2 体内活性测试 (7)3.3 药效学评价 (7)3.3.1 药效学指标 (7)3.3.2 药效学模型 (7)3.3.3 药效学药代动力学分析 (8)第四章药物设计合成 (8)4.1 结构优化 (8)4.2 合成路线设计 (8)4.3 制剂研究 (8)第五章安全性评价 (9)5.1 毒理学研究 (9)5.2 药物代谢研究 (9)5.3 安全性评价指标 (9)第六章临床试验方案设计 (10)6.1 临床试验阶段划分 (10)6.1.1 预临床研究阶段 (10)6.1.2 临床试验I期 (10)6.1.3 临床试验II期 (10)6.1.5 临床试验IV期 (10)6.2 临床试验设计原则 (10)6.2.1 伦理原则 (11)6.2.2 科学原则 (11)6.2.3 随机化原则 (11)6.2.4 对照原则 (11)6.2.5 重复性原则 (11)6.3 临床试验终点指标 (11)6.3.1 主要终点指标 (11)6.3.2 次要终点指标 (11)第七章临床试验实施与管理 (11)7.1 临床试验实施流程 (11)7.1.1 研究方案设计 (11)7.1.2 研究机构与研究者选择 (12)7.1.3 研究对象筛选与入组 (12)7.1.4 研究实施与数据收集 (12)7.1.5 数据整理与分析 (12)7.1.6 质量控制 (12)7.2 临床试验质量管理 (12)7.2.1 制定质量管理计划 (12)7.2.2 质量监控与评估 (12)7.2.3 质量改进 (12)7.2.4 质量保证 (12)7.3 伦理审查与知情同意 (12)7.3.1 伦理审查 (12)7.3.2 知情同意 (13)7.3.3 伦理审查与知情同意的持续监督 (13)7.3.4 伦理问题处理 (13)第八章数据管理与统计分析 (13)8.1 数据收集与管理 (13)8.1.1 数据收集 (13)8.1.2 数据管理 (13)8.2 统计分析方法 (14)8.2.1 描述性统计分析 (14)8.2.2 假设检验 (14)8.2.3 相关分析 (14)8.3 结果解释与报告 (14)8.3.1 结果解释 (14)8.3.2 报告撰写 (14)第九章风险管理与应急处理 (15)9.1 风险识别与评估 (15)9.1.1 风险识别 (15)9.1.2 风险评估 (15)9.2.1 应急预案的编制 (15)9.2.2 应急预案的培训和演练 (16)9.3 风险控制与监测 (16)9.3.1 风险控制 (16)9.3.2 风险监测 (16)第十章新药上市后监测与再评价 (16)10.1 上市后再评价流程 (16)10.2 药物不良反应监测 (17)10.3 上市后再注册与维护 (17)第一章引言1.1 研发背景与目的生物科学技术的飞速发展，制药行业在国民经济中的地位日益显著。
中药新药临床设计研究一般原则2015年
附件1中药新药临床研究一般原则一、概述依据《药品注册管理办法》，为体现中医药特色，遵循中医药研究规律，继承传统，鼓励创新，进一步提高中药新药临床试验的水平和质量，推动中药新药的研究与发展，特制定本指导原则。
本指导原则是为中药新药临床试验的设计、实施和评价提供一般性方法学指导。
本指导原则是在2002年《中药新药临床研究指导原则（试行）》的基础上，基于中药新药临床试验现状，结合近年来中医药学、现代医学、临床流行病学、医学统计学等的新进展，参考国内外相关指导原则而制定。
本指导原则强调中药新药的临床试验需符合伦理学原则，充分保护受试者的安全；强调中药新药临床试验是以研究药物的临床价值为目标；强调在启动临床试验时，根据药物的潜在临床作用制定整体临床试验计划的重要性；强调临床试验过程应具有逻辑性，应重视早期探索性研究，不同阶段的各项临床试验应具有明确、具体的试验目的；强调临床试验过程中应重视获取的阶段性研究数据，不断地进行风险/受益评估，及时调整下一步研究计划，以降低研发风险。
本指导原则强调客观地评价中药新药的临床疗效及其特点，确证性临床试验有效性应以临床结局指标或公认的替代指标进行评价。
强调重视中药新药的安全性研究，修订了心、肝、肾重要脏器安全性评价的具体要求，对于长期治疗不危及生命疾病的药物需延长疗程进行安全性研究。
明确了中药新药开展风险/受益评估的要求、风险/受益评估的原则以及临床价值在风险/受益评估中的重要性。
本指导原则强调临床试验设计与实施过程中的质量控制，列出了需要关注的影响临床试验质量的常见因素，提出了中药新药临床试验用安慰剂研制的要求。
需要说明的是，本指导原则旨在提供一般性方法学指导，不排斥其他科学方法的合理应用。
申请人如果能够以充分的证据说明本指导原则以外的方法具备科学性和合理性，同样可以获得认可。
申请人还应关注疾病诊断、治疗方法的不断进步，药品注册相关法规的修订完善，在临床试验设计与实施过程中作出相应的调整。
2第二章新药研究及新药临床试验设计
随机对照试验类型表
Company__________________________________________________________ LOGO
平行对照试验
交叉对照试验
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Company LOGO
新药开发的三个阶段： 1.药学研究：药物理化性质、纯度、 剂型、稳定性及质量标准 2.药理学、毒理学及动物药代动力学
申请临床研究 3.临床试验（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ）
申请生产和试生产
Company LOGO
二、 临床试验（分四期）
（一）Ⅰ期临床试验 人体试验的起始期，受试对象主要 是健康志愿者和轻症病人。
中国
1998年《药品临床试验管理规范（试行）》卫 生部颁发 1999年SDA颁发《药品临床试验管理规范》
Company LOGO
一些国家逐步发现了药品临床试验中方法科学性、 数据可靠性及伦理道德等方面所存在的各种问题 。这些问题，首先引起了国际医学科学组织理事 会的注意，并在1964年7月于芬兰赫尔辛基召开的 第18届世界医学大会WMA（Word Medical Assemble）上通过了对医生医学研究的指导性建 议--《赫尔辛基宣言》。
（耐受程度及药代动力学）
Company 1．耐受性试验 LOGO
（1） 剂量
最小剂量①创新药：以大动物(犬或猴)的最大耐受量的 1/5至1/3作为起始剂量。 最大剂量 同类型药物最大治疗量。 ②已上市同类型药物：可借鉴同类型药物治疗量的1/10作为 起始剂量。
Company LOGO
( 2） 分组 毒性小的药物组间距可大些（分组少一些） 毒性大的药物组间距可小些（分组多一些） 剂量从小到大，当出现严重不良反应，停止试验
新药临床试验方案设计
新药临床试验方案设计1. 引言临床试验是新药开发的核心环节，合理设计的试验方案对于评估药物的安全性和疗效至关重要。
本文旨在探讨新药临床试验方案的设计原则和步骤，以及目前常用的试验设计类型。
2. 试验目标新药临床试验方案设计的首要任务是明确试验目标。
试验目标应明确包含药物的主要指标，如疗效的评估和安全性的监测。
同时，还需要确定次要指标，如不良反应、生存率等。
3. 试验设计类型按照试验的性质和目的，常见的试验设计类型包括以下几种：(1) 随机对照试验：将参与者随机分为实验组和对照组，以比较两者之间的差异。
(2) 单盲试验：试验参与者不知道自己被分配到哪个组。
(3) 双盲试验：既试验参与者又试验工作者不知道自己所处的组别。
(4) 交叉试验：试验参与者先接受一种治疗，然后在一定时间后切换至另一种治疗。
(5) 非劣效性试验：试验目标为证明新药至少与已有药物具有相似的疗效。
(6) 剂量反应试验：研究不同剂量对药效和不良反应的影响。
(7) 联合试验：研究不同药物的联合应用对疗效和安全性的影响。
4. 试验流程试验方案设计应包含具体的试验流程，以确保试验的科学性和严谨性。
(1) 尽职调查和实验室研究：在进行临床试验前，应充分了解新药的理论基础和实验室数据。
(2) 药物剂量的选择：根据遗传学、药代动力学和毒理学等因素，选择合适的药物剂量。
(3) 试验参与者的招募和入组标准：制定明确的参与者招募标准，如年龄、性别、病史等，并确保参与者符合入组标准。
(4) 治疗方案的制定：明确参与者的治疗方案，包括药物的给药途径、剂量和频次等。
(5) 数据采集和分析：制定数据采集的时间点和方法，并使用统计学方法对数据进行分析。
(6) 不良事件的监测和管理：设立严格的不良事件监测体系，并制定相应的管理措施。
(7) 伦理审批和知情同意：确保试验符合伦理规范，参与者明确知情并签署知情同意书。
(8) 试验结果的解读和报告：对试验结果进行综合分析和解读，并撰写试验报告。
中药新药临床研究一般原则2015
中药新药临床研究一般原则2015中药作为我国传统医学的瑰宝，在维护人类健康方面发挥着重要作用。
随着现代医学的发展，对中药新药的研发和临床研究也提出了更高的要求。
2015 年发布的中药新药临床研究一般原则，为中药新药的临床研究提供了重要的指导和规范。
一、中药新药临床研究的目的和意义中药新药临床研究的首要目的是评估新药的安全性和有效性。
通过严谨的临床试验，确定新药在特定疾病治疗中的作用，为患者提供更有效的治疗选择。
同时，临床研究也有助于深入了解中药的作用机制，为中医药理论的创新和发展提供科学依据。
其意义在于推动中药现代化进程，使中药在国际医药领域中获得更广泛的认可。
通过遵循科学、规范的研究方法，提高中药新药研发的质量和水平，促进中医药产业的可持续发展。
二、中药新药临床研究的基本原则1、遵循中医药理论和临床实践经验中药新药的研发应基于中医药理论体系，充分考虑中药的性味归经、功效主治等特点。
同时，结合长期的临床实践经验，确保新药的研究具有合理的中医理论基础。
2、符合现代医学研究的方法和要求在保持中医药特色的基础上，积极引入现代医学的研究方法和技术手段，如随机对照试验、双盲法等，提高研究的科学性和可靠性。
3、强调安全性和有效性并重安全性是临床研究的首要关注点，任何新药都必须经过严格的安全性评估。
同时，有效性的评价要客观、准确，能够真实反映新药的治疗效果。
4、注重个体化治疗中医药强调因人而异的个体化治疗，临床研究中应充分考虑患者的个体差异，如体质、病情、生活环境等因素对治疗效果的影响。
三、中药新药临床研究的设计1、研究类型的选择根据新药的特点和研究目的，合理选择研究类型，如Ⅰ期临床试验主要评估新药的安全性和耐受性；Ⅱ期临床试验初步探索新药的有效性和剂量范围；Ⅲ期临床试验则进一步验证新药的有效性和安全性；Ⅳ期临床试验侧重于上市后的监测和评价。
2、对照的设置对照是临床试验的重要组成部分，常用的对照包括安慰剂对照、阳性药物对照和剂量对照等。
Y02第二章—新药研究的基本原理与方法
（二）通过药物的代谢研究发现先导化合物
药物通过体内代谢过程，可能被活化，也可能被 失活，甚至转化成有毒的化合物。 在药物研究中，可以选择其活化形式或考虑可以 避免代谢失活或毒化的结构来作为药物研究的先 导物。
采用这类先导化合物，得到优秀的药物的可能性 较大，甚至直接得到比原来药物更好的药物。
优化，先导化合物的发现和先导化合物的优化四
个阶段。
2
临床试验概述
I期—健康志愿者(抗肿瘤药为患者)；评价安全性、 耐受性、药代动力学性质等。 II期—患者；主要考察有效性，也考察适应症、治 疗方案以及安全性(不良反应)。 III期—患者；随机、双盲对照；大规模(300)、多 中心；考察有效性和安全性。 完成III期临床后，提交材料，进行新药注册申请 (New Drug Application, NDA)。 IV期—上市后应用研究阶段；考察在广泛使用条 件下的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人 群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
32
载体前药原理是通过共价键把活性药物与载体连 接，从而改变药物的理化性质，然后在酶的作用 下释放出活性药物。
33
载体前药的制备通常是利用活性化合物和药物 分子中含有的极性官能团来合成前药。 含有醇或羧酸基团的药物，最常见的前药形式 是酯； 胺类可采用形成酰胺、亚胺、偶氮、胺甲基化 等形式来制备前药； 含羰基的药物可通过席夫碱(schiff base)、肟、 缩醛或缩酮等的形成来制备前药。
同时配合高通量筛选，寻找先导化合物。
20
高通量筛选是利用生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，对已阐明影 响生命过程的一些环节的酶、受体、离子通道 等，被用作药物作用的靶标进行分离、纯化和 鉴定，由此建立起来的分子、细胞水平的高特 异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性 强、用药量少、快速筛选的特点。
新药临床研究-注册分类临床试验设计与方法
新药临床研究-注册分类临床试验设计与方法新药临床研究注册分类临床试验设计与方法在医药领域，新药的研发是一个漫长而复杂的过程，其中新药临床研究是至关重要的环节。
而注册分类临床试验的设计与方法则直接影响着研究的质量、效率以及药物最终能否成功上市。
首先，我们来了解一下新药注册分类的基本情况。
根据我国的相关法规，新药注册分类通常分为创新药、改良型新药和仿制药等。
不同的注册分类，其临床试验的要求和重点也有所不同。
对于创新药而言，由于其具有全新的化学结构或作用机制，临床试验的设计需要更加严谨和全面。
一般来说，创新药的临床试验会经历 I 期、II 期和 III 期。
I 期临床试验主要是评估药物的安全性和药代动力学特征，通常在健康志愿者中进行。
这个阶段的研究重点在于确定药物的最大耐受剂量、初步了解药物在人体内的代谢过程等。
II 期临床试验则是在小规模的患者群体中探索药物的疗效和安全性。
这一阶段会进一步评估药物的剂量效应关系，确定初步的有效剂量范围，并观察可能出现的不良反应。
如果 II 期临床试验结果较为理想，就会进入 III 期临床试验。
III 期临床试验是大规模的、多中心的、随机对照试验，旨在确证药物的疗效和安全性。
这一阶段的研究通常需要招募大量的患者，以获得足够的统计学效力来证明药物的有效性和安全性。
在设计 III 期临床试验时，需要精心选择对照药物、确定合适的终点指标、制定严格的纳入和排除标准等。
改良型新药的临床试验设计则会根据改良的类型和目的有所不同。
如果是对药物剂型、给药途径等进行改良，可能重点在于比较新剂型与原剂型的生物等效性；如果是对药物的作用机制或疗效进行改良，则可能需要进行类似于创新药的临床试验流程。
仿制药的临床试验要求相对较为简单，通常重点在于证明其与原研药在生物等效性方面的一致性。
在临床试验的设计中，研究方案的制定是关键的一步。
一个好的研究方案应该明确研究的目的、研究人群、给药方案、疗效评价指标、安全性监测指标、样本量计算、统计分析方法等。
第2章 新药研究与开发概论
靶分子的优化是指在确定了所研究的靶分子后，对该靶分子 的结构及其与配基的结合部位、结合强度以及所产生的功能 等进行的研究。通过研究要弄清楚酶（或受体）和配基结合 产生功能的强度和持续时间，以及激动剂和拮抗剂之间的活 性差别。靶分子可以发展成为筛选的工具，或用于高通量筛 选。在此基础上还可以研究这些靶分子（多为酶或蛋白）的 X-射线单晶衍射，便于开展计算机辅助药物设计。 先导化合物的寻找和发现是在对靶分子研究和认识的基础上开 展的工作。在选定靶分子后，接着要寻找对靶分子有较高亲和 力（affinity），且能产生较高活性和选择性的先导化合物。亲 和力是指配基和酶或受体结合的紧密程度；活性表示配基与靶 分子结合后，产生生化或生理响应的能力；而选择性表示配基 识别所作用靶分子，而不和其他靶分子产生相互作用的能力。
长期稳定性研究 最终剂型的确立 后期的II期临床研 究 III期临床研究 新药报批资料整 理
“三致”（致癌， 致畸，致突变） 试验研究 有选择的I期临床 研究 早期的II期临床研 究 IND申请
新药申报和评价 新药上市后的再 评价
前期开发研究——制备工艺和剂型研究 工业化制备及工艺研究是新药开发中的重点。在前 期开发阶段，主要是对工艺的研究和优化，以大量制备稳 定的样品，供研究使用。 在后期的开发阶段，主要针对工业化生产的要求， 进行生产工艺的进一步优化，中试放大工业过程的预试等 ，其中剂型研究是实现由化合物变为药品的关键，通过对 新药的理化性质的研究并结合其代谢过程来选择合适的剂 型形式。在这一研究中要充分考虑药物粒子的大小，药物 的晶型，药物pKa值，药物的溶解度，药物的代谢途径等 因素，因为这些因素决定了药物所适合的剂型和给药途径 ，也直接影响到药物的生物利用度。
第二节
药物合成研究和质量标准
药剂学中新药研发和临床试验的步骤
药剂学中新药研发和临床试验的步骤随着全球人口的增长和老龄化趋势的加剧，人们对新药的需求越来越大。
而药剂学作为一门重要的学科，主要研究医药制剂的研究与发展，为新药的研发和临床试验提供了重要的支持。
那么药剂学中新药研发和临床试验的步骤应该是怎样的呢？首先，新药研发的初步阶段是药理学和生物化学等学科分析，分析药物对人体的作用，结构，性质，途径和机制等。
这可以为制定新药的药效学，毒理学和安全性评估提供基础。
接着，根据药效学、药动学和药代动力学的相关理论知识来设计合适的新药实验方案。
该方案应包括新药的制剂数学模型，预测药物的作用时间，剂量和给药途径等。
在实验设计方面，首要目的是评估药物的毒性和安全性。
革命性研究（“药物发现”）将药物的毒性测试和药效测试结合起来。
并考虑药物的剂量、使用场景和使用人群等因素来优化研究设计。
然后，进行药物的实验室测试、小鼠试验、大鼠试验、兔子试验和临床试验等，以评估新药的药效、安全性、毒性和代谢等方面的特征。
该阶段研究主要包括毒理学，安全性评估，初步药效学和干预研究等。
新药的药效初始测试通常在体外的细胞或者发现康复中进行。
人类试验证实了新药的药治效果以及新药的药理学和安全性等特征。
在药剂学中，药剂学人员首要关心的是新药的制剂和给药途径。
如果用药为口服用药或注射用药，则需要考虑药物的溶解性，生物利用度和在血液中的半衰期。
如果是局部给药，需要精确控制药剂量和药物释放的速度。
一旦药剂学研究员设计了一个实用的药剂配方，他们将开始进行大规模的制备。
制备的药物需要分离和纯化，以便评估药品的纯度、效力、稳定性和安全性等方面。
最后，根据临床试验的结果，选择最优的药物及剂量方案，并提交药监部门进行审批。
如果一切顺利，新药就会进入市场，为世界各地的患者治疗疾病提供解决方案。
总结：可见，药剂学在新药研发和临床试验的各个阶段都发挥着很大的作用，这些步骤需要药剂学人员做出持久不懈的努力。
为了制定出更优的药品，药剂学人员需要不断学习和更新自己的知识，并与其他学科密切合作，以确保新药的研发顺利进行，并为人类健康事业做出更大的贡献。
新药研究开发与临床试验
新药研究开发与临床试验第一章：引言随着科技的进步和人类对健康的关注，药物研究成为人们关注的焦点，而研究新药成为该领域最为重要的科研工作之一。
新药研究开发与临床试验是新药开发的核心环节，不仅与人类健康密切相关，也关系到药企的经济利益和社会效益。
本文将就新药研究开发与临床试验展开深入分析。
第二章：新药研究开发新药研发是指基于对疾病的认识和对新药制剂的探索，以期获得符合药物学、药物化学、生物制剂学规律的新药。
药品的研发流程一般分为以下几个步骤：①药物发现；②药物优化；③制剂设计；④质量控制；⑤固定剂量临床试验。
其中，药物发现是新药研发的起点，而药物优化则是使新药品质更加优良、剂型更加适宜的关键技术。
制剂设计是为了将药物制成易于使用、持效快、贮藏方便的药物制剂，降低发生人为错误和不良反应的概率。
质量控制则是保证药品质量的一系列措施的总称。
第三章：临床试验的类型和内容临床试验是衡量药物疗效和安全性的直接方法，也是新药研发中不可或缺的环节。
根据目的和试验时机的不同，可以将临床试验分为预试验（Phase 0）、治疗前试验（Phase 1）、初步疗效试验（Phase 2）、完整临床疗效试验（Phase 3）和后续试验（Phase 4）五个时期。
其中，Phase 0主要是对药物的基础性试验，而Phase 4则是在药品上市后为更好地了解药品的温和性、药代动力学等而进行的后续研究。
在进行临床试验时，医学研究人员需要遵守伦理和法律等相关规定，如试验必须明确受试者背景，受试者不能被侵害，试验必须通过道德委员会的监管等。
第四章：新药研发面临的挑战新药研发面临着许多挑战，如研发周期长、成本高、研发风险大等。
对于新型药物的开发来说，同时还面临着药物治疗领域的开发壁垒、医学专业知识和生命科学技术等方面的跨领域挑战。
此外，还存在医保报销等方面的政策障碍。
为此，药企需要注重团队协作、合理控制成本、加强人才培养、积极寻找国际合作机会和提高自身技术和工艺水平等方面的措施。
新药开发研究与新药临床试验
药品临床试验管理规范（GCP）
第二章 临床试验前的准备与必要条件
第四条 所有以人为对象的研究必须符合 《赫尔辛基宣言》和国际医学科学组织委员 会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》 的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受 试者最大程度受益和尽可能避免伤害。参加 临床试验的各方都必须充分了解和遵循这些 原则, 并遵守中国有关药品管理的法律法规。
Recommendations guiding physicians in biomedical research involving human subjects
Introduction I. Basic principles II. Medical research combined with clinical care (Clinical research) III. Non-therapeutic biomedical research involving human subjects (Non-clinical biomedical research)
Declaration of Helsinki
Recommendations guiding physicians in biomedical research involving human subjects
It is the mission of the physician to safeguard the health of the people. His or her knowledge and conscience are dedicated to the fulfillment of this mission. The health of my patient will be my first consideration. A physician shall act only in the patient’ s interest when providing medical care which might have the effect of weakening the physical and mental condition of the patient.
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1991年《欧共体国家药品临床试验规范》颁布 1994年世界卫生组织（WHO）也颁布了GCP指南 韩国（1987年）、日本（1989年）、加拿大 （1989年）、澳大利亚（1991年）
中国/WS01/CL0001/
1998年《药品临床试验管理规范（试行）》卫 生部颁发 1999年SDA颁发《药品临床试验全过程的标准规定，
包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记 录分析、总结和报告。凡药品进行各期临床试 验，包括人体生物利用度或生物等效性试验， 均须按GCP进行。
GCP的基本内容:
12
1、选择合格的临床试验单位和研究人员
单位: 必须得到SFDA认证批准;其设施与条件必须符合 安全有效地进行临床试验的需要。 研究者: 具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能 力;并经过GCP培训。
18
申办者的职责
1.向SDA递交新药临床试验申请。 向研究人员提供临床前研究资料，与研究者一同 商定临床试验方案。提供必要的经费保证。 2.提供按GMP要求制备的受试药和对照药，按试 验要求包装。建立试验药品的登记、保管和分发 管理制度。 3.任命经过适当训练的监察员（monitor）。 4.若发生严重不良事件，应协助研究人员采取有效 措施以保护受试者的安全；对确定由受试药所致 损害，应提供必要的补偿。 19
第二章 新药研究及新药临床试验设计
1
一、新药的基本概念
新药系指我国未生产过 ( 未上过市 )
的药品。增加新的适应症，改变给药途
径制成新复方制剂和改变剂型的亦属新
药范围。
2
新药分类
我国将新药分为：中药（天然
药物 )、化学药品和生物制品三大类。
每一类又各分为若干类 (P7-8 表2-
1）。
3
二、新药研究的基本过程
方案必须由参加试验的研究者与申办者共同商定 并签字，报伦理委员会审批后实施。
4、受试者签署知情同意书
试验目的、过程与期限、检查操作、可能的受益和风 险与不便、可能被分配到试验的不同组别。以及符合
赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务 签名并注明日期
14
5、建立标准操作规程
标准操作规程（standard operating procedure, SOP）是为有效地实施和完成临床试验中每项工作 所拟定的标准而详细的操作规程。SOP应是可操作 的，有详细的操作步骤以便遵从。
8
新药临床试验的重要性
动物实验只能发现1／3－2／3的人体 不良反应。反映不出来的不良反应有嗜睡、 恶心、头昏、神经过敏、上腹不适、头痛、 软弱、失眼、疲乏、耳鸣、胃灼热、皮疹、 皮炎、忧郁、眩晕、夜尿、腹胀、胃肠气 胀、僵硬、迷糊、荨麻疹等(主观的）。 而有时候，动物出现假阳性。可以说，一 个新药的确定，最终还是需要依靠人做试 验。
四、新药的临床试验与评价
Ⅰ期临床试验
人体试验的起始期，受试对象主要是 健康志愿者和轻症病人。
（耐受程度及药代动力学）
20
（一）试验前准备
1. 获得SFDA的批文，及药检部门对该批新
2、建立各单位的伦理委员会
确保受试者的权益
应有非医药相关专业的工作者、法律专家及来自其他单位的委员， 至少5人，并有不同性别的委员 该委员会的组成和工作应相对独立，不受任何参与试验者的影响 13
3、制定符合GCP要求的临床试验方案
内容 :试验背景、理论基础和目的、试验设计、方法和 组织、数据处理、试验执行和完成的条件。
5
60年代的“反应停事件”使得 人们对必须加强新药临床试验的管 理有了进一步的认识，世界各国已 十分重视药品上市前的临床试验和 要求生产者提交药品安全性及有效 性的证据，并赋予药品监督管理部 门进行新药审评的权力。
6
7
一种新药通过动物试验证实了安全有效， 并不等于在人体安全有效。
反应停（thalidomide） （镇吐） 心得宁 （窦性心动过速） 碘氯羟奎 （治疗阿米巴病） 新生儿短肢畸形 （万例以上畸形儿） 眼—粘膜—皮肤综合症 （20万例后证实） 视神经与末梢神经 病变综合症
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三、药品临床试验管理规范（GCP）
与药品有关的 5个P
生产规范 (good manufacturing practice GMP)
非临床实验规范 (good laboratory practice GLP) 临床试验管理规范 (good clinical practice GCP) 经营质量管理规范(Good Supply Practice GSP) 中药材生产质量管理规范（Good Agricultural Practice for Chinese Crude Drugs GAP）
6、进行正确的统计分析与数据处理
7、建立临床试验质控监督体系
试验单位对承担任务的质量监督。 SFDA或申办者对临床试验的系统检查(监查,稽查)
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研究者的职责
与申办者协商制定临床试验方案，按规定 选定研究人员。严格执行临床试验方案。若有
严重不良反应事件，必须及时报告，并及时采
取有效措施保护受试者。接受检察员的定期访
1.药学研究：药物理化性质、纯度、剂型、稳定 性及质量标准(P9) 2.主要药效、一般药理学、动物药代动力学及毒 理学研究.(表2－2) 申请临床研究
3.临床试验（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ）及生物等效性研究
申请生产和试生产
4
药物临床试验的提出
1937年，美国的“磺胺醑事件”， （其溶剂二甘醇）导致107人死亡。 1938年美国FDA首先实施了药物研究 管理法规，后来经过多年来对新药临 床研究程序的修改，逐渐形成了美国 的GCP[Good Clinical Practice，药 物临床试验管理规范]。
视及SFDA的视察。试验结束后，撰写总结报告。
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临床试验方案
包括研究题目和立题依据，试验目的， 试验设计类型，盲法试验密码，受试者选择
和淘汰，用药方案，观察指标，不良事件观
察、记录和归因，疗效评定标准，试验结果 评价方法，工作进度等。
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试验设计及数据处理
受试病例数的估计应以统计学为基础，必须 满足临床试验的目的和受试疾病性质的要求。 重视试验数据处理的合理性。 试验设计和结果统计均应有合格的医学统计 工作者参与。