清洗验证标准管理程序
SOP-QC10016 清洁验证擦拭取样标准操作规程
清洁验证擦拭取样标准操作规程1. 目的通过规范设备清洁验证过程中的取样操作，避免清洁验证取样过程受到污染，从而确保样品检验结果能充分地证明清洁验证活动的有效性、可靠性和重现性。
2. 范围设备清洁验证过程中的取样操作。
3. 术语或定义N/A4. 职责4.1 生产工序操作人员在生产结束后按照设备操作规程对验证设备进行彻底清洁。
4.2 QC人员负责清洁取样器具的清洗、消毒和灭菌。
清洁验证过程中的取样工作。
待验证产品的取样回收率和残留物分析方法的验证。
按计划完成清洁验证中的检验工作。
4.3 质量控制部主任监督本规程的实施。
5. 程序5.1擦拭取样的评价擦拭取样优点是能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平，评价整套生产设备的清洁状况。
通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，检验的结果能直接反应出各取样点的清洁状况，为优化清洁规程提供依据。
擦拭取样的缺点是很多情况下须拆卸设备后方能接触到取样部位。
5.2取样前的准备进行擦拭取样时应注意擦拭工具和溶剂对检验的干扰。
常用的擦拭工具为药签，溶剂用于擦拭时溶解残留物并将吸附在擦拭工具上的残留物萃取出来以便检测。
用于擦拭和萃取的溶剂可以相同也可不同。
一般为水、有机溶剂或两者的混合物，也可含有表面活性剂等以帮助残留物质溶解。
5.2.1选择溶剂的原则:5.2.1.1溶剂不得在设备上遗留有毒物质。
5.2.1.2应使擦拭取样有较高的回收率。
5.2.1.3不得对随后的检测产生干扰。
5.2.2 药签的选择原则:5.2.2.1能被擦拭溶剂良好地润湿。
5.2.2.2有一定的机械强度和韧性，足以对设备表面施加一定的压力和摩擦力，并不易脱落纤维。
5.2.2.3能同擦拭和萃取溶剂相兼容，不对检测产生干扰。
5.3 擦拭取样操作规程5.3.1计算所要擦拭表面的面积。
每个擦拭部位擦拭的面积应以获取的残留物的量在检测方法的线性范围内为原则。
通常可取25cm2或100cm2。
设备清洁验证标准操作规程(SOP)
标准操作规程STANDARD OPERATING PROCEDURE标 题 设备清洁方法验证标准操作规程 共5页 第1页制定人颁发部门 GMP办公室编 号： SOP--F—006分发部门 设备验证小组、质量保证部新订 √替代审核人批准人生效日期年月日目 的：通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法(清洁规程)清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。
适用范围：所有工艺设备清洁方法的验证。
贵 任 者：生产车间、质量保证部程 序：清洁验证实际就是对清洗标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。
清洁验证的目的足证明所采用的清洁方法确能避免产品的交又污染，微生物污染以及清洁后残留的污染，使之达到可接受限度标准。
1、清洁验证的步骤1．1列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。
1．2选择参照产品。
在所生产的一组产品中，选择最难清洁(即溶解度最小)的产品作参照产品。
相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的威胁，通常将残留物中的活性成分确定为最难清洁物质。
1．3选择设备最难清洗部位和取样点。
凡是死角、清洁剂不易接触的部位——如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，均应视为最难清洗部位。
取样点应包括各类最难清洗部位。
1．4选择最不利清洗条件的参数A=一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg体重）其中：NOEL—活性成分的无显著影响值；LAD—每60kg体重最小有效剂量；40(即4×10)—总体安全系数；B—一组产品中最大口服日剂量(m1／g或mｇ/日)C—一组产品中最小批量(mg或m1)D—棉签取样面积(25cm2／每个棉签)；E—设备内表面积(或与物料直接接触的总面积) (cm2)F—取样有效性(一般取50％，即假定棉签所取样品有50％的量被洗脱出来)；共5页 第2页 G—冲洗溶剂的体积(m1)。
清洗方法、消毒方法验证管理规定.
题目：清洗方法、消毒方法验证管理规定编码：SMP-VM-003-A 起草：日期：审核：日期：批准：日期：生效日期：颁发部门：生产部分发部门：质控部、研发部、物料部变更原因及目的：变更记载：修改号：批准日期：执行日期：目的：为保证清洁方法，消毒灭菌方法有效性，建立本管理规定。
范围：公司软、乳膏产品生产全过程中的清洁消毒工作。
职责：岗位操作人员、工艺员、QA人员、QC检验员对本制度实施负责。
内容：一、清洁与消毒灭菌方法的验证1、应根据软、乳膏剂产品生产的不同环境与条件，选择适宜的清洁与消毒方法。
投产前应验证其能达到清洗消毒要求，正常生产后每年进行一次再验证。
2、对不同的设备应制订不同的清洗方法，关键的设备还要明确清洗验证方法，主要设备使用前应验证其能达到清洁消毒要求，正常生产后每年进行一次再验证。
二、对不同消毒灭菌法的验证内容1、紫外线灭菌法的验证（传递窗内用）紫外线波长、紫外线的强度，照射时间与灭菌效果。
2、臭氧灭菌法的验证（软管消毒、洁净区环境消毒）臭氧发生器的消毒时间。
消毒效果，挑战性试验。
三、三、不同消毒剂消毒效果的验证内容消毒剂品种、使用浓度主要消毒剂：75%乙醇溶液、0.2%新洁尔灭溶液、5%甲酚皂溶液四、四、工艺卫生管理监控频次五、 1、表面污染试验（包括：培养皿接触法，棉球擦抹法）操作人员手指每二周一次作菌落检查。
3、 2．每季一次进行室内沉降菌的测定。
4、 3．每季一次测定室内静态尘埃粒子数。
六、五、当清洁消毒方法或消毒剂改变时应进行再验证。
六、软膏生产的工艺卫生和设备清洗的验证应制订验证方案，严格按验证管理制度和验证工作程序进行。
清洁验证管理规程
2018-10-12清洁验证管理规程目的确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。
范围本规程适用于生产车间接触产品设备表面的清洁方法的验证管理。
责任生产车间、生产技术部、质量部、设备动力部、供应部、生产负责人、质量负责人对本规程的实施负责。
内容1 成立验证委员会和验证小组1.1 成立验证委员会，明确验证委员会成员职责，质量负责人担任验证委员会组长。
1.2 验证实施部门建立验证小组，并由验证实施部门负责人担任组长组织实施验证工作。
2 清洁验证流程2.1 申请表签批→起草方案→方案审批表签批→实施验证。
2.2 申请表签批后由验证专员编制编号，编号原则为验证方案代码CV，验证报告代码VR，验证合格证书代码VC，同一个验证方案、验证报告及合格证书编码应一一对应，XX-XX-XXXXX-X（验证文件代码-部门代码-小类码与流水号-版本号）。
2.3 方案审批表一级审核人（方案审核人）为验证小组组长，方案审批表二级审核人为验证委员会成员中相关各部门负责人。
2.4 收集验证数据→整理验证记录→起草验证报告→报告审核表签批→验证合格证签批。
2.5 报告审核表一级审核人（结果审核人）为验证小组组长，验证报告审核表二级审核人为验证委员会成员中相关各部门负责人。
2.6 验证合格证审核人为验证小组组长。
2.7 验证申请表、验证方案、验证方案审批表、验证记录、验证报告、验证报告审核表、验证合格证装订成册，统一归档至质量部验证专员处。
3 清洁验证的必要性3.1 符合GMP要求；3.2 降低药物交叉污染及微生物污染的风险；3.3 保证药品安全；3.4 延长系统或设备的使用寿命；3.5 提高企业经济效益。
4 清洁的含义偏差应不大于20%。
8.1.2 棉签取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品溶出过程的全面考察。
8.2 淋洗水取样法8.2.1 通常淋洗法限度检查不需做回收率验证；定量检查应该做回收率验证，利用淋洗溶剂冲洗已知量的分析物确定回收率，回收率通常应该不低于95%。
清洁验证操作规程
1目的：建立清洁验证标准操作程序，对清洁验证的方式、内容、标准作一般性规定，使验证文件格式达到统一规范。
2范围：适合清洁验证方案的验证标准制定和起草、实施。
3责任：指导原则参见验证/确认的标准管理规程，具体职责见附件。
4内容：4.1 确认清洁SOP内容需包括一下几点：a）明确文件名称及编号。
b）明确清洁的范围或对象。
c）明确清洁频次。
d）明确进行清洁的地点。
e）明确清洁时限：包含设备与器具使用后至清洁最长存放时间、清洁后至使用前的最长存放时间。
f）明确清洁剂种类及配制方法：应根据生产的产品特性选定清洁剂，如纯化水、注射用水、95%乙醇等适宜溶液，并确定其配制方法。
g）明确清洁用的设备设施，如必要需写明设备设施的操作方法。
h）明确清洁操作流程：应依据待清洁设备、器具的特点，在生产过程中的作用，制定详细的清洁流程，如有可拆卸部件，还需要规定各部件的拆卸与安装的顺序和方法，确保操作工人可以用重现的方法对设备器具进行清洁。
i）明确清洁效果的评价标准。
4.2 选取参照物：4.2.1 对比各产品的特性（毒性，溶解性等）、批量，选取参照物（最难清洁物质）。
4.2.2 明确清洁剂的特性确定清洁剂是否也选为参照物。
4.3 确定取样方法：取样方法包含但不仅限于以下两种：a）棉签擦拭取样法：目的：评价活性成分在整个设备内表面（或与产品接触部位）的残留量。
操作方法：应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较为安全的溶媒。
将符合标准的棉签用溶媒润湿后在选定的区域选取面积为5×5=25cm2 或10×10=100cm2 进行擦拭，将药签头按在取样表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边。
擦拭过程应覆盖整个表面，翻转药签，将药签的另一面也在取样表面上擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。
如图所示：擦拭完成后，将药签放入装有符合要求的溶剂中的三角瓶中，以浸泡液萃取液作为被检验样品。
b）最终淋洗水取样：目的：适用于评价擦拭法不易取样的水溶性成分在设备表面的残留量，如：配制系统、灌装机、储罐等包含较多且长的管路及密闭的液体制剂的生产设备。
清洁方法验证操作规程
清洁方法验证操作规程1目的建立一个清洁验证管理标准，使清洁验证工作规范化、标准化和科学化。
2范围本标准适用于本公司质量管理体系的清洁方法的验证。
3职责3.1设备直接负责人：起草设备清洁验证方案、报告；参与清洁验证确保设备按照清洗规程的要求进行相关的验证活动；在引入新设备时负责评估其对于清洁验证的影响；确保在符合法规的前提下对系统进行验证和使用；确保系统的终端用户/操作人员接受过相应的培训。
3.2 QC：起草相关分析方法的验证草案和报告；确保按照相关的规程进行分析方法的验证；负责检测清洁验证中的电导率、pH值及Toc。
3.3 QA主管：验证项目主计划和相关验证总结报告的准备和批准；按照验证计划中定义的行为，对相关验证文件批准，例如标记物计算和选择的文件；特别针对产品质量方面的影响，对验证项目提供GMP和法规的支持。
3.4体系维护管理员：确保在清洁验证中出现的偏差、变更、CAPA按照相应的文件执行。
4内容4.1清洁验证的目的：通过试验结果证明所制定的清洗规程能是设备的清洗效果达到洁净的要求，避免产品被残留物料和微生物污染。
防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。
4.2清洁验证的定义：清洁验证是一个需要具有完备证明文件的过程，证明制药行业生产设备的清洁是有效的和一致的。
通常清洁验证包括以下内容：拟定清洁方式，制定清洁规程、制定验证方案（参照物、取样点、验证合格标准、取样方法和检验方法）实施验证、验证的维护及再验证。
4.3拟定清洁方式，制定清洁规程4.3.1选定清洁方法，常见的清洁方法有如下几种：4.3.1.1手工清洗：由操作人员拆、擦洗或用高压水枪清洗，适用于无CIP装置、内部结构复杂的部件，其特点是投入少、但重现性差，可能产生二次污染。
4.3.1.2自动清洗：由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能，适用于工艺复杂的配制罐及管道系统、专门配置的CIP清洗装置，其特点是重现性好，但若设备构成复杂，有存在死角的风险。
设备清洁验证方案
设备清洁验证方案1. 背景介绍在制药、生物技术、医疗器械等行业，设备的清洁验证对生产质量和产品安全至关重要。
设备清洗后必须进行验证，以确保设备被完全清洁，并且不会对产品造成污染和交叉污染的风险。
2. 设备清洁验证流程2.1 设备清洗在开始设备清洁验证程序之前，设备必须通过设备清洗程序进行初步清洁。
清洗程序应该根据设备的用途和材料属性自行确定，以确保设备表面任何残留物都被去除。
对于难以达到的部位，可以使用清洗验证工具进行确认。
2.2 设备清洁验证设备清洗验证应该在清洗程序结束之后立即进行。
清洗验证的目的是确认设备的表面是否被完全清洁，并且符合设定要求。
验证应包括表面光洁度、化学残留物和微生物验证。
2.2.1 表面光洁度验证设备表面的光洁度验证应该通过合适的表面检测工具完成。
常用的表面检测工具有表面杂质计、表面缺陷检测仪等。
验证指标应该符合行业标准和相关规定。
2.2.2 化学残留物验证设备表面化学残留物验证主要通过取样并送往实验室进行。
设备清洗前与清洗后取样进行比较，验证指标应该符合行业标准和相关规定。
2.2.3 微生物验证在某些行业中，设备表面微生物验证是必须的。
微生物验证需要在清洗之前清理设备表面，并在设定条件下进行培养。
验证指标应该符合行业标准和相关规定。
2.3 验证记录验证程序需要进行记录。
验证记录包括清洗卡、时间表、验证结果单、验证报告、验证程序记录等文件，以及相应的指示书和标签。
3. 结论设备清洁验证是的产品质量和生产安全的重要保证措施。
正确认识和遵守设备清洁验证程序对企业具有重大意义。
本方案提供了一套系统且可行的设备清洁验证流程，具备可实施性，适用于生物制药、医疗器械等行业。
清洗验证标准管理程序
1.目的PURPOSE1.1.提供指导方针，以规范清洁验证需要进行的活动及程序。
2.范围SCOPE2.1.适用于本公司在GMP生产过程中，所有存在潜在污染风险阶段的清洗验证。
3.职责RESPONSIBILITY3.1.QA：质量保证负责验证文件的制定，负责组织清洁验证活动。
3.2.QC：负责审核验证文件，检验方法的验证，以及验证过程中的取样与分析。
3.3.PD：负责审核验证文件，并对清洗工艺及相关的提供技术支持。
3.4.Quality VP：质量副总负责所有确认和验证文件的批准。
4.术语DEFINITION4.1.Cleaning清洗清洗可定义为除去产品或非产品污染，包括除去表面的残留以有效地降低总污染和与下一个产品的交叉污染。
清洗可使用清洗剂，如表面活性剂或消毒剂。
清洗的目的是除去产品和非产品污染物料，以有效地降低微生物的滋生、总污染和与下一种物料潜在的交叉污染。
5.PROCEDURE程序5.1.Cleaning Validation Project Plan (VPP) 清洗验证项目计划5.1.1.工厂的生产设施/公用系统/设备都要制定一个清洗验证项目计划以规定验证的范围和进度。
5.1.2.成立清洗验证项目组，项目组一般由QA、QC、生产、设备人员组成。
清洗验证项目组负责清洗验证项目计划的建立。
5.1.3.清洗验证计划至少3年修订一次，或者根据需要随时修订。
清洗验证项目小组负责验证清洗验证项目计划的更新。
5.2.清洁验证的一般要求5.2.1.清洁程序通常应当进行验证，以证明清洁程序的有效性和重现性。
一般来说，清洁验证应当针对污染及物料易夹带给原料药质量带来最大风险的状况及步骤。
5.2.2.对于专用生产线或设备（指用于同一品种的生产），要求至少作连续3次的清洁验证。
对于专用生产线或一台非专用设备（指用于多品种生产），每种产品都必须做验证，且要求至少作3次的清洁验证。
5.2.3.设备使用完后应及时清洗，若使用放置一段时间才清洗，应对清洗效果进行评估或验证。
清洁验证管理规程
题目：清洁验证管理规程编写人目的：规范清洁验证程序，指导清洁验证的操作方法。
防止药品的交叉污染，通过验证确定上批产品残留在设备中的物质减少到不会影响下批产品疗效、质量和安全性的程度。
范围：本规程适用于在公司发生的所有清洁验证行为。
本规程描述了清洁验证的具体方法，包括清洁验证流程、设备的评估、取样点的选择、设备内表面积的计算、参照物质的选择、取样方法、标准要求、清洁剂的残留、检验方法的验证、取样回收率试验、设备清洁有效期等。
责任：验证委员会：负责验证方案、验证报告的审核及批准；负责验证工作的总体策划与协调，为验证提供足够的资源。
验证项目部：负责验证活动的组织与协调；负责起草此规程；负责验证文档的管理；负责验证方案、验证数据及验证报告的审核；负责验证仪器仪表的请购、校准及维护保养。
负责验证仪器及试剂的管理。
验证小组：负责起草验证方案；负责实施相关验证；负责整理验证数据并起草验证报告；验证小组4负责清洁验证。
内容：1.定义清洁：指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢）的总量低至不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态。
在线清洁（CIP）：指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动的条件下的清洁工作。
最终淋洗水：指设备清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样，也指在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水，用量需小于生产批量，使其在系统内循环后的水样。
题目：清洁验证管理规程2.清洁验证流程3.设备的评估设备的评估由验证项目部负责进行。
评估内容在验证总计划中体现，根据设备用途的不同，设备评估用来确定哪些设备是多个活性成分共同接触的，即公用设备；哪些设备是题目：清洁验证管理规程和某个产品单独接触的，即专用设备。
设备评估是确定哪些设备包括在清洁验证中，哪些设备不包括在清洁验证中，按照设备接触产品的情况，设备分为三类：与多个产品直接接触的设备（公用设备）、不直接接触产品的设备、仅与1个产品直接接触的设备（即专用设备）。
设备清洗验证与再验证管理规程
设备清洗的验证与再验证管理规程目的：证明设备按规定的清洗程序清洗后，使用该设备生产产品时没有来自上批产品及清洗过程所带来污染的风险，从而给患者提供安全、纯净、有效的药品。
避免在生产过程中造成污染和交叉污染的现象。
范围：现生产中使用的主要设备。
职责：工程设备验证小组成员及验证组长负责执行本规程。
规程：1 定义：设备清洗是指按现行设备清洁标准操作规程对设备进行清洁工作，以达到预定的卫生标准，不会对以后生产的产品造成污染。
2验证的步骤：2.1 组织和职责2.2准备工作验证工作开始以前，验证领导小组应该制定具体的设备清洗验证方案，内容包括目的、范围、方法及可接的限度标准，并且批准这一方案，与此同时，应该制订有相应设备的全部清洁标准操作规程。
2.3 实施2.3.1 验证方案通过后，指定实施验证方案的全体验证小组成员，必须不折不扣地按照验证方案的要求实施。
2.3.2 所有验证过程中使用的仪器、仪表应当校验。
2.3.3 记录在验证试验中所得的原始数据。
2.3.4 如验证方案中有原则性的修订，应有验证领导小组批准同意。
2.3.5 验证方案的实施，必须应有三次相同条件下的试验及数据，即清洁验证需作3批试验。
2.4 报告当设备清洗验证中的各项标准都达到了预定的要求时，验证工作组要写出验证报告，包括验证方案、验证试验中所得的原始数据以及实施过程中观察到的结果，以及所得结果有效性的结论。
2.5 批准和发证将验证报告送交验证小组负责人会签后，再送验证组长最终审核。
如果所得验证的数据及其结果可以接受，即可发一验证证书，以证明验证通过。
3 再验证设备在使用时，由于清洗的时间、顺序、清洗时所使用的工器具、清洁剂用量、品种改变、生产设备及工艺处方等影响清洗效果的因素改变时，应对设备的清洗进行再验证。
4 清洁验证文件4.1 验证方案内容4.1.1 封面格式统一，表述的内容有：验证名称、设备、文件编号、起草人签名、审批人批准人签名、日期。
清洁验证方案
一引言1 概述贝诺酯合成车间生产设备均为专用型设备，专门用于单一品种、同一规格原料药的生产，各类型设备均制定有具体、完善的设备清洁规程和清洁记录，在生产工艺过程中与成品质量关系密切的清洗过程涉及：氯化反映罐、酯化反映罐、离心机、板框压滤机、脱碳过滤系统、精制结晶罐、洁净区离心机、干燥箱、粉碎机、二维混合机等设备的清洗。
同时，对洁净区的清洁进行验证，确认洁净厂房的清洁效果。
本验证即针对以上关键环节的清洁规程和清洁效果进行清洁验证。
2 目的通过对反映罐、离心机、脱碳过滤系统、精制结晶罐、洁净区离心机、气流干燥、气流粉碎等设备清洗过程的检查和监测，证明已经制定的设备清洁规程切实可行，可以达成保证药品质量的目的，文献资料符合GMP的管理规定，并为设备清洁规程的进一步修改和完善提供资料和依据。
3验证类别本次验证为同步验证。
二参考资料本文献参考了以下标准和指南：1.中华人民共和国药典（2023版）2.GMP（2023年修订版）3.药品GMP指南4.药品生产验证指南（2023版）三验证准备1 验证人员及职责1.1 各部门的验证职责质量负责人：批准验证方案、验证报告。
生产负责人：审核验证方案、验证报告。
生产运营部职责：审核验证方案、验证报告。
提供公用系统保证。
提供设备维修保证。
针对不一致项界定解决办法。
负责测量仪器的校验，并提供校验证书。
生产车间职责：起草、审核验证方案、验证报告。
组织实行验证方案。
收集相关数据，编写相关的验证报告。
对参与验证的人员完毕必需的的培训。
指定操作人员，对生产设备进行操作，清洁和维护保养。
拟定最终的SOP。
质量管理部职责：负责审核验证方案。
负责监督严格按照验证方案及所依据文献规定方法和标准实行验证。
负责对验证过程中户县的偏差和变更评价和解决。
维护所有受控的文献符合法规。
负责制定相关的质量标准、检查规程和取样程序。
负责相关的取样及校验，并依据检查结果出具检查报告单。
审核验证结果、最终验证报告保证所有验收标准均得到满足。
gmp清洁验证法规要求
gmp清洁验证法规要求说到 GMP 清洁验证法规要求，大家可能会想：“这玩意儿和我有啥关系？”嘿，别急，听我说完。
要知道，GMP（药品生产质量管理规范）可是药品行业的“硬核规定”，任何想要出厂的药品都必须经过严格的清洁验证。
这些规矩，背后不仅关乎药品的安全性、有效性，还关系到咱们每个人的健康。
你想想，如果药厂设备没清洗干净，一些细菌或者化学残留还留在药品里，后果可是大得很。
所以，清洁验证在 GMP 中就像是质量把关员，必须让每个环节都能确保万无一失。
这“清洁验证”，简单来说，就是要检查生产设备是否完全干净，是否没有任何可能影响药品质量的残留物。
听起来很简单，但实际操作起来却是门大学问。
想想看，你是不是也曾在家里收拾厨房，心想着“哎，擦擦桌子就好啦”，结果一回头，发现灶台下藏了好多油渍、灰尘，这样的“擦擦”能行吗？同理，在药品生产的过程中，每一台机器、每一根管道都要彻底清理干净。
尤其是药品直接接触的那些设备，得确保没有任何化学成分、微生物或是药物残留。
你可不能指望，“反正是药厂，不会有问题”，万一真出现了问题，那可就是人命关天的大事。
清洁验证不仅仅是擦一擦那么简单。
很多时候，药厂要对每一种设备和清洁流程进行一一验证，确保每一步都达到规定的标准。
这些标准可不是随便定的，是经过严密分析和科学实验得出的。
比如，可能要检测设备表面有没有留下清洁剂的残留，或者通过抽检某些药品中的成分，看看是否有污染的迹象。
这个过程可得做到位，稍有不慎就可能引发严重的质量问题，甚至是药品的召回。
别以为清洁验证只是检查一下设备，实际上这背后有一大堆标准和要求。
很多时候，清洁验证的结果都要进行记录和报告，这些文件可是有法定的保存年限。
你可以想象一下，药厂里得有一大堆像“清洁手册”“验证报告”之类的纸质资料，感觉就像是药厂的“身份证”，一旦出现问题，随时拿出来查查，一查到底。
你可以这么理解，如果 GMP 是药品生产的基础框架，那清洁验证就是其中最重要的“安全柱”。
清洁验证管理规程
目的：设备容器具的清洗验证是证明按规定的清洗操作程序清洗后的设备和容器具，在使用该设备容器具进行生产药品时，没有来自上批/上品种产品及清洗过程所带来污染的风险，从而用该设备生产出来的药品是安全、纯净、有效的。
它是防止交叉污染的有效措施。
范围：本规程适用于与药品直接接触的设备、容器具和管道等。
责任：验证小组成员内容：1定义清洁验证 Cleaning Validation：有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求；CIP 在线清洁 Cleaning in Place：通常指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作；最差条件 Worst Case：与理想条件对比，造成模拟产品清洁失败的最大可能的一种或者一系列的条件，包含标准操作规程中工艺和环境的上下限，这种条件不一定要导致产品或工艺的失败。
脏滞留时间 Dirty Hold Time：生产后至清洁前的设备保存时间。
清洁有效期 Clean Hold Time：清洁后至生产前的设备保存时间。
标的物 Marker：一个产品或清洁剂的成分，作为分析物对产品或清洁剂总量进行定量。
半数致死量 LD50：动物实验中导致 50%死亡的剂量。
2清洁验证流程清洁验证的流程为：制定清洁SOP 并培训→起草清洁验证方案（通过风险评估确定最差条件及验证策略）→确定标的物并制定可接受标准，开发并验证取样和检测方法→批准清洁验证方案并培训→执行验证程序（一般情况下连续三次）→完成验证报告→日常监控及变更→再验证。
3职责清洁验证是一个系统的工作，需要各部门的协同工作，验证小组主要由质量部、生产技术部、生产车间、设备部、研发部等其他可提供技术支持的部门组成。
QA：是清洁验证的组织者，主要负责起草清洁验证方案，组织验证过程的实施，以及验证过程出现的偏差处理和变更控制，并负责验证数据的汇总和完成清洁验证报告；QC：负责提供清洁验证中标的物分析方法验证工作，以及不同材质设备取样回收率试验，完成清洁验证的检测工作等；生产技术部：提供清洁验证的技术支持，负责提供生产工艺、审核清洁规程，协助 QA 完成清洁验证方案、审核清洁验证报告等；设备部：提供清洁验证的技术支持，负责提供设备基本信息，协助 QA 完成清洁验证方案、审核清洁验证报告等；生产车间：提供设备、容器具等难清洁点，按照批准的清洁规程进行清洁，协助质量部门完成清洁验证；研发部等其他可提供技术支持的部门：提供相应技术支持，协助完成清洁验证。
(完整版)设备清洁验证管理规程
1.目的：建立设备清洗验证管理规程，以规范设备清洗的验证工作。
2.范围：本规程适用于安装试用前后设备、大修后设备、全部生产完成后设备清洁的验证。
3.职责：公司质量负责人、验证小组成员及各部门负责人对本规程的实施负责。
4.依据：《药品生产质量管理规范》（2010年版）附录：确认与验证5.程序5.1清洁验证定义有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求。
5.1.1清洁验证注意事项清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
5.1.2清洁验证的一般要求清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动，目的是确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及微生物污染；为了证明清洁程序的有效性，清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应至少执行连续三个成功的清洁循环；清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认；根据清洁验证结果，必要时，在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。
对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及潜在的微生物污染等因素，对于一些特殊的产品，还应考察降解产物；对于没有与药物成分接触的设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必文件编号：页码：2 / 7须考虑清洁剂残留及微生物污染等因素；清洁验证中需对下列放置时间进行考察，进而确定常规生产中设备的放置时间：①设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔（“待清洁放置时间”）②设备清洁后至下次使用的最大时间间隔（“清洁后放置时间”）③当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据（最长连续生产周期）5.2清洁验证流程清洁验证前提条件①清洁规程已经批准，包括关键清洁程序的参数范围②完成风险评估（包括关键操作、设备、物料包括活性成分、试剂、辅料、清洁剂以及其他可能影响到清洁效果的参数）；③分析方法经过验证；④取样方法及取样回收率已经验证和批准；⑤验证方案已经批准，其中包括接受标准5.3 清洁验证设备5.3.1制粒、整粒、提升转料、干燥设备5.3.2混料设备5.3.3压片设备、包衣设备5.3.4 直接接触药品的内包装设备5.3.5直接接触药品的容器5.3.6其他与产品直接接触的设备5.4清洁验证的步骤5.4.1产品分组在对设备进行清洁验证前，首先应依据该设备用来生产的产品进行分组。
清洁验证标准程序
清洁验证标准程序一、目的：建立清洁验证标准程序，规范清洁验证管理的全过程。
二、适用范围：适用于本公司保健食品的清洁验证管理。
三、责任者：验证中心对本规程负责。
四、正文：4.1、需进行清洁验证的设备：4.1.1消灭、过筛设备；搭和设备；制粒、干燥设备；压片机；筛片机；八旗机；轻易碰触保健品的内包装设备；轻易碰触保健品的容器。
4.2、清洁验证的时机：在以下情况下应考虑进行清洁验证：4.2.1、最初检验：对自动洁净系统，应付修订本的洁净程序、新产品、或设备更改或购置关键部件时的前三次运转检验。
4.2.2、改变清洁程序：当清洁程序中部分内容有变化，如清洁剂改变，清洁设备改变，清洁步骤改变时应重新进行验证。
4.2.3、产品、工艺、生产设备（包含设备形状的关键性更改）发生改变：当产品处方，工艺或生产设备发生改变后应付旧有洁净程序展开检验。
4.2.4、规定配制的清洁剂浓度或品种发生改变。
4.2.5、生产区被污染：在某种污染问题，例如交叉污染杂菌持续抽检时，水处理系统难题获得化解后应当展开洁净检验，以确保洁净效果。
4.2.6、定期验证：应进行再验证，时间间隔由具体情况确定。
4.3、清洁验证方案中指标的制定方法：（1）产品分组的原则主要存有：①抽取溶剂相同或相似；②在冲洗溶剂中具备相似的熔化特性；③相似的管理方法和危险水平；④采用相似的生产设备、管道。
对具有以上相似性的产品，我们可将其设为同一组，并依照此原则对所有产品进行分组，而同一组的产品，其生产用设备、管道的清洗，我们采用同样的清洁方法。
在采用同样洁净检验方法的同一组产品中，我们挑选最容易冲洗的一个产品做为检验产品。
最容易冲洗可以考量在洁净溶剂中溶解度最轻，或样品的颜色最深，容许残留量限度最高等因素。
（2）设备的分组①证明清洁验证的等效性；②相同的几何形状；③相同的特性；④设备材料的构成相同或相似；⑤尺寸；⑥所生产的产品相同或相似。
对同一组设备，我们可以使用同样的洁净方法展开洁净，挑选相对最容易冲洗的一台设备进行清洁验证，最难清洗的设备可考虑直接接触保健品部位的几何形状最复杂，设备表面存在的死角最多等因素。
验证指南-清洁验证标准操作规程
编 号：SOP-004 部 门：质量保证部 版 本：起 草： 审 核： 执行日期：1 目的清洁验证是指对设备或工具清洁工艺有效性的验证，其目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。
2 范围包括所用能够直接接触到产品、或接触产品的介质的设备以及部件的清洁。
新产品、新工艺、新设备在投入使用前清洁验证必须合格。
3 职责R&D：负责提供可选择的清洁剂种类及清洁后残留物（活性成分、有机溶剂、微生物、清洁剂、缓冲剂、润滑剂和设备磨损等）的检测方法和残留限度。
生产车间：负责制定清洁SOP，执行清洁操作以及对操作人员的培训和考核。
质量保证部：负责制定取样方法和执行取样，并对清洁验证的结果进行评价。
质量控制室：负责对R&D提供的检测方法进行分析方法的验证并制定检验规程，按照检验规程对样品进行检验和结果评价。
4 定义无5 安全注意事项无6 规程6.1 验证前的准备取样回收率试验及清洁剂的选择，要求取样回收率大于80%，取样回收率RSD﹤20%。
清洁剂的选择要考虑到是否对设备产生污染，最好的清洁剂是水、乙醇、异丙醇。
建立清洁验证的分析方法，并对分析方法进行验证。
6.2 验证方案内容验证方案内容包括：清洁方法，用于清洁的设备，清洁过程、次数，采用清洁剂的种类、浓度、用量，清洗顺序和时间，取样方法，取样部位图示，编 号：SOP-004 部 门：质量保证部 版 本：起 草： 审 核： 执行日期：残留物测定的方法和限度，确定已清洁设备的存放条件和存放时限等，设备清洁后可存放的最长时间和存放条件应要求写在设备清洁程序中。
验证时考虑的最差情况为设备最难清洗的部位、最难清洗的产品以及主药的生物活性等。
6.3 可接受标准：清洗检查的取样方法及标准取样方法标准目检法无可见的残留物或残留气体棉签擦拭法取样化学残留≤10×10-6；或任何产品受到前一品种带来的污染≤最低日剂量的1／1000；微生物计数≤50CFU／棉签最终冲洗液取样化学残留≤10×10-6；或任何产品受到前一品种带来的污染≤最低日剂量的1／1000；微生物计数≤25CFU／ml6.4 验证报告验证方案；验证过程中检验记录；结果分析、评价、结论和验证保证期；验证结论审核批准。
乳化锅清洗消毒、验证管理规范
乳化锅清洗消毒、验证管理规范1(总2页)--本页仅作为文档封面，使用时请直接删除即可----内页可以根据需求调整合适字体及大小--1．0目的：确保乳化锅的清洗消毒、验证符合标准操作规程，保证生产过程的关键控制点的质量特性符合要求。
2．0范围：乳化间使用的乳化锅。
3．0权责区分：厂务部乳化间负责乳化锅的清洗消毒操作。
品保部微生物检验员负责乳化锅消毒后的验证。
4．0作业流程图：无5．0作业程序：清洗消毒时间：非连续生产同一种产品；生产不同种产品；清洗方式：乳化锅生产结束后，先使用刮板和棉布清理剩余原料，再用自来水冲洗搅拌桨、锅壁，确保锅内无原料、膏体等残留，最后再用纯化水清洗，清洗完成后需进行清洗验证（见），如验证结果符合要求则进行消毒；如验证结果不符合要求则需重复步骤，直至验证结果符合要求才能进行消毒；消毒方式：清洁验证符合要求后，在锅内放入适量纯化水，用蒸汽加热到85±1℃，保温30分钟后，纯化水放尽或清洗其他乳化锅；加热消毒过程中，乳化锅需使用警示标识，防止其他人触碰乳化锅，避免造成伤害；消毒完成后，需关闭各个阀门和盖子，并挂上“已消毒”的标识，同时填写《设备清洗消毒记录表》，并通知品保部部微生物检测人员进行消毒验证，由其在记录表上签字后方可继续使用该乳化锅；清洗验证方式：用100ml容量瓶取50ML最后一次的洗锅水，左右摇晃容量瓶10次检测产生的泡沫高度，小于厘米，且清洁水透明清澈无香味；消毒验证方式：品保部微生物检测人员接到乳化锅消毒通知后，需及时至乳化间取样，对消毒后的乳化锅锅壁进行验证，按《微生物检验操作规程》执行。
消毒有效期：7天，超出有效期再次使用时，需重新清洁消毒。
6．0引用文件：微生物检验操作规程7．0质量记录：《设备清洗消毒记录表》8．0文件修订记录。
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1.目的PURPOSE1.1.提供指导方针，以规范清洁验证需要进行的活动及程序。
2.范围SCOPE2.1.适用于本公司在GMP生产过程中，所有存在潜在污染风险阶段的清洗验证。
3.职责RESPONSIBILITY3.1.QA：质量保证负责验证文件的制定，负责组织清洁验证活动。
3.2.QC：负责审核验证文件，检验方法的验证，以及验证过程中的取样与分析。
3.3.PD：负责审核验证文件，并对清洗工艺及相关的提供技术支持。
3.4.Quality VP：质量副总负责所有确认和验证文件的批准。
4.术语DEFINITION4.1.Cleaning清洗清洗可定义为除去产品或非产品污染，包括除去表面的残留以有效地降低总污染和与下一个产品的交叉污染。
清洗可使用清洗剂，如表面活性剂或消毒剂。
清洗的目的是除去产品和非产品污染物料，以有效地降低微生物的滋生、总污染和与下一种物料潜在的交叉污染。
5.PROCEDURE程序5.1.Cleaning Validation Project Plan (VPP) 清洗验证项目计划5.1.1.工厂的生产设施/公用系统/设备都要制定一个清洗验证项目计划以规定验证的范围和进度。
5.1.2.成立清洗验证项目组，项目组一般由QA、QC、生产、设备人员组成。
清洗验证项目组负责清洗验证项目计划的建立。
5.1.3.清洗验证计划至少3年修订一次，或者根据需要随时修订。
清洗验证项目小组负责验证清洗验证项目计划的更新。
5.2.清洁验证的一般要求5.2.1.清洁程序通常应当进行验证，以证明清洁程序的有效性和重现性。
一般来说，清洁验证应当针对污染及物料易夹带给原料药质量带来最大风险的状况及步骤。
5.2.2.对于专用生产线或设备（指用于同一品种的生产），要求至少作连续3次的清洁验证。
对于专用生产线或一台非专用设备（指用于多品种生产），每种产品都必须做验证，且要求至少作3次的清洁验证。
5.2.3.设备使用完后应及时清洗，若使用放置一段时间才清洗，应对清洗效果进行评估或验证。
因为放置时间不同，对于同一清洗方法，清洗效果可能会不同。
5.2.4.当设备用于同一中间体或API生产时，连续使用一段时间后（一个生产周期），为了防止污染物、残留物及降解物聚结对后续产品造成污染，必须规定连续生产的最多批数（或时间），并验证。
5.2.5.设备清洗后，在使用前会存放一定时间，在存放期内，设备可能会受到污染，因此，需要对清洗后设备的存放时间/效期进行验证。
5.3.清洁残留验证对于非专用生产线或非专用设备（指用于多品种生产），每种产品都必须做验证，且要求至少作3次的清洁验证。
在进行清洗残留验证时，应对以下项目进行研究和确认：5.3.1.确认清洗验证目标物/参照物∙当清洁程序清洁的不只是一种物料时，即多个原料药或中间体都在同一设备内生产，而该设备用同一个程序清洗，那么就要选择代表性的中间体或原料药来作为清洗验证的参照物。
应根据溶解性、清洗难度及依据效价、毒性和稳定性计算出来的残留物的限量来做选择。
对于原料药合成过程中使用到的试剂和溶剂也应进行研究确认；5.3.2.清洁剂的选择：清洁剂选择一般应遵循以下几个原则：∙清洁剂不得对设备的材质产生影响∙清洁剂本身易于清除∙安全、无毒：参照ICHQ3C：残留溶剂指南；∙经济实惠5.3.3.取样方法的确定和分析方法验证∙取样方法确定：取样方法一般采用棉签擦拭取样、淋洗液取样、或者棉签擦拭和淋洗液相结合；也可采用其他可供选择方法，如萃取法；擦拭工具确定：常用的擦拭工具为药签，在一定长度的尼龙或塑料棒的一端缠有不掉纤维的织物，药签应耐一般有机溶剂的溶解，不棉签容易脱落纤维，能被擦拭溶剂良好地润湿；有一定的机械强度和韧性，足以对设备表面施加一定的压力和摩擦力；能同擦拭和萃取溶剂相兼容，不对检测产生干扰；擦拭溶剂确定：溶剂用于擦拭时溶解残留物并将吸附在擦拭工具上的残留物萃取出来以便检测。
用于擦拭和清洗过程使用的溶剂可以相同也可不同。
一般为水、有机溶剂或两者的混合物，也可含有表面活性剂等以帮助残留物质溶解。
溶剂不得在设备上遗留有毒物质；应使擦拭取样有较高的回收率。
∙取样方法验证：清洁验证所用的取样方法应经过验证，以证明其适用性。
一般通过百分回收率来研究确定所用溶剂是否能达到对残留物的萃取回收能力，通常对回收率要求不低于70%。
如果达不到此标准，应选用溶解度更大的其他溶剂来提高此方法的回收率。
擦拭法回收率测定：将一定量产品（5倍限度量）均匀涂抹在模拟的一定面积的某种法取样，对棉签用适应的的溶剂萃取，作HPLC或UV检测，计算回收率和回收率的RSD，重复验证3次；∙分析方法验证检验方法应经过验证。
检验方法对被检测物质应有足够的专属性，灵敏度。
方法验证还包括精密度、检测限、线性范围、回收率试验。
对用于清洁验证的方法的定量要求不必象成品质量检验那样严格。
一般要求线性范围应达到残留物限度的50-150%，代表精密度的RSD小于10%即可。
方法的回收率可与取样的回收率结合进行；5.3.4.清洁验证设备的确定∙清洁验证设备确定：清洁验证应涵盖所有共用的设备，包括下一生产品种直接接触的设备（如反应釜、干燥器等），也包括下一生产品种不直接接触物料的设备（如：地槽、母液灌等）。
对于直接接触物料的额设备尽可能采用擦拭和淋洗液相结合的方法。
当不存在不易清洁的部位，如干燥机、混合机，可不需要进行淋洗液取样。
当不能够进行淋洗的设备，如粉碎机，只进行棉签擦拭。
当擦拭取样不可行时（如管路、管道过滤器），或不直接接触物料的设备（如离心机、地槽等），只进行淋洗液取样。
∙共用设备面积的确定：应通过计算生产一批物料可能接触到的最大共用面积，来计算最终的擦拭和淋洗液限度。
应测定每个设备的产品接触面积（包括管道等），以计算残留限度的接受标准产品接触面积测定的准确度应具有实际意义，不需要绝对的精确。
可将复杂设备转化成基本几何图形以便于计算和测量。
测量的原始记录和计算应作为原始数据进行保存。
根据各个设备的表面积计算生产一批产品和另一产品总的共用面积。
5.3.5.取样点确定∙擦拭取样点确定关键部位。
最难清洁的部位：死角、清洁剂不易清洁到的部位、压力小和流速很低的部位、管径变化处、容易吸附残留物的部位。
设备中不同材质且具有代表性的部位。
取样点的方便性∙淋洗液取样点确定：根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。
淋洗液的用量一般应小于最小生产批量，如大于生产批量，应在限度计算时进行折算。
5.3.6.可接受标准确定：可接受标准一般包括以下几点∙目测检查可接受标准：设备表面无可见残留物；目检是最简单，且能直观、定性地评估清洁的程度，有助于发现已验证的清洁程序在执行过程中发生的偏差，对于日常监控是有价值的。
因此清洁验证应要求在清洁完成或某些步骤完成后检查不得有可见的残留物∙化学残留限度：残留物限度应当切实可行、可检验的、可验证的。
可根据原料药药理、毒性或生理活性来制定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。
∙清洁剂残留可接受标准：参照ICHQ3C：残留溶剂指南。
∙微生物残留可接受标准棉签擦试微生物限度标准为一般为细菌总数≤25CFU/25㎝2；微生物污染水平的制定应满足生产和质量控制的要求。
因我公司最终的淋洗液为纯化设定为小于50CFU/ml （纯化水微生物限度警戒线）。
5.3.7. 专用生产线或设备清洁验证：进行专用生产线或设备的清洁验证，参考非专用生产线或设备清洁残留的研究项目即可。
对于专用设备的清洁残留，只需将上一品种在下一品种的残留设定10ppm 即可。
5.4. 化学残留可接受限度的确定FDA 在其《清洁规程验证检查指南》中指出：“FDA 不打算为清洁验证设立一个通用方法或限度标准。
那是不切实际的，因为原料和制剂生产企业使用的设备和生产的产品千差万别，所以企业应根据产品的特性建立科学合理的可接受标准。
2007年ECA 专家组就API 的清洁验证的可接受标准进行了科学合理的识别：认为科学合理的API 清洁验证可接受限度应采用以下原则5.4.1. 清洁验证残留可接受限度的确定通常，清洁验证残留限度的由以下三种方法进行确定，CHIRAL 将分别按照以下三种方法进行残留限度的计算，选取其中最为严格的结果作为最终确定的限度。
∙可接受标准的计算方法基于日治疗剂量Based on Therapeutic Daily Dosenextprevious TDD SF MBS TDD MACO ⨯⨯=MACO: Maximum Allowable Carryover: acceptable transferred amount from the investigated product ("previous")最大允许残留量TDDprevious: Standard therapeutic dose of the investigated product (in the same dosage form as TDDnext)上一品种的标准日剂量TDDnext: Standard therapeutic dose of the daily dose for the next product 下一品种的标准日剂量MBS: Minimum batch size for the next product(s) (where MACO can end up)下一品种的最小批产量SF: Safety factor (normally 1000 is used in calculations based on TDD)安全因子（通常为1000）基于毒性数据Based on T oxicological Data20006050)/()/(person kg previous kg g LD NOEL ⨯=nextTDD SF MBS NOEL MACO ⨯⨯=MACO: Maximum Allowable Carryover: acceptable transferred amount from the investigated product ("previous")前一品种最大允许残留量 NOEL: No Observed Effect Level 无显著作用水平LD50: Lethal Dose 50 in g/kg animal. The identification of the animal (mouse,rat etc.)60 kg：60 kg is the weight of an average adult 成人平均体重2000：is an empirical constant 经验常数TDDnext: Largest normal daily dose for the next product 下一产品的最大日剂量MBS：Minimum batch size for the next product(s) (where MACO can end up) 下一产品的最小批产量SF：Safety factor 安全因子基于残留物浓度限度法General limit如果基于生物活性或毒性数据不能得到或计算的结果明显不合理，可通过风险评估的方法确定一个残留物残留在下一产品的浓度限度。