PPI质子泵抑制剂全解
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100 80
Median Inhibition (% maximal)
88
60
42
40 20 0
Rabeprazole 20 mg qd Omeprazole 20 mg qd
The clinical relevance of these data is unknown. Adapted from Gardner JD et al. Am J Gastroenterol. 1999;94:2608. Abstract 125.
奥美拉唑
治wenku.baidu.com前 给 药 后
天数
Japan: Kyoichi Adachi, J Gasto Hepatology, 2003
Rab与OM比较:
雷贝拉唑和奥美拉唑对DU24h胃内pH的作用 － 一项随机、双盲、多中心研究 胃内pH>4的百分率
60 50 40 30 20 10 0 °ÈÈÈ È ò ×± È ÈÈÈ ò
Figure Physiological and pharmacological regulation of gastric secretions: the basis for therapy of peptic ulcer disease.
质子泵抑制剂（PPI）共性
1.化学结构相似 2.为目前临床最常用的抗酸药(H2受体 阻断药) 3.为目前临床最有效的治疗与酸相关 性疾病药物 4.作用机制相似
PARIETAL CELL
IPP APP 1000 - 1300
ATPase
CYSTEINE RESIDUES
813
822
321
892
Stimulated Acid Secretion Basal Acid Secretion
I. MODLIN, G. SACHS Acid Related Diseases , Verlag, 1998
• • • •
10 pKa -pH-=10 5-1=104=10000(幼稚,RAB) 10 pKa -pH-=10 4-1=103=1000(幼稚,OME) 10 pKa -pH-=10 5-3=102=100(成熟,RAB) 10 pKa -pH-=10 4-3=10(成熟,OME)
雷贝拉唑（RAB)与奥美拉唑(OME)在成熟 和幼稚胃壁细胞泌酸小管中的药物浓度比较
RAB： pKa=5.0 成熟 OME：pKa=4.0 幼稚
壁细胞
治疗比
由于RAB和OME的PKa不同，在幼稚和成熟壁细胞中RAB聚积均较OME高10倍
雷贝拉唑基本特性
2.临床疗效好
Day 1 Antisecretory Effects of PPIs in 18 H. pyloriNegative Subjects
作用机制相似 1. 弱碱性药物。 2. 前体药物(prodrugs),需在 体内激活。
作用机制相似
弱碱性PPIs
聚积于胃壁细胞（壁细胞分泌小管）
亚磺酰胺或次磺酸
813半胱氨酸残 基上的巯基
H+，K+-ATP酶（ α亚基）
共价二硫键 使H+，K+-ATP酶失活，抑制胃酸分泌
MECHANISM OF ACTION OF PPIs
0
RAB LAN PAN OME MUPS Placebo
*P <0.05 vs. pantoprazole, omeprazole, MUPS, and placebo.
Effect of First Dose on Integrated Acidity as Percentage of Maximal Effect
雷贝拉唑与奥美拉唑 在幽门螺旋杆菌阴性的病人 中，雷贝拉唑比奥美拉唑更 强抑制餐后胃酸分泌。
Aliment Pharmacol Ther. 2003 May 1;17(9):1109-14.
Rab与奥美拉唑及兰索拉唑比较: PPIs治疗后存在烧心症状的患者比例
兰索拉唑 p=0.038 存在烧心症状的患者比例 雷贝拉唑 p=0.035
Histamine ECL cell Ca++ Gastrin
Acetylcholine
cAMP
Parietal Cell
+
+
+ +
K+
ATPase
H+ Lumen
Site of Action (proton pump)
Adapted from Sachs G et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1995;35:277-305.
NEW CONCEPTS IN ACID SECRETION & SUPPRESSION
GASTRIC ATPase RECEPTORS
1000 – 1300 Cysteine Residues
CHANNELS OF ACID SECRETION
ACID SECRETION and SUPPRESSION
因此，尽管PPI的血浆半衰期短， 其药效作用时间却较长。作用时 间取决于新生质子泵再生的速度。
按化学结构分类的相似性
2.咪唑吡啶替代物(即K+拮抗型)如
SCH28080，通过与K竞争而抑H+,K+-ATP 酶，这种抑制是可逆的，其抗分泌作用疗 效短暂。我们通常所指PPI均为苯丙咪唑 替代物，包括取代吡啶类和取代苯胺类。
ACID SECRETION AND SUPPRESSION
Gastric pH Stimulated Acid Secretion 4 ATPase Channels Basal Acid Secretion 6 ATPase Channels
MECHANISM OF ACTION OF PPIs
Parietal Cell
PPIs H+
Protonation
H+/K+ ATPase Canaliculus pH <4
Activation
Inhibition
Active sulfenamide
Adapted from Sachs G et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1995;35:277-305.
RABEPRAZOLE
A PROTON PUMP INHIBITOR • “ P A R I E T “ in China and Europe from Parietal Cell
• “ A C I P H E X “ in The USA from Acid pH Elimination
雷贝拉唑基本特性
1.临床抑酸效果好；对成熟和幼稚壁细 胞均有更好的抑酸效果 2.抑酸作用起效快； 3.昼夜均可维持较高的抑酸水平； 4.疗效确切，个体差异小； 5.与其他药物之间无相互影响。
雷贝拉唑基本特性
1.作用部位药物浓度高
雷贝拉唑（RAB)与奥美拉唑(OME)在成熟 和幼稚胃壁细胞泌酸小管中的药物浓度比较
概述
THE DISEASES OF ACID
• PEPTIC ULCER DISEASE • GASTRO-ESOPHAGEAL REFLUX DISEASE (G E R D) • HELICOBACTER PYLORI • ZOLLINGER-ELLISSON
THE PARIETAL CELL
*
*
*
24h
ÈÈ
ÈÈ
Ke MY, et al, Chinese J Med, 2002
雷贝拉唑和其他PPI第1天的抑酸效果
•
在18例幽门螺杆菌阴性的健康志愿者中观察了服用雷贝拉唑20mg、兰索拉唑30mg、泮托拉 唑40mg、奥美拉唑20mg及奥美拉唑复合剂型(MUPS)20mg后胃内pH变化，结果表明，雷贝 拉唑在第一个24小时胃内pH明显高于其他质子泵抑制剂 。
药物相互作用
相互作用主要表现
1.细胞色素P450酶系统 奥美拉唑主要经CYP2C19和CYP3A4 代谢，可与卡马西平、安定、苯妥英、 茶碱、咖啡因、华法林及硝苯吡啶等 药物发生相互作用。当奥美拉唑与克拉 霉素合用时，它们的血药浓度会上升。
药物相互作用
相互作用主要表现 兰索拉唑与CYP3A4代谢密切相关
大环内酯类抗生素 -红霉素、克拉霉素 特非那定、茶碱、阿司咪唑、环孢素、 部分钙通道阻滞剂、部分3-羟基-3-甲 基戊二酰辅酶
药物相互作用
相互作用主要表现
兰索拉唑与CYP3A4代谢密切相关 H2受体阻滞剂、皮质激素、口服避孕 药 阿司咪唑、西沙必利
药物相互作用
相互作用主要表现 2.改变体液pH
因PPI能显著升高胃内pH，有些药 物的吸收可能会有所改变，如酮康 唑和伊曲康唑的吸收会下降,地高辛 水平升高。长期用奥美拉唑—— VitB12吸收减少。
临床适应证相似
1. 2. 3. 3. 促进胃、十二指肠溃疡愈合 治疗胃-食道反流病 (GERD) 幽门螺杆菌 卓－艾综合征(ZollingerEllison syndrome)
ARE ALL PROTON PUMP INHIBITORS
THE SAME ?
第一代PPIs局限性
•
• • • •
药代动力学有明显个体差异 受给药时间和进餐的影响 起效较慢 不能持久抑制胃酸 明显的药物相互作用
昼夜均可维持较高的抑酸水平
10mg单次剂量的雷贝拉唑比20mg奥美拉唑和40mg泮托拉唑更多的升高夜 间酸高峰时的pH值，并缩短夜间酸高峰的维持时间
Luo, J.Y., et al., Effect of a single oral dose of rabeprazole on nocturnal acid breakthrough and nocturnal alkaline amplitude. World J Gastroenterol, 2003. 9(11): p. 2583-6.
Pantoflickova, D., et al., Acid inhibition on the first day of dosing: comparison of four proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 17(12): p. 1507-14.
Placebo
Day 1 Antisecretory Effects of PPIs in 18 H. pylori-Negative Subjects: pH Nighttime
4
Median Intragastric pH Nighttime
3
*2.3
2
2.1 1.6 1.6 1.5 1.2
1
从药理学看所有的PPI都一 样吗？
姚明辉 复旦大学上海医学院药理学系主任
概述
THE IMPORTANCE OF ACID
• • • •
FOOD DIGESTION BACTERIA CONTROL ENZYME ACTIVATION B12 ABSORPTION
THE PARIETAL CELL
4
3.4
Median Intragastric pH 3 2.9 2.2 2 1.9 1.8 1.3 1
*
0
RAB LAN PAN OME MUPS
*P <0.05 vs. all other PPIs and placebo. Pantoflickova D et al. Gastroenterology 2000; 118(4):A5895.
姚明辉教授
• 现任复旦大学上海医学院药理学系主任、 国家食品药品监督管理局药品审评专家、 国家医学考试中心命审题专家、中国药理 学会理事、中国药理学会生殖药理专业委 员会副主任、神经药理和心血管药理专业 委员会委员、上海市药学会常务理事、药 理专业委员会主任、上海市药理学会常务 理事、上海市教学专业委员会主任及多种 专业杂志编委等职
按化学结构分类的相似性
目前研制开发中的质子泵抑制剂(PPI)主要可 分为两大类： 1.苯丙咪唑替代物(即ATP拮抗型)如奥美拉唑、 兰索拉唑、泮托拉唑等 ，它们抑制H+,K+-ATP 酶活性是不可逆的 ，只有当新的质子泵生成 并插入壁细胞膜上时，质子泵的活性才能得以 恢复。
按化学结构分类的相似性
药物相互作用
相互作用主要表现 3.毒性增加 PPI+双硫仑(disulfiram,解酒药) 长期用奥美拉唑——高胃泌素血 症（＞500ng/L）
新一代PPIs特性
新一代PPIs基本特性 1.可不同程度克服第一代PPIs局限性 2.新一代PPIs的代表药物为: (1)雷贝拉唑 (Rabeprazole) (2) 埃索美拉唑 (Esomeprazole)
Median Inhibition (% maximal)
88
60
42
40 20 0
Rabeprazole 20 mg qd Omeprazole 20 mg qd
The clinical relevance of these data is unknown. Adapted from Gardner JD et al. Am J Gastroenterol. 1999;94:2608. Abstract 125.
奥美拉唑
治wenku.baidu.com前 给 药 后
天数
Japan: Kyoichi Adachi, J Gasto Hepatology, 2003
Rab与OM比较:
雷贝拉唑和奥美拉唑对DU24h胃内pH的作用 － 一项随机、双盲、多中心研究 胃内pH>4的百分率
60 50 40 30 20 10 0 °ÈÈÈ È ò ×± È ÈÈÈ ò
Figure Physiological and pharmacological regulation of gastric secretions: the basis for therapy of peptic ulcer disease.
质子泵抑制剂（PPI）共性
1.化学结构相似 2.为目前临床最常用的抗酸药(H2受体 阻断药) 3.为目前临床最有效的治疗与酸相关 性疾病药物 4.作用机制相似
PARIETAL CELL
IPP APP 1000 - 1300
ATPase
CYSTEINE RESIDUES
813
822
321
892
Stimulated Acid Secretion Basal Acid Secretion
I. MODLIN, G. SACHS Acid Related Diseases , Verlag, 1998
• • • •
10 pKa -pH-=10 5-1=104=10000(幼稚,RAB) 10 pKa -pH-=10 4-1=103=1000(幼稚,OME) 10 pKa -pH-=10 5-3=102=100(成熟,RAB) 10 pKa -pH-=10 4-3=10(成熟,OME)
雷贝拉唑（RAB)与奥美拉唑(OME)在成熟 和幼稚胃壁细胞泌酸小管中的药物浓度比较
RAB： pKa=5.0 成熟 OME：pKa=4.0 幼稚
壁细胞
治疗比
由于RAB和OME的PKa不同，在幼稚和成熟壁细胞中RAB聚积均较OME高10倍
雷贝拉唑基本特性
2.临床疗效好
Day 1 Antisecretory Effects of PPIs in 18 H. pyloriNegative Subjects
作用机制相似 1. 弱碱性药物。 2. 前体药物(prodrugs),需在 体内激活。
作用机制相似
弱碱性PPIs
聚积于胃壁细胞（壁细胞分泌小管）
亚磺酰胺或次磺酸
813半胱氨酸残 基上的巯基
H+，K+-ATP酶（ α亚基）
共价二硫键 使H+，K+-ATP酶失活，抑制胃酸分泌
MECHANISM OF ACTION OF PPIs
0
RAB LAN PAN OME MUPS Placebo
*P <0.05 vs. pantoprazole, omeprazole, MUPS, and placebo.
Effect of First Dose on Integrated Acidity as Percentage of Maximal Effect
雷贝拉唑与奥美拉唑 在幽门螺旋杆菌阴性的病人 中，雷贝拉唑比奥美拉唑更 强抑制餐后胃酸分泌。
Aliment Pharmacol Ther. 2003 May 1;17(9):1109-14.
Rab与奥美拉唑及兰索拉唑比较: PPIs治疗后存在烧心症状的患者比例
兰索拉唑 p=0.038 存在烧心症状的患者比例 雷贝拉唑 p=0.035
Histamine ECL cell Ca++ Gastrin
Acetylcholine
cAMP
Parietal Cell
+
+
+ +
K+
ATPase
H+ Lumen
Site of Action (proton pump)
Adapted from Sachs G et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1995;35:277-305.
NEW CONCEPTS IN ACID SECRETION & SUPPRESSION
GASTRIC ATPase RECEPTORS
1000 – 1300 Cysteine Residues
CHANNELS OF ACID SECRETION
ACID SECRETION and SUPPRESSION
因此，尽管PPI的血浆半衰期短， 其药效作用时间却较长。作用时 间取决于新生质子泵再生的速度。
按化学结构分类的相似性
2.咪唑吡啶替代物(即K+拮抗型)如
SCH28080，通过与K竞争而抑H+,K+-ATP 酶，这种抑制是可逆的，其抗分泌作用疗 效短暂。我们通常所指PPI均为苯丙咪唑 替代物，包括取代吡啶类和取代苯胺类。
ACID SECRETION AND SUPPRESSION
Gastric pH Stimulated Acid Secretion 4 ATPase Channels Basal Acid Secretion 6 ATPase Channels
MECHANISM OF ACTION OF PPIs
Parietal Cell
PPIs H+
Protonation
H+/K+ ATPase Canaliculus pH <4
Activation
Inhibition
Active sulfenamide
Adapted from Sachs G et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1995;35:277-305.
RABEPRAZOLE
A PROTON PUMP INHIBITOR • “ P A R I E T “ in China and Europe from Parietal Cell
• “ A C I P H E X “ in The USA from Acid pH Elimination
雷贝拉唑基本特性
1.临床抑酸效果好；对成熟和幼稚壁细 胞均有更好的抑酸效果 2.抑酸作用起效快； 3.昼夜均可维持较高的抑酸水平； 4.疗效确切，个体差异小； 5.与其他药物之间无相互影响。
雷贝拉唑基本特性
1.作用部位药物浓度高
雷贝拉唑（RAB)与奥美拉唑(OME)在成熟 和幼稚胃壁细胞泌酸小管中的药物浓度比较
概述
THE DISEASES OF ACID
• PEPTIC ULCER DISEASE • GASTRO-ESOPHAGEAL REFLUX DISEASE (G E R D) • HELICOBACTER PYLORI • ZOLLINGER-ELLISSON
THE PARIETAL CELL
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24h
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ÈÈ
Ke MY, et al, Chinese J Med, 2002
雷贝拉唑和其他PPI第1天的抑酸效果
•
在18例幽门螺杆菌阴性的健康志愿者中观察了服用雷贝拉唑20mg、兰索拉唑30mg、泮托拉 唑40mg、奥美拉唑20mg及奥美拉唑复合剂型(MUPS)20mg后胃内pH变化，结果表明，雷贝 拉唑在第一个24小时胃内pH明显高于其他质子泵抑制剂 。
药物相互作用
相互作用主要表现
1.细胞色素P450酶系统 奥美拉唑主要经CYP2C19和CYP3A4 代谢，可与卡马西平、安定、苯妥英、 茶碱、咖啡因、华法林及硝苯吡啶等 药物发生相互作用。当奥美拉唑与克拉 霉素合用时，它们的血药浓度会上升。
药物相互作用
相互作用主要表现 兰索拉唑与CYP3A4代谢密切相关
大环内酯类抗生素 -红霉素、克拉霉素 特非那定、茶碱、阿司咪唑、环孢素、 部分钙通道阻滞剂、部分3-羟基-3-甲 基戊二酰辅酶
药物相互作用
相互作用主要表现
兰索拉唑与CYP3A4代谢密切相关 H2受体阻滞剂、皮质激素、口服避孕 药 阿司咪唑、西沙必利
药物相互作用
相互作用主要表现 2.改变体液pH
因PPI能显著升高胃内pH，有些药 物的吸收可能会有所改变，如酮康 唑和伊曲康唑的吸收会下降,地高辛 水平升高。长期用奥美拉唑—— VitB12吸收减少。
临床适应证相似
1. 2. 3. 3. 促进胃、十二指肠溃疡愈合 治疗胃-食道反流病 (GERD) 幽门螺杆菌 卓－艾综合征(ZollingerEllison syndrome)
ARE ALL PROTON PUMP INHIBITORS
THE SAME ?
第一代PPIs局限性
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药代动力学有明显个体差异 受给药时间和进餐的影响 起效较慢 不能持久抑制胃酸 明显的药物相互作用
昼夜均可维持较高的抑酸水平
10mg单次剂量的雷贝拉唑比20mg奥美拉唑和40mg泮托拉唑更多的升高夜 间酸高峰时的pH值，并缩短夜间酸高峰的维持时间
Luo, J.Y., et al., Effect of a single oral dose of rabeprazole on nocturnal acid breakthrough and nocturnal alkaline amplitude. World J Gastroenterol, 2003. 9(11): p. 2583-6.
Pantoflickova, D., et al., Acid inhibition on the first day of dosing: comparison of four proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 17(12): p. 1507-14.
Placebo
Day 1 Antisecretory Effects of PPIs in 18 H. pylori-Negative Subjects: pH Nighttime
4
Median Intragastric pH Nighttime
3
*2.3
2
2.1 1.6 1.6 1.5 1.2
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从药理学看所有的PPI都一 样吗？
姚明辉 复旦大学上海医学院药理学系主任
概述
THE IMPORTANCE OF ACID
• • • •
FOOD DIGESTION BACTERIA CONTROL ENZYME ACTIVATION B12 ABSORPTION
THE PARIETAL CELL
4
3.4
Median Intragastric pH 3 2.9 2.2 2 1.9 1.8 1.3 1
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0
RAB LAN PAN OME MUPS
*P <0.05 vs. all other PPIs and placebo. Pantoflickova D et al. Gastroenterology 2000; 118(4):A5895.
姚明辉教授
• 现任复旦大学上海医学院药理学系主任、 国家食品药品监督管理局药品审评专家、 国家医学考试中心命审题专家、中国药理 学会理事、中国药理学会生殖药理专业委 员会副主任、神经药理和心血管药理专业 委员会委员、上海市药学会常务理事、药 理专业委员会主任、上海市药理学会常务 理事、上海市教学专业委员会主任及多种 专业杂志编委等职
按化学结构分类的相似性
目前研制开发中的质子泵抑制剂(PPI)主要可 分为两大类： 1.苯丙咪唑替代物(即ATP拮抗型)如奥美拉唑、 兰索拉唑、泮托拉唑等 ，它们抑制H+,K+-ATP 酶活性是不可逆的 ，只有当新的质子泵生成 并插入壁细胞膜上时，质子泵的活性才能得以 恢复。
按化学结构分类的相似性
药物相互作用
相互作用主要表现 3.毒性增加 PPI+双硫仑(disulfiram,解酒药) 长期用奥美拉唑——高胃泌素血 症（＞500ng/L）
新一代PPIs特性
新一代PPIs基本特性 1.可不同程度克服第一代PPIs局限性 2.新一代PPIs的代表药物为: (1)雷贝拉唑 (Rabeprazole) (2) 埃索美拉唑 (Esomeprazole)