多发性骨髓瘤诊治指南2008
多发性骨髓瘤骨病诊治指南(最全版)
多发性骨髓瘤骨病诊治指南（最全版）多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)骨病是MM患者的特征性临床表现之一，约90%的患者在疾病的进程中出现MM骨病，包括全身性骨质疏松、溶骨性破坏以及病理性骨折。
但MM骨病长期以来没有得到临床医师的足够重视，同时国内也缺乏MM骨病的诊治指南，导致MM 骨病诊治的不规范。
本指南的目的就是建立国内相对统一和规范的MM骨病的诊断标准、治疗原则，提高我国MM骨病的诊治水平。
一、MM骨病概述MM是骨病发生最高的疾病之一，其发生率可达70%～95%。
其发病的主要机制是瘤细胞释放RANKL、TNF、SDF－1、IL－6等破骨细胞活化因子和Dkk－1、IL－3、TGF－β和肝细胞生长因子(HGF)等成骨细胞抑制因子，引起破骨细胞过度活化而成骨细胞生长受抑，导致骨吸收和骨形成这一骨重塑过程的失衡。
MM骨病常导致患者骨疼痛和多种骨并发症，其中包括骨相关事件(skeletal related events, SRE)。
SRE是指骨损害所致的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症、为缓解骨疼痛进行放射治疗、为预防或治疗脊髓压迫或病理性骨折而进行的骨外科手术等。
骨损害所致的骨骼病变及SRE，不仅严重影响患者自主活动能力和生活质量，而且还威胁患者的生存。
MM 患者的主要临床特征为骨痛，1/2～2/3的MM患者因骨痛而就诊。
二、MM骨病患者的临床表现MM骨病患者的临床特征为骨痛，常为疾病的首发症状和患者就医的主要原因之一，部位以腰骶部痛最为常见(70%)。
早期疼痛较轻，可为游走性或间歇性；后期疼痛较剧烈。
有些患者早期可无骨痛症状，仅在骨骼X线摄片时发现有骨质破坏，但骨质破坏可发生在疾病的整个病程中。
骨髓瘤细胞骨骼浸润明显时还可致局部骨性隆起，形成肿块，引起骨骼变形。
骨质疏松、溶骨性破坏严重时可发生病理性骨折。
三、MM骨病诊断对诊断为活动性的MM患者，推荐选择以下检查以明确骨病的诊断：(一)影像学检查MM骨病的影像学评价方法包括X线摄片、CT、放射性核素骨扫描(ECT)、核磁共振(MRI)、PET－CT骨扫描等，其中诊断评估骨病的常规标准检查是全身X线摄片。
中国骨髓瘤诊治指南完整版
血清M蛋白达到骨髓瘤水平（>30g/L），和（或） 骨髓中单克隆浆细胞≥10% 无骨髓瘤相关的器官和组织损害（CRAB）或骨髓瘤相关症状
MM的临床分型
1
2
MM的临床分型
分型
特点
IgG型骨髓瘤
约占MM的半数以上，并分为IgG1-IgG4亚类。该型易发生感染，但淀粉样变和高钙血症少见。IgG3亚类易导致高粘滞综合征。
中国多发性骨髓瘤诊治指南
多发性骨髓瘤的治疗
MM的治疗原则
无症状骨髓瘤或Durie-Salmon分期Ⅰ期患者不建议化疗（除非进行临床试验），至少每3个月复查相关指标，直至出现症状后再治疗 有症状的MM患者应积极治疗 年龄≤65岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物 所有适合临床试验者，应优先考虑进入临床试验
VTP（n=130）
ORR
80%
81%
CR IF-
20%
27%
CR IF+
12%
10%
PR
48%
46%
中位至首次获得缓解的时间（月）
1.6
1.6
中位至获得CR的时间（月）
4.4
4.9
Mateos et al. Blood 2009 ; 114: Abstract 3 (Oral)
诱导治疗：硼替佐米为基础的治疗方案 治疗MM患者能够获得更高的缓解率
MM的治疗
症状性骨髓瘤的治疗
目录
诱导治疗 原发耐药MM的治疗 MM复发的治疗 巩固治疗 维持治疗 自体干细胞移植 异基因干细胞移植 支持治疗
诱导治疗：年龄≤65岁或适合自体干细胞移植者
BD：硼替佐米+地塞米松 PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松 DVD：脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松 BTD：硼替佐米+沙利度胺+地塞米松 BCD：硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松 TAD：沙利度胺+阿霉素+地塞米松 TD：沙利度胺+地塞米松 VAD±T：长春新碱+阿霉素+地塞米松±沙利度胺
骨髓瘤指南
英国骨髓瘤论坛和北欧骨髓瘤研究小组UK MYELOMA FORUM AND THE NORDIC MYELOMA STUDY GROUP多发性骨髓瘤诊断和治疗指南GUIDELINES ON THE DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OFMULTIPLE MYELOMA2005由英国-北欧指南工作组制作Prepared by the UK – Nordic Guidelines Working Group英文缩写词：ABMTR：autologous blood and marrow transplants registry，自体血液和骨髓移植小组登记处ASCT：autologous stem cell transplantation，自体干细胞移植AUC：area under the curve，曲线下面积BCSH：British Committee of for Standards in Haematology，英国血液学标准委员会BSH：British Society for Haematology，英国血液学会ASCT：autologous stem cell transplantation，自体干细胞移植术CC：conventional chemotherapy，常规化疗CIDP：chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根性神经病CR：complete response，完全缓解CRP：C- reactive protein，C反应蛋白CSF：cerebrospinal fluid，脑脊液CT：computerized tomography，电子计算机断层摄影DEXA：dual energy X-ray absorptiometry，双能X-线吸收仪DLI：donor lymphocyte infusions，供者淋巴细胞输注EBMT：European Group for Blood and Marrow transplantation，欧洲血液和骨髓移植小组EFS：event-free survival，无事件生存EPO：erythropoietin，促红细胞生成素ESR：blood sedimentation rate，红细胞沉降率FBC：full blood count全血计数FDG：fluoro-deoxyglucose，氟代-脱氧葡萄糖FISH：fluorescence in situ hybridization，荧光原位杂交FLC：free immunoglobulin light chain，游离免疫球蛋白轻链GFR：glomerular filtration rate，肾小球滤过率GVHD：graft-versus-host disease，移植物抗宿主病GvM：graft versus myeloma，移植物抗骨髓瘤IBMTR：international bone marrow transplant registry，国际骨髓移植登记处IF：immunofixation，免疫固定法IVIG：intravenous immunoglobulin，静脉输注免疫球蛋白HDD：high-dose dexamethasone，大剂量地塞米松HDT：high dose therapy，大剂量治疗IFN：interferon，干扰素IMF：International Myeloma Foundation，国际骨髓瘤基金会LDH：lactate dehydrogenase，乳酸脱氢酶MGUS：Monoclonal gammopathy of undetermined significance，意义不明的单株峰 球蛋白病MRI：magnetic resonance imaging，磁共振成像MRD：minimum residual disease，微小残留病变MUD：matched unrelated transplants：匹配的无关供者移植NMSG：Nordic Myeloma Study Group，北欧骨髓瘤研究小组OS：overall survival，总的生存PBSCT：peripheral blood stem cell transplantation，外周血干细胞移植PET：positron emission tomography，正电子发射断层摄影PFS：progression-free sunvival，无进展生存PR：partial response，部分缓解QAL Y：quality-adjusted life years，生活质量调整寿命年RIC：reduced intensity conditioning，低强度预处理ROTI：myeloma-related organ or tissue impairment，骨髓瘤相关的器官或组织受损RR：relapse risk，复发率SRE：skeletal related event，骨骼相关事件TRM：treatment-related mortality，治疗相关死亡率TTP：time to progression，进入疾病进展的时间UKMF：UK Myeloma Forum，英国骨髓瘤论坛VTE：venous thrombo-embolism，静脉血栓栓塞引言和指南制作方法2001年英国骨髓瘤论坛（UK Myeloma Forum, UKMF）的指南工作组代表英国血液学标准委员会（British Committee of for Standards in Haematology, BCSH）发表了骨髓瘤诊断和治疗指南。
多发性骨髓瘤诊治要点
多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞恶性增殖性疾病。
其特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增生，绝大部分病例存在单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）的分泌，导致相关器官或组织损害。
常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能损害、血钙增高和感染等。
随着我国老龄人口的逐年增加，其发病率也逐年升高，现已达2/10万左右，低于西方国家（约5/10万）。
此病多发于中、老年人，男性多于女性，目前仍无法治愈。
病因和发病机制病因不明。
遗传、电离辐射、化学物质、病毒感染、抗原刺激等可能与骨髓瘤的发病有关。
尽管发病机制尚不清楚，但对MM分子机制的研究显示MM是一种由复杂的基因组改变和表观遗传学异常所驱动的恶性肿瘤。
遗传学的不稳定性是其主要特征，表现为明显多变的染色体异常核型，同时骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用进一步促进了骨髓瘤细胞的增殖和耐药的发生。
临床表现1.骨骼损害骨痛为主要症状，以腰骶部最多见，其次为胸部和下肢。
活动或扭伤后剧痛者有病理性骨折的可能。
MM骨病的发生主要是由于破骨细胞和成骨细胞活性失衡所致。
2.贫血贫血为本病的另一常见表现。
因贫血发生缓慢，贫血症状多不明显，多为轻、中度贫血。
贫血的发生主要为红细胞生成减少所致，与骨髓瘤细胞浸润抑制造血、肾功能不全等有关。
3.肾功能损害蛋白尿、血尿、管型尿和急慢性肾衰竭。
急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾盂造影等引起。
慢性肾衰竭的病因是多方面的：①游离轻链（本周蛋白）被近曲小管重吸收后沉积在上皮细胞胞质内，使肾小管细胞变性，功能受损，如蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张；②高钙血症引起肾小管和集合管损害；③尿酸过多，沉积在肾小管，导致尿酸性肾病；④肾脏淀粉样变性，高黏滞综合征和骨髓瘤细胞浸润等。
4.高钙血症食欲缺乏、呕吐、乏力、意识模糊、多尿和便秘等，主要由广泛溶骨性改变和肾功能不全所致。
5.感染正常多克隆免疫球蛋白及中性粒细胞减少，免疫力下降，容易发生各种感染，如细菌性肺炎和尿路感染甚至败血症。
CCLG2008方案
CCLG-ALL 2008化疗方案CCLG-ALL 2008方案将所有入组患儿分为标危、中危和高危三组，给予不同治疗。
标危（SR）方案入组标准：标危患儿必须同时满足以下所有条件：1.初诊时年龄≥1岁且＜10岁；2.初诊时WBC＜50×109/L；3.非T-ALL及非成熟B-ALL（成熟B-ALL采用B淋巴瘤stage4方案），即B前体细胞ALL（B Cell Precursor ALL）；4.无t(9;22)易位或BCR/ABL融合基因；5.无t(4;11)易位或MLL/AF4融合基因或其它MLL基因重排；6.无t(1;19) 易位或E2A/PBX1融合基因；7.第8天（经过7天强的松实验治疗后）外周血白血病细胞＜1000/μl（即强的松反应良好）；8.非CNS3（进入中危组）；9.治疗第15天骨髓呈M1或M2，第33天骨髓完全缓解（<5%）。
10.如有条件进行MRD检测，第33天MRD<10-4（PCR或流式细胞术）。
方案组成：[诱导缓解治疗]：VDLD2[早期强化治疗]：CAM[巩固治疗]：简称mM，HD-MTX+6-MP[延迟强化治疗]：简称DI，a：VDLD3→b：CAM[维持治疗]： 6-MP+MTX/VD +IT1、诱导缓解治疗：VDLD2（5周），D15、D33 行骨穿-Prednisone：60mg/m2/d，po，tid，D1-7特殊情况不能口服，静点甲基强的松龙（强的松剂量的80％）。
Prednisone从足量的25%用起，根据临床反应逐渐加至足量60 mg/m2/d（如以50-75-100%递增），7天内累积剂量>210 mg/m2。
对于肿瘤负荷大的病人可减低起始用量（0.2～0.5 mg/kg/d），以避免发生肿瘤溶解综合征。
如在使用强的松过程中病人的白细胞计数升高，表现强的松反应不良而被评估为高危患者，应转用HR方案。
-Dexamethasone：6mg/m2/d，po，tid，D8-28，D29开始减量，每3天减半量，9天减完。
骨髓瘤指南共识解读：多发性骨髓瘤的疗效评估(全文)
骨髓瘤指南共识解读：多发性骨髓瘤的疗效评估（全文）MM疗效评估指标概述多发性骨髓瘤（MM）的疗效评估体系最初是来自欧洲骨髓移植协作组（EBMT）的疗效标准，之后，国际骨髓瘤工作组（IMWG）采纳了这一标准，并做了一定程度的修订。
中国多发性骨髓瘤诊治指南也基本上参考IMWG的疗效标准，并且原则上建议在治疗期间，每隔30-60天进行一次疗效评估。
骨髓瘤的疗效评估相比白血病要复杂很多，主要是因为骨髓瘤的生物学特点比较特殊，骨髓瘤细胞在骨髓里面的分布是局灶性的，它的评估指标大体上可以分为三个部分，肿瘤细胞分泌产物、肿瘤细胞、整体影像学。
肿瘤细胞分泌产物看M蛋白，治疗以后M蛋白数量下降，下降的比例可作为疗效评估的一个重要基石。
但是精确检测M蛋白并不容易，因为会有多克隆正常浆细胞分泌的免疫球蛋白混杂其中。
M蛋白的检测方法进行M蛋白定量最常见的方法就是免疫比浊法，其原理是当可溶性抗原与相应抗体特异结合，二者比例合适时，在特殊的缓冲液中它们快速形成一定大小的抗原抗体复合物，使反应液体出现浊度。
利用现代光学测量仪器对浊度进行测定从而检测抗原含量。
它的优点是简便、快速。
缺点是测得的结果为免疫球蛋白的总量，所以没有办法区分它是单克隆的，还是多克隆的免疫球蛋白。
而血清蛋白电泳能够克服这一缺点，测定时可以进行M蛋白比例的计算。
对于IgG型MM，如果在血清蛋白电泳上出现M蛋白条带，M 蛋白条带的定义是高与底之比大于2，就可以认为它是M蛋白的片段，即单克隆的免疫球蛋白。
计算血清M蛋白就是用总蛋白乘以M蛋白在整体当中所占的比例。
对于轻链型MM，轻链分子量较小，容易进入尿液，所以轻链型MM疗效判断应该着重进行尿液检测，它的计算跟血中M蛋白类似，先测得24小时尿的总蛋白量，然后再乘以尿蛋白电泳当中M蛋白片段的比例，即得出24小时尿M蛋白的量。
有的中心不能进行尿蛋白电泳的检测，可测定替代尿M蛋白的量进行评估，即受累型尿轻链浓度，乘以24小时总尿量，得出来替代尿M蛋白的量。
CCLG-ALL 2008方案变更指南(试行)
CCLG-ALL 2008方案变更指南（试行）一、总原则：1．在把握用药指征的前提下，做好用药前机体调整很关键（如清除、控制感染，必要时输血等），争取开始每一个疗程后尽量不变更方案、药物和给药时间。
2．各成员单位应根据本院的经验，并参考以下指南实施CCLG-ALL 2008方案。
3．本指南仅供各成员单位主任掌握及使用。
二、诱导缓解治疗（VDLD）1．停用指征及措施：（1）VDLD：全部停用：视患儿具体情况而定，首先考虑停用DNR。
如存在抗生素不能控制的败血症、休克、多脏器衰竭，一般情况差，则全部停用。
措施：停药后权衡利弊，积极寻找感染灶，并及早补上。
（2）VCR：停用指征为严重末梢神经炎。
（3）DEX：激素可导致溃疡病发生，应予H2受体阻滞剂如西咪替丁、甲氰咪呱、雷咪替丁预防。
如果出现持续腹痛，需予质子泵抑制剂如洛赛克。
（4）L-Asp：停用指征：①出现急腹症的临床表现及腹部B超/CT证实为胰腺炎。
②过敏性休克。
慎用：①高血糖（可限用糖或予胰岛素）。
②凝血障碍、FIB低，补血浆。
③血脂肪酶/血淀粉酶升高。
（5）DNR：（常规进行ECG和超声心动图检查）此疗程发生DNR严重心脏毒性少见。
如怀疑心脏异常与白血病浸润有关，则可不停用；仅ECG异常，心律慢或快，需慎用（边保心治疗，边观察）。
措施：可在延迟强化时补1剂DNR（如还缺1～2剂也不再补）。
2．第15天、第33天骨穿问题：（1）第15天骨髓形态学检查很重要，即使骨髓液稀释，也应分类、报告；如第33天骨髓增生减低，可延至第36天进行，必要时进行骨髓活检（活检报告应为定量结果）。
（2）为使第15骨穿检查结果具有统一性和可比性，应在第15天先作骨穿，再给予第15天的VCR、DNR、L-Asp。
三、早期强化（CAM）1．用药指征：第33天骨髓达到完全缓解，并且（1）用CAM指标：一般状况良好；无严重感染；血像恢复中（白细胞≥2.0×109/L；ANC≥0.5×109/L；血小板≥50×109/L）。
多发性骨髓瘤的诊断进展与分期
多发性骨髓瘤的诊断进展与分期杨蕊雪;高露;施菊妹【摘要】Multiple myeloma (MM) is a plasma cell malignancy. With the development of the understanding of MM, the diagnosis is no more limited to bone marrow biopsy and imageological examination. Serum free light chain, cytogenetic analysis and molecular biology study are becoming increasingly widely used, which give us a deeper under-standing of the mechanisms of MM and provide us with a clearer prognosis evaluation. Here is to make a review of the diagnosis and its development of MM from laboratory examination, diagnosis criteria and classiifcation.%多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种浆细胞恶性肿瘤，随着研究的深入，对MM的诊断不再局限于骨髓活检与影像学检查，而是向血清游离轻链、细胞遗传学和分子生物学检测方向发展，这使医务人员对该疾病的发生机制有了更深的了解，同时为预后评估提供了重要依据。
下面主要从MM的实验室检查、诊断标准和分期3个方面对近年MM的诊断及其进展进行综述。
【期刊名称】《中国癌症杂志》【年(卷),期】2014(000)010【总页数】5页(P727-731)【关键词】多发性骨髓瘤;诊断;分期【作者】杨蕊雪;高露;施菊妹【作者单位】同济大学附属第十人民医院血液科，上海200072;同济大学附属第十人民医院血液科，上海200072;同济大学附属第十人民医院血液科，上海200072【正文语种】中文【中图分类】R733施菊妹，教授，主任医师，博士研究生导师，留美助理教授。
多发性骨髓瘤骨病诊疗指南
多发性骨髓瘤骨病诊治指南多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）骨病是多发性骨髓瘤的特征性临床表现之一，约90%的患者在疾病的进程中出现骨髓瘤骨病，包括全身性骨质疏松、溶骨性破坏以及病理性骨折。
但多发性骨髓瘤骨病长期以来没有得到临床医师的足够重视，同时国内也缺乏多发性骨髓瘤骨病的诊治指南，导致多发性骨髓瘤骨病诊治的不规范。
本指南的目的就是建立国内相对统一和规范的多发性骨髓瘤骨病的诊断标准、治疗原则，提高我国多发性骨髓瘤骨病的诊治水平。
一、多发性骨髓瘤骨病概述多发性骨髓瘤是骨病发生最高的疾病之一，其发生率可达70～95%。
其发病的主要机制是骨髓瘤细胞释放RANKL、TNF、SDF-1、IL-6破骨细胞活化因子和Dkk-1、IL-3、TGF-β和肝细胞生长因子( HGF)等成骨细胞抑制因子，引起破骨细胞过度活化而成骨细胞生长受抑，导致骨吸收和骨形成这一骨重塑过程的失衡。
多发性骨髓瘤骨病常导致骨疼痛和多种骨并发症，其中包括骨相关事件（skeletal related events, SREs）。
骨相关事件是指骨损害所致的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症、为缓解骨疼痛进行放射治疗、为预防或治疗脊髓压迫或病理性骨折而进行的骨外科手术等。
骨损害所致的骨骼病变及骨相关事件，不仅严重影响患者自主活动能力和生活质量，而且还威胁患者的生存。
多发性骨髓瘤骨髓的主要临床特征为骨痛，约一半到2/3 的多发性骨髓瘤患者因骨痛而就诊。
二、多发性骨髓瘤骨病临床表现多发性骨髓瘤骨病的临床特征为骨痛，常为疾病的首发症状和患者就医的主要原因之一，部位以腰骶部痛最为常见（70%）。
早期疼痛较轻，可为游走性或间歇性；后期疼痛较剧烈。
有些患者早期可无骨痛症状，仅在骨骼X线摄片时发现有骨质破坏，但骨质破坏可发生在疾病的整个病程中。
骨髓瘤骨骼浸润明显时还可致局部骨性隆起，形成肿块，引起骨骼变形。
骨质疏松、溶骨性破坏严重时可发生病理性骨折。
多发性骨髓瘤诊治规范
4 .骨骼破坏
90％ 以上的MM患者有骨骼破坏。60％ 的患者可以出现 病理性骨折。骨髓瘤骨病的特征是成骨细胞活性明显受抑
制或缺失。骨髓瘤所致骨骼破坏可以出现在任何部位，最 常见的依次为脊柱(49％)、颅骨(35％)、骨盆(34％)、肋 骨(33％)、肱骨(22％)、股骨(13％)和下颌骨(10％)。影像 学表现最常见为溶骨性破坏、骨质疏松或压缩性骨折。80 ％的患者有骨痛。15％的患者有高钙血症。影像学可以发 现80％患者骨骼受累的证据。但X线平片敏感性较低，只 有当骨小梁丢失超过30％ 以上时才能被发现。同时也不 能很好地评估治疗反应。对高度怀疑骨骼病变而平片没有 发现者，可以使用CT平扫、MRI或PET检查。MRI发现无 症状骨骼病变不仅比x线平片更敏感，还具有一定的预后 作用，MRI检查发现7个以上局部病灶时提示预后不良。
综合上述特点，世界卫生组织(WHO)提出新的相 关浆细胞疾病的诊断标准:
MGUS：M蛋白<3O L；骨髓浆细胞<10％；没有 其他B细胞增殖性疾病证据；没有骨髓瘤相关的 器官或组织受损。
SMM：M蛋白>30g／L，和／或骨髓克隆性浆细 胞>10％ ；没有骨髓瘤相关的器官或组织受损。
MM：血浆或尿中有M蛋白；骨髓克隆性浆细胞或 浆细胞瘤；有相关器官或组织受损。
国际分期系统ISS
分期
标准
平均生存期(月)
I 血清B2微球蛋白<3.5mg/L 62
白蛋白≥35g/L
II 介于I与III
44
III 血清B2微球蛋白>5.5mg/L 29
ISS分期系统简单、实用，与预后密切相关，但缺 乏与肿瘤生物学特性相关的细胞遗传学因素。几 乎所有的骨髓瘤患者都有基因重排现象，但由于 骨髓瘤细胞的低增生活性，只有三分之一的患者 在诊断时可以检测到异常。几乎一半的患者有超 二倍体，都有较多的染色体数目(平均54条)。超 二倍体患者有较好的整体生存。t(4；14)，t(14； 16)，t(14；20)及部分或完全13q缺失的患者通常 提示预后较差。而t(11；14)，t(6；14)通常提示 预后较好。
荧光原位杂交技术在多发性骨髓瘤中的应用
荧光原位杂交技术在多发性骨髓瘤中的应用目的了解多发性骨髓瘤常见染色体异常情况，探讨其与临床分期及免疫学分型的关系。
方法对39例多发性骨髓瘤初诊患者进行1q21、RBl、D13S319、p53及IGH 5种基因探针荧光原位杂交检测1q21扩增、13q14缺失、p53缺失以及IGH基因重排的发生率，统计分析染色体异常情况与临床分期及免疫学分型的关系。
结果1q21、RBl、D13S319、p53及IGH探针的阳性阈值分别为：7.2%、8.7%、7.9%、7.2%和9.8%。
39例患者中，1q21扩增24例（61.5%）；13q14缺失18例（46.2%），其中同时检出D13S319和RBl缺失15例；p53缺失8例（20.5%）；IGH基因重排13例（33.3%）。
除IGH重排与D-S分期之间（r=0.434，P=0.007）、p53缺失与IIS分期之间（r=-0.448，P=0.006）和D13S319缺失与免疫学分型之间（r=-0.335，P=0.040）呈显著相关性外，其余染色体异常与临床分期和免疫学分型均无相关性。
结论1q21扩增、13q14缺失、p53基因缺失及IGH 重排是多发性骨髓瘤常见的核型异常，FISH 检测技术有助于探索染色体异常与多发性骨髓瘤发展及预后的关系。
[Abstract] Objective To investigate the familiar genetic abnormality in MM patients and its relationship with clinical features and immunological types. Methods In 39 cases of MM,the incidence of lq21 amplification,13q14 deletion,p53 gene deletion and 14q32 rearrangement were detected with the five sequence-specific DNA probes(lq21,RBl,D13S319,p53 and IGH）by FISH,and the correlations between these chromosome abnormality to clinical states and immunological types were analyzed. Results The threshold value of lq21,RBl,D13S319,p53 and IGH were 7.2%,8.7%,7.9%,7.2% and 9.8% respectively. In 39 cases of MM,24 cases(61.5%)showed lq21 amplification;18 cases(46.2%)showed 13q14 deletion,while 15 cases were deletion of both RB1 and D13S319;8 cases(20.5%)showed p53 gene deletion;13 cases(33.3%)showed IGH gene rearrangement. There was no correlation except between the IGH rearrangement with D-S states(r=0.434,P=0.007),or between the deletion of p53 with IIS states(r=-0.448,P=0.006),or between the D13S319 deletion with immunological types(r=-0.335,P=0.040). Conclusion The familiar genetic abnormality of MM include lq21 amplification,13q14 deletion,p53 gene deletion and IGH gene rearrangement,and FISH is a helpful technique to explore the relationship between chromosome aberrations with development and prognosis.[Key words] Multiple myeloma;Fluorescence in situ hybridization;Chromosome aberration多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是以骨髓中克隆性浆细胞恶性增殖和异常积累为特征的肿瘤，约占血液肿瘤的10%。
多发性骨髓瘤诊治 PPT【72页】
雷利多胺通过肾脏代谢，肾功能损害者慎用
周际昌，抗肿瘤药物临床治疗手册，2004
症状性多发性骨髓瘤的治疗（四）
硼替佐米/卡非佐米
作用机制：为一种蛋白酶体抑制剂，通过抑制体内蛋 白酶体的活性可防止特异蛋白的水解，进而延迟肿瘤 细胞在体内的生长。
给药方法：IV 1.3mg/m2 每周2次；研究发现，含硼替 佐米的方案有效性不受不良的细胞遗传学特征、高龄 及肾功能情况的影响。
多发性骨髓瘤的治疗 不必追求完全缓解， 只要获得缓解，达到 平台期，就可能继续 延续生命，从而达到 长期生存；
新观点：
在不能治愈的情况下， 使MM成为慢性病， 尽量延长生存是治疗 的目标；
每次治疗都努力获得 高质量的完全缓解， 从而延长生存时间， 提高生存质量
研究表明：
1.取得完全缓解的患者，具有更高的存活率 2.高质量的缓解延长TTP（至疾病进展时间） 3.缓解程度越高，DOR(缓解持续时间)越长 4.缓解率越高，生存率越高
分期
Ⅰ
MM分期系统
Ⅱ
Ⅲ
DurieSalmon标准
以下所有： 血红蛋白>10g/dL
非Ⅰ期或Ⅲ期
符合以下一项或多项： 血红蛋白﹤8.5g/dL
血钙值正常或≤12mg/dL
血钙值>12mg/dL
骨X线检查（正常骨结构）或 仅有孤立性骨型浆细胞瘤
晚期溶骨性病变
M成份产率较低 IgG值﹤5g/dL
IgA值﹤3g/dL 本周氏蛋白﹤4g/24h
给药方法：沙利度胺起始剂量200mg/d,分2次口服，每 2周增加200mg，直至最大剂量800mg/d，仅少数患者可 以耐受，大部分患者以400-600mg/d维持治疗。
不良反应：深静脉血栓、周围神经炎、嗜睡、胃肠道 功能紊乱、皮肤瘙痒。
中国多发性骨髓瘤诊治指南PPT参考课件
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临床表现
骨髓瘤相关器官功能损害 “CRAB”症状 C——血钙增高 R——肾功能损害（轻链管型肾病，蛋白尿，肌酐清除率下降） A——贫血（常为单纯正细胞正色素性贫血，少数伴白细胞、血小板减少） B——骨病（骨痛、局部肿块、病理性骨折） 其他——免疫力下降、高粘滞血症、淀粉样病变等
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诊断标准
• 活动性（有症状）多发性骨髓瘤 • 无症状骨髓瘤（冒烟型骨髓瘤）
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• 分期 Durie-Salmon分期体系 分期 I期 分期标准 满足以下所有条件： 1.血红蛋白＞100g/L；2.血清钙≤2.65mmol/L (11.5mg/dL)；3.骨骼X平片：骨骼结构正常或 骨型孤立性浆细胞瘤；4.血清骨髓瘤蛋白产生率 低：(1)IgG＜50g/L;(2)IgA＜30g/L；(3)本周蛋白＜ 4g/24h
中国多发性骨髓瘤诊治指 南
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内容
• 背景 • 临床表现 • 诊断标准、分型、分期 • 鉴别诊断 • 疗效评判 • 治疗与监测 • 随访监测
2
背景
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞恶性增殖性疾 病，是第2常见的血液系统恶性肿瘤，特征是单克隆浆细胞恶性增 殖并分泌大量单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），多发于老年 人，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM 的诊断、治疗及疗效标准不断改进和完善，因此每两年一次的中国 MM诊治指南的更新对于提高我国MM的诊治水平具有重II期的所有患者
满足以下一个或多个条件 1.血红蛋白＜85g/L；2.血清钙＞2.65mmol/L (11.5mg/dL)；3.骨骼检查中溶骨病变大于3处；4.血清
骨髓瘤蛋白产生率高：(1)IgG＞70g/L;(2)IgA＞50g/L；
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中国多发性骨髓瘤诊治指南中国多发性骨髓瘤工作组多发性骨髓瘤是血液系统最常见的恶性肿瘤之一。
近年由于新药的不断出现使疗效不断提高，多发性骨髓瘤在诊断、治疗以及疗效标准方面出现迅速进展。
鉴于此，中国医师协会血液科医师分会召集全国部分专家制定了此指南。
一、定义多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并导致相关器官或组织损伤（ROTI）。
常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染等。
二、临床表现多发性骨髓瘤最常见的症状是与贫血、肾功能不全、感染或骨破坏相关的症状。
常见有：1.骨骼症状：骨痛，局部肿块，病理性骨折，可合并截瘫。
2.免疫力下降：反复细菌性肺炎和/或尿路感染，败血症；病毒感染以带状疱疹多见。
3.贫血：正细胞正色素性贫血；少数合并白细胞减少和/或血小板减少。
4.高钙血症：有呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等症状。
5.肾功能损害：轻链管型肾病是导致肾功能衰竭的最常见原因。
6.高粘滞综合征：可有头昏、眩晕、眼花、耳鸣，可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。
此外，部分患者的M成分为冷球蛋白，引起微循环障碍，出现雷诺现象。
7.其他：有淀粉样变性病变者可表现为舌肥大，腮腺肿大，心脏扩大，腹泻或便秘，肝、脾肿大及外周神经病等；晚期患者还可有出血倾向。
表1 骨髓瘤相关器官或组织损害(ROTI)血钙水平增高校正血清钙高于正常上限值0.25mmol/L[1mg/dL]以上或>2.8mmol/L[11.5mg/dL] 肾功能损害血肌酐>176.8μmol/L[2mg/dL]贫血血红蛋白＜100g/L或低于正常值20g/L以上骨质破坏溶骨性损害或骨质疏松伴有压缩性骨折其他有症状的高粘滞血症、淀粉样变、反复细菌感染（≥2次/年）三、诊断标准、分型、分期及鉴别诊断（一）、诊断1、诊断标准主要标准：①组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查：浆细胞>30%，常伴有形态改变。
②单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中单克隆K或λ轻链>1g/24小时，并排除淀粉样变。
次要标准：①骨髓检查：浆细胞10%～30%。
②单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准。
③X线检查有溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松。
④正常免疫球蛋白量降低：IgM<0.5g/L, IgA<1.0g/L, IgG<6.0g/L。
凡满足下列任一条件者可诊断为MM：主要标准第1项+第2项；或第1项主要标准+次要标准②③④中之一；或第2项主要标准+次要标准①③④中之一；或次要标准①②+次要标准③④中之一。
2、最低诊断标准（符合下列二项）①骨髓恶性浆细胞≥10%或虽<10%但证实为克隆性和/或活检为浆细胞瘤且血清和/或尿出现单克隆M蛋白；如未检测出M蛋白，则需骨髓恶性浆细胞≥30%和/或活检为浆细胞瘤②骨髓瘤相关的器官功能损害（至少一项，详见表1）[其他类型的终末器官损害也偶可发生，并需要进行治疗。
如证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关则其也可用于骨髓瘤的诊断]3、有症状MM诊断标准：①符合MM的诊断标准。
②出现任何ROTI。
4、无症状MM诊断标准：①符合MM的诊断标准。
②没有任何ROTI的症状与体征。
（二）、分型依照增多的异常免疫球蛋白类型可分为以下八型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。
根据轻链类型分为κ、λ型。
（三）、分期Durie-Salmon分期体系以及国际分期体系(ISS)均可用。
ISS分期体系分期ISS分期标准中位生存期（月）I β2-MG＜3.5mg/L，62白蛋白≥35g/L；II 不符合I和III期的所有患者45III β2-MG≥5.5mg/L。
29Durie-Salmon分期体系分期Durie-Salmon分期标准瘤细胞数＜0.6x1012/m2体表面积I 血红蛋白＞l00g/L血清钙水平≤3.0mmol/L[12mg/dL]骨骼X线：骨骼结构正常或孤立性骨浆细胞瘤血清骨髓瘤蛋白产生率低IgG＜50g/LIgA＜30g/L本周氏蛋白＜4g/24hII 不符合I和III期的所有患者瘤细胞数 0.6-1.2x1012/m2体表面积III 血红蛋白＜85g/L血清钙＞3.0mmol/L[12mg/dL]血清或尿骨髓瘤蛋白产生率非常高IgG＞70g/LIgA＞50g/L本周氏蛋白＞12g/24h骨骼检查中溶骨病损大于三处瘤细胞数＞1.2x1012/m2体表面积亚型标准A 肾功能正常（血清肌酐水平< 176.8mol/L[2mg/dL]）B 肾功能异常（血清肌酐水平≥ 176.8mol/L [2mg/dL]）（四）、鉴别诊断与下列病症鉴别：反应性浆细胞增多（RP）, 原发性巨球蛋白血症（WM）及转移性癌的溶骨性病变、以及其他可以出现M蛋白的疾病如意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、轻链淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤（骨或髓外）、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病。
1、反应性浆细胞增多症（reactive plasmacytosis）：①存在原发病：如慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等；②浆细胞≤30%且无形态异常；③免疫表型：反应性浆细胞的免疫表型为CD38+CD56-，而MM则为CD38+CD56+；④M蛋白鉴定：无单克隆免疫球蛋白或其片段；⑤细胞化学染色：浆细胞酸性磷酸酶以及5’核苷酸酶反应多为阴性或弱阳性，MM 患者均为阳性；⑥IgH基因克隆性重排阴性。
2、原发性巨球蛋白血症（Waldenström's macroglobulinemia，WM）：①血中IgM型免疫球蛋白呈单克隆性增高，同时其他免疫球蛋白正常或轻度受抑制。
②影像学：X线摄片较少见骨质疏松，溶骨性病变极为罕见。
③浆细胞形态：骨髓中以淋巴细胞及浆细胞样淋巴细胞多见。
淋巴结、肝、脾活检提示是弥漫性分化好的或浆样淋巴细胞性淋巴瘤。
④免疫表型：多为IgM+,IgD-, CD19+, CD20+, CD22+, CD5-, CD10-及CD23-。
3、转移性癌的溶骨性病变：①骨痛以静止及夜间明显；②血清碱性磷酸酶常升高；③多伴有成骨表现，在溶骨缺损周围有骨密度增加；④骨髓涂片或活检可见成堆癌细胞；⑤多数患者可查见原发灶，但部分患者可找不到原发灶。
4、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(monoclonal gammopathy of undeterminedsignificance，MGUS)诊断标准（符合下列三项）①血中M蛋白＜30g/L；②骨髓克隆性浆细胞＜10%；③没有ROTI、没有其他B细胞增殖性疾患或轻链相关的淀粉样变性以及其他轻链、重链或是免疫球蛋白相关的组织损伤。
5、孤立性浆细胞瘤（骨或髓外）诊断标准（符合下列三项）①活检证实为单个部位的单克隆性浆细胞瘤，X线、MRI和/或FDG PET检查证实除原发灶外无阳性结果，血清和/或尿M蛋白水平较低；②多部位骨髓穿刺涂片或骨活检浆细胞数正常，标本经流式细胞术或PCR检测无克隆性增生证据；③无骨髓瘤相关性脏器功能损害等。
三、疗效评判标准：详见附件一。
四、治疗(一)、治疗原则1、无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者可以观察，每3月复查1次。
2、有症状的MM或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗。
3、年龄≤65岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。
4、适合临床试验者，应考虑进入临床试验。
(二)、有症状MM或D-S分期II期以上患者的治疗（化疗方案详见附件二）1、诱导治疗：诱导治疗期间每月复查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血细胞计数、BUN、肌酐、血钙、骨髓穿刺（若临床需要，可复查骨髓活检）；推荐检测血清游离轻链（如无新部位的骨痛发生或骨痛程度的加重，则半年以上可复查X光骨骼照片、MRI、PET/CT）。
一般化疗方案在3~4个疗程（含新药方案可提前）时需对疾病进行疗效评价，疗效达MR以上时（达不到MR以上者则为原发耐药或NC，需更换治疗方案）可用原方案继续治疗，直至疾病转入平台期。
年龄≤65岁或适合自体干细胞移植者：可选以下方案之一诱导治疗4疗程，或4个疗程以下但已经达到PR及更好疗效者，可进行干细胞动员采集。
对高危患者可预防使用抗凝治疗。
➢V AD±T(长春新碱+阿霉素+地塞米松±沙利度胺)➢TD（沙利度胺+地塞米松）➢BD(硼替佐米+地塞米松)➢PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松)➢DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)➢BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)年龄>65岁或不适合自体干细胞移植，同时血Cr≥176μmol/L者：可选以下方案之一直至获得PR及以上疗效。
➢VAD (阿霉素+地塞米松±长春新碱)➢TD（沙利度胺+地塞米松）➢PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松)➢DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)年龄>65岁或不适合自体干细胞移植者，血Cr≤176μmol/L者：除以上方案之外，还可选择以下方案之一直至获得PR及以上疗效。
➢MP（马法兰+强的松）➢M2（环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松）➢MPV(马法兰+强的松+硼替佐米)➢MPT(马法兰+地塞米松+沙利度胺)2、原发耐药MM的治疗①换用未用过的新的方案，如能获得PR及以上疗效者，条件合适者尽快行自体干细胞移植；②符合临床试验者，进入临床试验；3、MM复发的治疗化疗后复发①缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案；②缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无效者，换用以前未用过的新方案；③条件合适者进行干细胞移植（自体、异基因）；移植后复发①异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注，使用以前未使用的、含新药的方案；②自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含新药的方案，可考虑异基因造血干细胞移植；4、维持治疗维持治疗的意义不明确，维持治疗时机在不进行移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行；行自体造血干细胞移植后的患者在达到VGPR及以上疗效后进行。
可选用反应停50~200mg/d ，QN，联合强的松50mg/d,QOD；干扰素3MU, QOD。
维持阶段如无ROTI的证据则第一年每3个月复查以上指标，第二年每6个月复查以上指标。
5、自体干细胞移植①自体造血干细胞移植常在有效化疗后3-4疗程后进行；有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物。
②第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以下疗效的患者，可进行第二次自体干细胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月内进行。