GCP的实施和药品安全性评价
药物临床试验安全评价广东共识（2020年版）
药物临床试验安全评价广东共识（2020年版）药物临床试验安全评价·广东共识（2020年版）广东省药学会2020年8月1日发布更新说明药物临床试验过程中对药物安全性进行评价，是全面、客观评价一个试验药物不可或缺的内容。
新版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）中，强调了申办者在安全性信息收集、评价、递交和分发环节中的责任，也对研究者如何保障受试者安全、做好安全信息记录和评价提出了更为明确的要求。
本共识旨在为研究者进行安全性信息的收集、评价、递交提供指导，为申办者理解研究者的相关工作细节和制定安全信息收集要求提供参考。
为规范和帮助药物临床试验中安全性评价工作，广东省药学会药物临床试验专业委员会分别于2016年和2018年发布了《药物临床试验安全评价?广东共识》供同行参考。
随着共识的推广与运用，得到很多业内同行的关注与好评，也不断收到一些完善建议。
2020年7月1日，国家药品监督管理局与国家卫生健康委发布的新版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）（以下简称新版GCP）正式实施，对研究各方在安全性信息收集、评价、递交与分发方面的权责进行了更为详细的规定，体现了中国临床试验监管与时俱进，与ICH-GCP全面接轨的决心和行动力。
安全评价，作为药物临床试验中研究各方共同关注的评价内容，实施中尚有一些实操环节需明确和共同遵循的做法。
本次更新主要遵照新版GCP结合国家药监局药品审评中心《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》，对相关定义进行全面梳理，对章节框架进行调整，力求更为清晰和增强逻辑性，保持共识的生命力，成为一份与时俱进的行业共同认识。
本次修订得到专委会各位专家的指导，在此向各位专家的无私付出表示衷心感谢！共识撰写小组2020年7月14日目录一总则二定义2.1 不良事件2.2 严重不良事件2.3 重度不良事件与严重不良事件2.4 药物不良反应2.5 可疑且非预期严重不良反应2.6 重要不良事件2.7 治疗期出现的不良事件2.8 特别关注的不良事件三不良事件/严重不良事件的收集、记录、描述3.1 不良事件名称的确定3.2 不良事件的开始时间3.3 不良事件的随访3.4 不良事件的结束时间3.5 不良事件的结果3.6 合并用药3.7 不良事件的治疗用药3.8 不良事件的严重程度3.9 不良事件/严重不良事件的记录与描述四不良事件/严重不良事件的因果关系判断4.1 因果关系判断的思路4.2 因果关系判断的标准4.3 因果关系判断的结果五严重不良事件处理原则、报告时限及报告流程5.1 处理原则5.2 报告时限5.3 报告流程六不良事件/严重不良事件的随访时限6.1 收集起点6.2 随访终点七常见问题与其他需要收集的安全性信息7.1 有无“临床意义”与是否作为AE7.2 反复发生的不良事件7.3 可免除报告的特殊情况7.4 不良事件/严重不良事件的漏报7.5 妊娠报告的收集与处理7.6 过量用药7.7 不作为严重不良事件记录和上报的“住院”八安全性信息的收集、评价、记录、审核权限参考文献一总则研究者和申办者对临床试验中安全性信息的收集与评价，首先应遵照新版GCP和《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》等文件要求，同时也要遵循试验方案，参照研究所在临床机构的标准操作流程（SOP）的要求执行。
GCP法规
GCP的定义、目的和适用范围
保证药物临床试验过程规范，结果 科学可靠；
保护受试者的权益并保障其安全。
适用于各期临床试验、人体生物利 用度试验或生物等效性试验。
实施GCP的依据
一、《中华人民共和国药品管理法》 第30条：药物的非临床安全性评价机构和临
床试验机构必须分别执行药物非临床研 究质量管理规范、药物临床试验质量管理 规范。
（五）如发现涉及试验药物的重要新资 料则必须将知情同意书作书面修改送伦理委 员会批准后，再次取得受试者同意。
药物临床试验质量管理规范
原规范：
在受试者或合法代表均无
阅读能力时，则在整个知情过程中应有一受
名见证人在场，经过详细解释知情同意书后，
试者或其合法代表作口头同意，并由见
证人签名和注明日期
和
如果受试者、见证人或监护人
药物临床试验质量管理规范
第三章 受试者的权益保障
第十四条 研究者或其指定的代表必须 向受试者说明有关临床试验的详细情况：
（一）受试者参加试验应是自愿的，而 且有权在试验的任何阶段随时退出试验而不 会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不会 受到影响；
（二）必须使受试者了解，参加试验及 在试验中的个人资料均属保密。必要时，药 品监督管理部门、伦理委员会或申办者，按 规定可以查阅参加试验的受试者资料；
药物临床试验质量管理规范
第二章 临床试验前的准备与必要条件
第七条 药物临床试验机构的设施与条 件应满足安全有效地进行临床试验的需要。 所有研究者都应具备承担该项临床试验的专 业特长、资格和能力，并经过培训。临床试 验开始前，研究者和申办者应就试验方案、 试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验 中的职责分工等达成书面协议。
GCP培训在药品上市后安全性评价工作中的作用
管 理规 范 ， ２ ０ ０ ３年 ９月 １开 始 实施 第 ３版 。 为 大力 推 进我 国 Ｇ Ｃ Ｐ及 相 关 政 策法 规 的 有效 实 施 ， 全 面规 范药物 临床试 验 过 程 ， ２ ０ ０ ３年 高 研 院着 手 开 展 Ｇ Ｃ Ｐ 培训工 作 ， 截 至 目前 ， 在 全 国范围 内共开 展 Ｇ Ｃ Ｐ相关 培训 １ ２ ６期 ， 培训 ４ ５ ０ ０ ０多 人次 。为更 广 泛 地 宣传 贯彻 Ｇ Ｃ Ｐ ， 方便 临床研究机 构研究人员学 习 Ｇ Ｃ Ｐ ，
２ ． Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ Ｃ ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ｆ ｏ ｒ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｅ ｘ ｃ ｈ ａ ｎ ｇ ｅ ， Ｓ ｅ ｊ ｉ ｉ ｎ ｇ １ ０ ０ ０ ８ ２ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ； ３ ． Ｓ ｔ ａ ｔ ｅ ｏｏ Ｆ ｄ ａ ｎ ｄ Ｄ ｒ ｕ ｇ Ａ ｄ ｍ ｉ ｎ ｉ ｓ ｔ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ Ｉ ｓｔ ｎ ｉ ｔ ｕ ｔ ｅ ｏ ｆ Ｅ ｘ ｅ ｃ ｕ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｍ ｅ ｎ ｔ ， Ｂ ｅ ｉ ｊ ｉ ｎ ｇ １ ０ ０ ０ ７ ３ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
２ ０ １ ３年 第 ３ ０卷 第 ５期
ＧＣ Ｐ培 训在 药 品上 市后 安全 性 评 价 工作 中的作 用
吴晔 ， 曹莉莉 ， 万征
（ １ ．中 国食 品药 品检定 研究 院 ， 北京 １ ０ ０ ０ ５ ０； ２ ．中国医药 国际交 流 中心 ， 北京 １ ０ ０ ０ ８ ２ ； ３ ．国家食 品药 品监督 管理 局高 级研 修学 院 ， 北京 １ ０ ０ ０ ７ ３ ）
ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ｌ ａ ｔ ｒ ｉ ａ ｌ ｓ，ｌ ｉ ｓ ｔ ｅ ｄ ｔ ｈ ｅ ｒ ｏ ｌ ｅ ｏ ｆ ＧＣＰ ｔ ｒ ａ ｉ ｎｉ ｎ ｇ ｏ ｎ ｐ ｏ ｓ ｔ — ｍａ ｒ ｋ ｅ ｔ ｉ ｎｇ ｄ ｒ ｕｇ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ｔ ｒ ｉ ａ ｌ ｓ，ａ ｎｄ ｉ ｌ ｌ ｕ ｓ ｔ ｒ ａ ｔ ｅ ｄ ｎｅ ｗ ｃ ｈａ ｌｌ ｅ ｎｇ ｅ ｓ ｆ ｏ ｒ ｐｏ ｓ ｔ — ｍａ ｒ ｋ ｅ ｔ ｉ ｎ ｇ ｄ ｕｇ ｒ ｓ ａ ｆ ｅ ｔ ｙ ｓ ｔ ｕｄ ｙ ｉ ｎ ｏ ｒ ｄ ｅ ｒ ｔ ｏ ｐ ｒ ｏ ｖ ｉ ｄ ｅ ｎｅ ｗ ｉ ｄｅ ａ ｓ ｆ ｏ ｒ ＧＣＰ ｔ ｒ ａ ｉ ｎｉ ｎ ｇ ．
药物临床试验 安全评价 广东共识(2020年版)
药物临床试验安全评价·广东共识（2020年版）广东省药学会2020年8月1日发布更新说明药物临床试验过程中对药物安全性进行评价，是全面、客观评价一个试验药物不可或缺的内容。
新版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）中，强调了申办者在安全性信息收集、评价、递交和分发环节中的责任，也对研究者如何保障受试者安全、做好安全信息记录和评价提出了更为明确的要求。
本共识旨在为研究者进行安全性信息的收集、评价、递交提供指导，为申办者理解研究者的相关工作细节和制定安全信息收集要求提供参考。
为规范和帮助药物临床试验中安全性评价工作，广东省药学会药物临床试验专业委员会分别于2016年和2018年发布了《药物临床试验安全评价･广东共识》供同行参考。
随着共识的推广与运用，得到很多业内同行的关注与好评，也不断收到一些完善建议。
2020年7月1日，国家药品监督管理局与国家卫生健康委发布的新版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）（以下简称新版GCP）正式实施，对研究各方在安全性信息收集、评价、递交与分发方面的权责进行了更为详细的规定，体现了中国临床试验监管与时俱进，与ICH-GCP 全面接轨的决心和行动力。
安全评价，作为药物临床试验中研究各方共同关注的评价内容，实施中尚有一些实操环节需明确和共同遵循的做法。
本次更新主要遵照新版GCP结合国家药监局药品审评中心《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》，对相关定义进行全面梳理，对章节框架进行调整，力求更为清晰和增强逻辑性，保持共识的生命力，成为一份与时俱进的行业共同认识。
本次修订得到专委会各位专家的指导，在此向各位专家的无私付出表示衷心感谢！共识撰写小组2020年7月14日目录一总则二定义2.1 不良事件2.2 严重不良事件2.3 重度不良事件与严重不良事件2.4 药物不良反应2.5 可疑且非预期严重不良反应2.6 重要不良事件2.7 治疗期出现的不良事件2.8 特别关注的不良事件三不良事件/严重不良事件的收集、记录、描述3.1 不良事件名称的确定3.2 不良事件的开始时间3.3 不良事件的随访3.4 不良事件的结束时间3.5 不良事件的结果3.6 合并用药3.7 不良事件的治疗用药3.8 不良事件的严重程度3.9 不良事件/严重不良事件的记录与描述四不良事件/严重不良事件的因果关系判断4.1 因果关系判断的思路4.2 因果关系判断的标准4.3 因果关系判断的结果五严重不良事件处理原则、报告时限及报告流程5.1 处理原则5.2 报告时限5.3 报告流程六不良事件/严重不良事件的随访时限6.1 收集起点6.2 随访终点七常见问题与其他需要收集的安全性信息7.1 有无“临床意义”与是否作为AE7.2 反复发生的不良事件7.3 可免除报告的特殊情况7.4 不良事件/严重不良事件的漏报7.5 妊娠报告的收集与处理7.6 过量用药7.7 不作为严重不良事件记录和上报的“住院”八安全性信息的收集、评价、记录、审核权限参考文献一总则研究者和申办者对临床试验中安全性信息的收集与评价，首先应遵照新版GCP和《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》等文件要求，同时也要遵循试验方案，参照研究所在临床机构的标准操作流程（SOP）的要求执行。
药物临床试验质量管理规范(GCP)
试验文档和数据管理
文档管理
建立完善的文档管理体系，确保试验 过程中产生的各类文件和记录得到妥 善保管和归档。文档管理需遵循相关 法规和伦理要求，保证数据的真实性 和完整性。
数据管理
建立数据管理系统，对试验数据进行 采集、整理、分析和管理。确保数据 的准确性和可靠性，及时发现和处理 异常数据。同时需做好数据保密工作， 保护受试者的隐私。
04
GCP的监管和审核
监管机构和职责
国家药品监督管理部门
伦理委员会
负责制定和修订GCP，并监督其在全 国范围内的实施。
负责对药物临床试验的伦理问题进行 审查和监督，确保研究符合伦理原则。
省级药品监督管理部门
负责本行政区域内药物临床试验的日 常监督管理工作，定期对辖区内的药 物临床试验机构进行检查。
审核和检查程序
申请和审批
药物临床试验机构需向国家药品 监督管理部门申请并获得批准后
方可开展药物临床试验。
伦理审查
药物临床试验需经过伦理委员会的 审查，确保研究符合伦理原则和法 律法规。
检查和监督
各级药品监督管理部门和伦理委员 会将对药物临床试验机构进行检查 和监督，确保其符合GCP要求。
不符合GCP的处理和处罚
试验方案和试验流程
试验方案
制定科学、严谨、可行的试验方案，明确试验目的、研究假设、样本量、试验设 计、方法、评价标准等关键要素。试验方案需经过伦理审查和批准后方可实施。
试验流程
制定详细的试验流程，包括受试者筛选、知情同意、随机分组、试验实施、数据 采集和分析等环节。确保试验流程的规范化和标准化，提高试验质量和效率。
GCP在医药产业的应用前景
1 2 3
创新药物研发
随着医药产业的快速发展，GCP在创新药物研发 领域的应用将更加广泛，为新药的研发和上市提 供有力支持。
新版GCP药物临床试验管理制度
新版GCP药物临床试验管理制度背景：药物临床试验是新药开发的重要环节之一，而药物临床试验的管理是确保试验的安全性和有效性的重要保证。
为了进一步规范药物临床试验的管理，降低不良事件发生率，提高试验结果的准确性和可靠性，我国制定了新版GCP药物临床试验管理制度。
一、试验者选择：1.具备适宜的人群：试验者应当属于试验药物适应症范围内的人群，同时也排除具有禁忌症的人群。
2.选择方法：试验者的选择应符合随机对照的原则，并由独立机构进行随机分组，确保试验者选择的公正性和客观性。
3.受试者知情同意：试验者必须在完全知晓试验的目的、方法、风险和利益等情况下，经过自愿签署知情同意书方可参加。
二、试验程序：1.试验计划：试验计划应包含试验的目的、方法、参试者数量、试验药物的用法和剂量、试验的评估指标等内容。
试验计划应经过独立机构的审查和批准。
2.试验药的质量和安全性：试验药物应符合药品质量管理的标准，必须经过临床前研究和动物实验的评价，并获得相关机构的批准后方可使用于临床试验。
3.试验操作的规范性：试验操作应符合良好临床实践和相关规范的要求，如试验记录的完整性、试验程序的准确性等。
4.试验数据的真实性和准确性：试验数据的收集、统计和分析应符合良好临床实践和相关规范的要求，必须由专业人员进行管理和分析。
三、试验安全管理：1.不良事件的监测和报告：试验期间发生的不良事件应及时监测和报告，并按照相关规范和程序进行处理。
2.临床试验中止的条件和程序：试验中应设定试验中止的条件，如发生严重不良事件或试验效果不佳等，同时应制定相应的中止程序。
四、试验结果的分析和报告：1.数据的完整性和准确性：试验结果的分析和报告应保证数据的完整性和准确性，需经过专业人员的质检和分析。
2.试验结果的公开和透明：试验结果应及时向相关机构和公众进行公开，并保证结果的真实性和可靠性。
新版GCP药物临床试验管理制度的实施，将进一步推进药物临床试验的规范化和科学化，提高新药研发的质量和效率，同时保护试验参与者的权益和安全。
新版GCP实施后药物临床试验现场核查的关注点及常见问题浅析
新版GCP实施后药物临床试验现场核查的关注点及常见问题浅析药物临床试验是药品批准上市的关键环节，其结果是评价药物有效性和安全性的关键依据。
药物临床试验现场核查是药品注册研制现场核查的⼀种，是确保临床试验过程规范与研究结果科学可靠的重要⼿段，也是药品监管的重要内容之⼀。
研究机构保存的原始记录和源数据是申报资料撰写的源头和基础，原始记录和申报资料保持⼀致，技术审评才有可评价的基础，现场核查是桥接申报资料和原始记录的关键环节。
国家药品监督管理局药品审评中⼼（CDE）是国家药监局下属的药品技术审评部门，⽽现场核查通常由国家药品监督管理局⾷品药品审核查验中⼼（CFDI）组织实施。
CDE 审评员在技术审评时往往⽆法根据申报资料对某项药物临床试验实施过程的真实性和规范性进⾏判断和评价，⽽CFDI 检查员能看到申报资料以外的合规性和数据可靠性问题。
检查员需要结合现场情况客观如实记录发现问题，并分辨可能影响临床试验结果判断的问题。
药品注册临床试验现场核查历史沿⾰我国实⾏药品注册现场核查始于2005年8⽉，原国家⾷品药品监督管理局印发的《药品注册现场核查及抽样程序与要求》⾸次确⽴了以“实地确证”和“原始资料审查”为基本核查⽅式，对申报资料在真实性和完整性⽅⾯的问题提出整顿措施。
通过⼗⼏年的各⽅努⼒，我国药品注册研发质量不断提⾼，试验过程规范性不断加强。
2015年以来，我国围绕着质量和创新两个核⼼主题推进药品审评审批制度改⾰，药品注册领域的法律法规⽂件不断迭代更新。
2019年12⽉1⽇新修订的《中华⼈民共和国药品管理法》正式实施，2020年7⽉1⽇新版《药品注册管理办法》和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）开始执⾏。
随着⼀系列新修订和配套⽂件的颁布，新的监管政策⼀⼀落地，临床试验监管⽅式上发⽣较⼤的变化，药品审评审批⼯作对药物临床试验监管的要求也在逐步提升。
近年来药物临床试验数据核查中发现⼀些⽐较集中的问题，如申办者、研究者、伦理委员会等各⽅的责任理解不清晰，试验操作过程不够规范，对于受试者的权益、安全保障不⾜等，急需进⼀步在法规层⾯予以明确和细化。
药物临床试验质量管理规范(GCP)
13
临床试验前的准备与必要条件
SFDA认证的药物临床试验机构中进行。
药物临床试验机构的设施与条件应满足安 全有效地进行临床试验的需要。 所有研究者都应具备承担该项临床试验的 专业特长、资格和能力，并经过培训。
14
临床试验前的准备与必要条件
申请机构 退 审 SFDA 发 放 证 书
认证中心
18
药物临床试验组织机构
伦 理 委 员 会
机构主任、副主任 影像科室 办公室主任 秘书 内 分 泌
检验科
肿 瘤
心 血 管
呼 吸
消 化
泌 尿
感 染
精 神
19
新专业检查要点
专业负责人 的情况； 人员培训 情况（研究人员、护士）--证书； GCP知识考核 提问； 专业的门诊量，床位数，病种量； 专业的必要设备 ； 重症监护病房、急救药物 ； 试验用药品及专用储藏设施； 资料保管柜 ； 临床试验管理制度和标准操作规程 。
适用范围：
进行各期药物临床试验，包括人体生物利用度 或生物等效性试验，均须按照本规范执行。
7
实施GCP的依据
国家食品与药品监督管理局（State Food and Drug Administration, SFDA）根据： 《中华人民共和国药品管理法》 《中华人民共和国药品管理法实施条例》 《药品注册管理办法》 参照国际公认原则制定（WHO-GCP，ICH-GCP)
9
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
1995年，我国成立5位临床药理专家组成的 GCP起草小组 1998年3月2日，卫生部发布《药品临床试验 管理规范》（试行） 1999年9月1日，国家药品监督管理局发布 《药品临床试验管理规范》 2003年9月1日起施行国家食品药品监督管理 局《药物临床试验质量管理规范》
实施GCP,GLP的意义及我国药品安全形势
实施GCP，GLP的意义及我国药品安全形势
主目录 CONTENTS
GCP，GLP的定义
THE DEFINITION OF GCP, GLP
1
实施GCP，GLP的意义
THE MEANING OF IMPLEMENTATION FOR GCP,GLP
我国药品安全形势
THE DRUG SAFETY SITUATION IN CHINA
2021/10/10
10
第三部分
我国药品安全形势
安全现状 相关对策
2021/10/10
11
我国药品安全形势 THE DRUG SAFETY SITUATION IN CHINA
药品安全事故频发 药监部门腐败严重
民众知情度低
虚假广告泛滥
我国的药品安全形势十分 严峻。药品的安全问题存 在于研发生产流通销售各 个环节中。我国药品安全 事件的范围覆盖了药品从 研发到生产、流通、使用 的各个环节。
药品销售 阶段监管
药品销售 阶段监管
全民监管
1.出台新的法律、政策 等，健全药品监管体系， 结合实际情况建立符合 我国药品监管环境的监 管条例等。 2.加大宣传基层群众对 于药品的全面认识，减 少因用药不当造成的各 种损失。 13
THANKS
2021/10/10
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提高了药品非临床安全性评价研究的质量与可信性
TITLE
GLP法规严格控制了药品安全性评价试验的各个环节。 在药物安全性评价机构的软件及硬件方面，GLP法规对组织机构的设置及人员的职责进行了明确的规定。 并阐明了必须具备的 SOPs 以及为满足安全性评价研究所必须配备的仪器设施。在安全性评价研究的实 施方面，GLP法规从实验方案的制定、试验的操作、数据的记录、动物的饲养到总结报告的撰写都进行 了规范。这些规定最大限度地降低了各种误差的产生。通过及时、准确地记录，最大程度地保证了非临 床研究过程的可追溯性，从而提高了药品非临床安全性评价研究的质量与可信性。
药学知识：掌握GAP、 GMP 、GLP 、GCP、 GSP六大质量管理规范
GAP、 GMP 、GLP 、GCP、 GSP是药事管理里面非常重要的概念，是人民用药安全的有力保障，今天小编就帮助大家总结了一下这几个概念。
1.GAP：Good Agricultural Practice 中药材生产质量管理规范2002年国家药品监督管理局以32号局令颁布了《中药材生产质量管理规范(试行)》(GAP)，并于2002年6月1日起正式施行。
药材GAP认证是一项全新的工作，政策性、技术性和社会性都很强。
各级药品监督管理部门要充分认识到这项工作的长期性和复杂性，必须加强对中药材GAP 的学习、宣传和培训，坚持依法行政、积极稳妥、质量第一的原则，做好政策引导和技术指导，注意总结经验，认真研究解决实际工作中存在的问题，逐步完善各项管理办法，保证中药材GAP实施工作的顺利进行。
2. GMP：Good Manufacture Practice 《药品生产质量管理规范》根据中华人民共和国卫生部部长签署的2011年第79号令，《药品生产质量管理规范(2010年修订)》(下称新版GMP)已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，自2011年3月1日起施行。
药品生产企业是药品GMP的实施主体。
为确保新修订药品GMP的实施，药品生产企业应当根据自身实际情况，结合产品结构调整和产业升级，制定实施工作计划，积极组织开展企业员工的学习和培训，在规定的时限内完成必要的软、硬件的提升和技术改造，按照新修订申报要求提前申请检查认证。
3. GLP：Good Laboratory Practice《药物非临床研究质量管理规范》《药物非临床研究质量管理规范》于2003年6月4日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予发布。
本规范自2003年9月1日起施行。
本规范适用于为申请药品注册而进行的非临床研究。
药物非临床安全性评价研究机构必须遵循本规范。
4. GCP：Good Clinic Practice 《药物临床试验管理规范》1998年3月2日卫生部颁布了《药品临床试验管理规范(试行)》(GCP);国家药品监督管理局成立后对该规范进行了进一步的讨论和修改，于1999年9月1日以13号局长令正式颁布并实施。
上市前药物临床安全性评价与风险评估(四)--临床试验安全性数据的管理及评价
发布日期20071130栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题上市前药物临床安全性评价与风险评估〔四〕--临床试验安全性数据的管理及评价作者杨焕部门正文内容审评五部杨焕摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期。
任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。
本系列文章从技术评价角度，在分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议。
在新药注册和药物临床试验中，除关注有效性支持依据外，还需根据药物上市前临床不良反应/不良事件〔ADR/ AE〕的监测与评价的特点，通过对其安全性数据的管理、报告、分析、总结及评价才能充分表达新药特征，保证新药临床试验质量。
一、上市前临床药物不良反应监测与评价的特点上市前的临床试验是对药物的有效性、安全性进行科学的评价,是新药开发的重要环节,为国家药品监督管理部门批准其生产上市提供依据。
《药品临床试验管理标准》( GCP) 是指导和标准药物临床试验过程的法规化文件,可以有效地保证临床试验结果的科学可靠,保护受试者的权益和安全。
上市前药物临床试验中的安全性评价作为关键环节,必须遵循GCP的要求。
1．GCP中的有关安全性评价的要求GCP中的临床试验方案、研究者职责、申办者职责、监查员的职责、记录与报告等章节都包含对安全性数据收集和管理〔即药物不良反应监测〕的具体要求，可见对药物安全性评价的要求贯穿整个GCP的实施中。
2.药物上市前不良反应监测的特点(1)在新药临床试验期间,用药单一,并用于特定目标人群和针对唯一的适应证,对于出现的不良事件较好归因。
GCP1
五、GCP发展的标志事件
6. “ICH-GCP”
由ICH（国际人用技术协调委员会）制定，全球 共同认可的药物临床试验质量管理规范，定期修订。
六、实施GCP的必要性（我国）
1. 由于新药的临床试验是在人体进行，而且是首次用 于人体，是否安全有效，能否批准上市，其临床研 究结果是重要根据。为使评价符合产值标准和科学
秘密研究梅毒对人体的危害，而当事人实际上未得到
任何治疗。 2011年曝光，美国1946-48年在危地马拉监狱进行 “性病人体实验” ，测试盘尼西林防治性病的效用 ， 1500人成为牺牲品。
五、GCP发展的标志事件
2. “纽伦堡审判”
1945年二战后的纽伦堡大审中，23名纳粹医师为 其战争期间进行的非法人体试验接受审判。
七、临床试验的基本原则
6. 知情同意原则
知情同意（informed consent）是研究者提供相关的 信息知识，使受试者了解自己在试验中的权利，经 过与研究者充分讨论作出参加试验的选择——同意 or拒绝。目的是维护受试者的权利和健康。
含义： 知情：让受试者知晓与临床试验有关的必要信息； 同意：受试者自愿参加试验的过程。
三、GCP的概念
GCP（Good Clinical Practice） ——药物临床试验质量管理规范
GCP是有关药品临床试验的全过程包括方案设计 、组织、实施、监察、审核、记录、分析、总结 和报告的标准。以人体为对象的临床试验均以此
为标准进行设计、实施、总结，以确保在科学与
伦理道德两方面都合格。
七、临床试验的基本原则
3. 有利于医学和社会发展原则
人体试验的目的必须是为了研究人体的生理机制 和疾病的原因、机制，促进医学科学的发展而造 福人类。因此，开展人体试验之前，必须严格审 查其是否符合医学目的。
药物临床试验GCP
GCP药物临床试验：指以人体（患者或健康受试者）为对象的试验，意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学以及其他药效学作用、不良反应，或者试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的疗效与安全性的系统性试验。
GCP（药物临床试验管理部规范）：药物临床试验全过程的质量标准，包括方案设计、组织实施、监察、稽查、记录、分析、总结和报告。
生物等效性（BE）：在相似的试验条件下单词或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比试剂的差异在可接受范围内。
研究者：实施临床试验，并对临床试验质量及受试者权益和安全负责的试验现场负责人。
受试者：指参加一项临床试验，并作为试验用药品的接受者，包括患者、健康受试者。
受试者权益知情权，隐私权，自愿参加和随时退出权，及时治疗权，补偿与赔偿权弱势受试者：维护自身意愿和权利的能力不足或者丧失的受试者，其自愿参加临床试验的意愿，有可能被试验的预期获益或者拒绝参加可能被报复而受到不正当影响。
知情同意：受试者被告知可影响其做出参加临床试验决定的各方面情况后，确认同意自愿参加临床试验的过程。
该过程应当以书面的、签署姓名和日期的知情同意书作为文件证明。
伦理委员会：由医学、药学及其他背景人员组成的委员会，其职责是通过独立地审查、同意、跟踪审查试验方案及相关文件、获得和记录受试者知情同意书所用的方法和材料等，确保受试者的权益、安全受到保护。
公正见证人：与临床试验无关，不受临床试验相关人员不公影响的个人，在受试者或者其监护人无阅读能力时，作为公正的见证人，阅读知情同意书和其他书面资料，并见证知情同意。
不良事件（AE）：受试者接受试验用药后出现的所有不良医学事件，可以表现为症状体征、疾病或者实验室检查异常，但不一定与试验用药有因果关系。
严重不良事件（SAE）：受试者接受试验用药后出现死亡、危机生命、永久或者严重的残疾或者功能丧失、受试者需要住院治疗或者延长住院时间，以及先天性异常或者出生缺陷等不良医学事件。
GCP-的原则
====Word行业资料分享--可编辑版本--双击可删====什么是GCP的原则？为什么进行临床试验要执行GCP？GCP的原则是科学和伦理。
GCP的宗旨有两个：①保护受试者的安全和权益；②保证临床试验过程的规范和结果的科学可靠。
临床试验的研究对象是人（患者或志愿者），所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。
进行临床试验要执行GCP的原因：⑴药物临床试验是指为了评价药物的疗效和安全性，在人体（患者或健康志愿者）进行的药物系统性的研究，以证实和揭示试验用药物的作用及不良反应等。
临床试验是评价新药的疗效和安全性起着无可替代的作用，是新药研究开发的必经阶段，因此保证药物临床试验质量的意义是不言而喻的。
因为药物的复杂性，尽管有临床前进行一系列安全性试验但无法保证临床试验的安全和无毒副作用，如20世纪60年代的“反应停事件”在医学界引起极大的震动，使人们认识到必须加强新药临床试验管理规范，世界各国政府纷纷制定GCP。
我国于2003年9月1日开始实施的GCP(第3版)，是国家食品药品监督管理局根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，参照国际公认原则，总结了前面2版GCP实施过程取得的经验以及存在的问题，重新进行修订并颁布的。
从条款设置到内容调整，内容基本上与国际接轨。
⑵由于临床试验的研究对象是人，就存在伦理问题、受试者的知情同意、不良反应发生的处理等方面的问题。
如何在试验过程中保证受试者的安全和应有的权益，尽量减少对受试者的伤害（躯体的和身体的）是至关重要的。
研究者只有严格按照GCP进行临床试验才能保证患者或志愿者的利益。
伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。
⑶GCP对药物临床试验的质量保证。
除了保护受试者的权益外，GCP作为一种质量管理规范，必须保证药物临床试验的质量，即科学性、可靠性、准确性和完整性。
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不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处 理并发症的措施以及随访的方式和时间。
• 第五章26条:
研究者有义务采取必要的措施以保障受试者的安全， 并记录在案。在临床试验过程中如发生严重不良事件 ，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时 报告药品监督管理部门、申办者和伦理委员会，并在 报告上签名并注明日期。
严重且预期的药物不良反应的发生率增加，被认为具 有重要临床意义；
对患者人群有重要危害，如药物用于治疗威胁生命的疾 病时缺乏疗效； 最近完成的动物研究中在安全性方面有重要发现；
快速报告的时限
ADR/E快速报告的时限
• 我国规定（药品注册管理办法）
临床研究过程中发生严重不良事件的，研 究者应当在24小时内报告有关省、自治区、直 辖市药品监督管理局和国家药品监督管理局及 申请人，并及时向伦理委员会报告。
反应停事件以后，1963年西德和荷兰最早建立ADR监 测报告制度。
1964年，英国建立，并成立CSD，报告表采用医药杂 志插页广泛散发，主要由医务人员填报，因其报告表为黄色 卡片-----著名的黄卡制度。
美国，1954年美国医学会，个别药品报告制度；1961年 扩大到针对所有药物，之初主要依靠医务人员。
GCP中的有关安全性评价要求（三）
• 第八章51条（四）： 安全性评价应有临床不良事件和实
验室指标合理的统计分析,对严重不良事 件报告表的评价和讨论。
3、几个重要概念
相关名词解释（一）
• 药品不良反应（Adverse Drug Reaction）:
WHO：合格的药品在正常用法用量下出现的与
用药目的无关的或意外的有害反应。
安全性指标的选择
临床试验安全性指标的选择
• 临床表现： 药理 毒理 同类药的不良反应
• 实验室检测：血常规 尿常规 大便常规 心、肝、肾功能
ADR/E的发现和记录
ADR/E发现和记录（一）
一个描述：相关症状、程度、频率； 两个时间：发生时间、持续时间； 三个工作：检查、治疗、判断； 研究者判断该ADE是否与应用试验药物有关；
ADR/E发现和记录（二）
不良事件的随访：
上次随访以来所发生的任何不良事件。 已报告的不良事件的转归与变化。
快速报告范围
临床试验中ADR/E报告范围（一） ——快速报告范围
我国：所有严重不良事件都要快速报告
临床试验中ADR/E报告范围（二） ——快速报告范围
ICH
所有单例严重且非预期药物不良反应都属快速报告的 范畴。
药品注册管理办法
• 第二十六条 – I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。 观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方 案提供依据。 – II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价 药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期 临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段 的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括 随机盲法对照临床试验。
《药品临床试验管理规范》（GCP）是指导 和规范药品临床试验过程的法规化文件，可以 有效的保证临床试验结果的科学可靠，保护受 试者的权益和安全。
GCP的核心是：科学、伦理 对于受试者而言：安全、健康 在GCP中贯穿药品安全性监测和管理的条款 GCP适用于：临床试验Ⅰ—Ⅳ期
GCP中的有关安全性评价要求（一）
ADR/E快速报告的时限
• ICH 1、致命的或威胁生命的非预期的药物不
良反应：7天，8天； 2、其他严重且非预期的药物不良反应：
15天；
快速报告的内容
ADR/E快速报告内容（一）
• 严重药物不良反应快速报告的要素： 最底限度要求：
1、患者信息 2、可疑药物名称； 3、报告来源； 4、严重且非预期的事件或结果； 5、因果关系初步评价 6、报告人信息
问题4
• 我国GCP规定，研究 者在试验中如遇到严 重的不良事件应在多 长时间内上报药管部 门？
• 24小时内 • 15天 • 7天
问题5
• 试验中，研究者遇到 严重不良事件，应报 告给谁
• 药品监督管理部门 • 卫生行政部门 • 申办者 • 伦理委员会
问题6
• 快速报告的基本内容
• 患者信息 • 可疑药品名称 • 事件的描述(症状、时间
GCP中的有关安全性评价要求（二）
• 第六章40条:
申办者与研究者共同迅速研究所发生的严重不 良事件，采取必要措施以保证受试者的安全， 并及时向药品监督管理部门，同时向涉及同一 药品的临床试验的其他研究者通报不良事件。
• 第七章47条（四）:
确认所有不良事件均应记录在案，严重不良事件在规 定时间内作出报告并记录在案。
我国注册管理办法规定：
临床研究中出现大范围、非预期的不良反 应或者严重不良事件时，或者有证据证明临床 研究用药物存在严重质量问题时，国家药品监 督管理局或者省、自治区、直辖市药品监督管 理局可以采取紧急控制措施，责令暂停或者终 止临床研究，申请人和临床研究单位必须立即 停止临床研究。
ADR/E报告处理措施
ADR/E快速报告内容（二）
• 详细随访资料：
1、患者详情 2、怀疑的药物 3、其他治疗 4、怀疑的药物不良反应的详情 5、事件（怀疑的药物不良反应）报告人详情 6、管理和申办者或公司详情
ADR/E的评价
临床试验安全性评价
• 安全性评估人群 • 安全性数据分析：
1、可达到安全程度的有效剂量——该药的安 全剂量、用药持续时间 2、影响ADR的因素——较为常见的ADR与实 验室指标改变的关系 3、ADE与试验用药因果关系判定——鉴别严 重不良事件或其他重要不良事件是否与药物有 关；
问题1
• 我国的GCP适用于哪 期临床试验
• 适用于Ⅱ、Ⅲ 期临床试 验
• 适用于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 期临 床试验
• 适用于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 、Ⅳ 期临床试验
问题2
• 药品不良反应与不良 事件的区别
• 是否在临床试验中 • 无区别 • 与药品有威胁生命 • 需住院治疗 • 延长住院时间 • 致残或失能
安全性评价报告要求
临床试验安全性评价报告要求
• 安全性评价报告中必须陈述清楚：
①发现所有不良事件的汇总、排序和分析； ②死亡和其它严重不良事件，及有意义的不良 事件， ③临床实验室参数异常的评价； ④ 脱落病例原因分析(无效or不良事件)
对以上所有的情况综合评价分析得 出安全性的结论。
对ADR/E的处理措施
、程度、治疗、转归) • 研究者的判断 • 报告人信息并签名
问题7
• 临床实验中不良事件 的报告方式
• SAE要求及时报告 • 其他的ADE总结时上
报
问题8
• 临床试验结束后第二 天发生的SAE应如何 处置
• 救治 • 判断因果关系(半衰
期) • 确定后应报告
二、药品上市后不良反应监测和安全 性评价
我国Ⅳ期临床试验的定义
我国SDA新颁布的《药品注册管理办法》（ 试行）中Ⅳ期临床试验的解释是： 新药上市后由申请人自主进行的应用研 究阶段。其目的是考察在广泛使用条件 下的药物的疗效和不良反应；评价在普 通或者特殊人群中使用的利益与风险关 系；改进给药剂量等。
药品注册管理办法
• 药品的再注册(有效期满后,继续生产或进口) 第一百二十二条 有下列情形之一的药品，不予再注册： （一）未在规定时间内提出再注册申请的； （二）未完成国家药品监督管理局批准上市时提出的有关要求 （三）未按照要求完成IV期临床试验的； （四）未按照规定进行药品不良反应监测的； （五）经国家药品监督管理局再评价属于淘汰品种的； （六）按照《药品管理法》的规定属于撤销药品批准证明文件 （七）不具备《药品管理法》规定的生产条件的； （八）未按规定履行监测期责任的； （九）其他不符合有关规定的。
• 不采取任何措施； • 调整试验用药剂量/暂停/中断研究； • 永久停用试验用药； • 服用伴随药物； • 采用非药物治疗； • 对已知风险，采取限制和教育相结合的方式
5、新药Ⅳ期临床试验
• 国内
• Ⅰ期临床试验20-30例 • Ⅱ期临床试验≥100对 • Ⅲ期临床试验≥300例
• 国外
• Ⅰ期临床试验20-100例 • Ⅱ期临床试验≥100对 • Ⅲ期临床试验上千例
药品注册管理办法
– III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证 药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风 险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试 验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
– IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶 段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反 应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改 进给药剂量等。
Ⅳ期临床试验的目的
1、观察药品安全性(罕见的、蓄积的、潜在的、合 并用药)；
2、长期疗效为主要目的； 3、注重对特殊人群及临床药物相互作用的研究为
重； 4、提供大范围新药临床合理用药培训
我国Ⅳ期临床试验面临的问题
• 错误的观念 • 国内企业的不足
– 试验管理经验 – 试验方案 – 监察员队伍的不足 • 参加临床试验单位70%非临床药理基地 – GCP培训 – 实验室指标不统一
二、药品上市后不良反应监测和安全 性评价
1、药品不良反应监测历史和现状 2、ADR监测的作用
3、我国药品不良反应监测发展和差距
4、药品上市后的安全性再评价
全球最早的不良反应报道
• 1848 美国 15岁女孩 氯仿麻醉手术—室颤死亡
• Lancet成立委员会开始收集药品的毒副作用
ADR监测报告制度的建立
药品注册管理办法
• 处罚 第198条 按《药品管理法》第79条规定予以处罚
第七十九条 药品的生产企业、经营企业、药物非临床安全性评 价研究机构、药物临床试验机构未按照规定实施《药品生产质量 管理规范》、《药品经营质量管理规范》、 《药物非临床研究 质量管理规范》 、 《药物临床试验质量管理规范》的，给予警 告，责令限期改正；逾期不改正的，责令停产、停业整顿，并处 五千元以上二万元以下的罚款；情节严重的，吊销《药品生产许 可证》、《药品经营许可证》和药物临床试验机构的资格。