蛋白酶激活受体-2与哮喘
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
消化系统、呼吸系统、循环系统、神经系统、前列腺、卵巢等多种器官组织的上皮细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、免疫细胞、中性粒细 胞、成纤维细胞、神经元等细胞中都发现PAR一2的表达，被激活后可参与体内多种生理及病理生理过程，炎症反应、黏膜保护、扩血管效 应等。
1.2 激活剂及激活过程
PAR-2可被体内多种分子激活，如胰蛋白酶、类胰蛋白酶、膜型丝氨酸蛋白酶-1、组织因子Ⅹa、活化的凝血因子Ⅶa和Ⅹ a等。其中胰蛋白 酶是目前发现的最有效的PAR-2生理激活剂。人工合成的PAR一2活化肽如丝～亮～异亮～甘～精～亮(SLIGRL)也具有激活作用。PAR-2细 胞外区在其激活过程中起关键作用，而细胞内C-末端与激活后受体脱敏和信号转导有关。PAR-2的激活有赖于丝氨酸蛋白酶对受体N-末端 的裂解，胰蛋白酶等激活剂识别PAR-2后即在N-末端的特殊部位裂解受体，裂解掉N-末端一段氨基酸序列，形成新的N-末端，即系锁配体 (tethered ligand)。系锁配体与细胞外袢相互作用即可
2 PAR-2与哮喘
呼吸道上皮细胞广泛表达PAR-2及其相应裂解酶 [6,7]。其激活PAR-2介导的信号转导机制所引起的一系列反应在哮喘的发病机制中起着十 分重要的作用，并且有望能成为哮喘的治疗提供新的方向，故PAR-2与哮喘的关系引起了人们的重视。
Vliagofis等[8]发现，PAR2-AP(tc-LIGRLO)可引起A549 细胞释放粒一巨细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage-colony stimulating factor，GM-CSF)，未经PAR2-AP作用的A549细胞未能检测到GM-CSF；PAR2-AP促使细支气管上皮细胞释放GM-CSF的作用 更强，同时发现PAR2-AP作用后的细支气管上皮细胞能产生eotaxin。Sun等 [9]发现尘螨抗原Der p3和Der p9可在精氨酸(Arg)36 -丝氨酸 (Ser)37 裂解PAR-2，并以时间剂量依赖性方式诱导A549细胞产生GM-CSF和 eotaxin。PAR2-AP(SLIGKVD)有相似的作用。其他研究发现 [10,11]，类胰蛋白酶、PAR2-AP、尘螨甚至烟曲菌等真菌提取物可通过PAR-2诱导呼吸道上皮细胞系或原代培养呼吸道上皮细胞释放白细 胞介素(interleukin，IL)IL-6、IL-8，表达细胞间黏附分子-1(intercel-lular adhesion molecule-1，ICAM-1)，上调细胞内IL-l5mRNA、GMCSF mRNA的表达。但未发现单核细胞趋化肽-1(monocyte chemotactic peptide 1，MCP-1)、RANTES(regulated on activation normal T cell expressed and secreted)、干扰素-γ诱导的10000蛋白(1FN-gamma induced protein of 10000)等的表达[12] 。
【关键词】 蛋白酶激活受体-2 哮喘
支气管哮喘（简称哮喘）是一个多发病常见病，波及各个年龄组。目前，全世界哮喘患者已逾2亿，每年死于哮喘的病人达 18万多[1]。哮 喘已经成为严重危害人类健康的重大疾病。但迄今为止，除糖皮质激素和B2受体激动剂这两种对症疗法外，尚无一种能治疗此类疾病的可 行性方案，积极探讨治疗哮喘的新方法成为各国学者的一个重要的研究方向。Nystedt[2] 等于1994年首次在鼠DNA系列中发现了一种G蛋 白耦联受体的基因系列，表达出的目的蛋白因具有类似于凝血酶受体的结构和活化机制，故被命名为蛋白酶激活受体-2（Protease activated receptor-2 ,PAR-2）。PAR-2是一种细胞膜表面受体，广泛分布于体内多种器官和组织，被激活后可产生多种生物学效应。PAR2在肺组织高表达，与哮喘的发生和发展关系密切。本文结合近年文献就PAR-2与哮喘的关系作一综述。
1 PAR-2概述
1.1 结构特点及分布
PAR-2属于蛋白酶激活受体家族（PARs），目前已经发现 PAR-1、2、3、4四种亚型，其中PAR-1、3、4是凝血酶受体，而PAR-2是胰酶 受体。PAR-2是以牛K物质受体为基础合成寡核苷酸探针，从小鼠基因组文库中克隆出来的 [3]。其开放阅读框编码395个氨基酸的跨膜蛋 白，与G蛋白偶联的其他受体特征相一致。PAR-2与PAR-1（过去称为凝血酶受体）约有30%氨基酸同源序列，其中42%结合于第1、7跨膜 区，有7个疏水的螺旋状跨膜区域，形成胞内外各有3个连续环状结构，羧基端位于细胞内，氨基端位于细胞外。氨基端在第一个穿膜区之 前大约有100个氨基酸，其中紧靠41位精氨酸的氨基端序列存在凝血酶识别的裂解位点。羧基端能与凝血酶的纤维蛋白原结合位点结合。 氨基端含有一胰蛋白酶裂解位点（SKGR/SLIG），凝血酶对该位点无裂解作用。人PAR-2是一有397个氨基酸残基的蛋白，与鼠PAR-2的 氨基酸系列有83%的同源性。编码人PAR-2的基因位于染色体5q13，包含2个外显子和一个内含子，内含子为14kD大小，将两个外显子隔 开。
激活PAR-2。PAR-2被激活后因其蛋白酶裂解部位丢失故不能够被再次裂解、激活。激活剂持续或反复刺激可导致受体对激活剂的反应性 下降(即受体脱敏)，脱敏后的PAR-2还可复敏， PAR-2的脱敏及复敏与PAR-2内陷有关。一些人工合成的短肽包括PAR-2活化肽及反义活化 肽本身无蛋白酶活性，不能裂解受体N-末端，但可直接结合到细胞外袢上起激活PAR-2的作用。PAR-2活化后信号转导机制目前研究较 少，且在不同组织细胞中可能不同，可能与以下机制有关：通过结合Gaq或Gao 刺激肌醇三磷酯的产生和Ca2+的内移；通过活化磷脂酶A2 和环氧化酶-1(COX-1)促进花生四烯酸的释放和前列腺素E2 、前列腺素Fla的产生；活化促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、细胞外信号调节 激酶l／2(ERKl／2)、MAPK类似物p38；刺激环氧化酶-2(C0x-2)的产生；活化磷脂酶C、蛋白-酪氨酸磷酸酶SHP2等[4,5]。
【中图分类号】R332 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085(2009)09-0005-03
【摘要】 蛋白酶激活受体-2为一种细胞膜表面受体，属于G蛋白耦联受体家族，广泛分布于肺组织，具有较特异的激活方式。该受体与哮 喘的关系正倍受关注，本文综述了其在哮喘发生与发展过程中所发挥的作用，显示在哮喘方面潜在的应用价值。
蛋白Fra Baidu bibliotek激活受体-2与哮喘
发表时间：2009-06-23T10:40:47.577Z 来源：《中外健康文摘 》2009年3月第6卷第9期供稿 作者： 彭 罡 覃冬云 [导读] 本文综述了其在哮喘发生与发展过程中所发挥的作用，显示在哮喘方面潜在的应用价值。
蛋白酶激活受体-2与哮喘 彭 罡 覃冬云 (广东医学院药理教研室 广东湛江 524023)
1.2 激活剂及激活过程
PAR-2可被体内多种分子激活，如胰蛋白酶、类胰蛋白酶、膜型丝氨酸蛋白酶-1、组织因子Ⅹa、活化的凝血因子Ⅶa和Ⅹ a等。其中胰蛋白 酶是目前发现的最有效的PAR-2生理激活剂。人工合成的PAR一2活化肽如丝～亮～异亮～甘～精～亮(SLIGRL)也具有激活作用。PAR-2细 胞外区在其激活过程中起关键作用，而细胞内C-末端与激活后受体脱敏和信号转导有关。PAR-2的激活有赖于丝氨酸蛋白酶对受体N-末端 的裂解，胰蛋白酶等激活剂识别PAR-2后即在N-末端的特殊部位裂解受体，裂解掉N-末端一段氨基酸序列，形成新的N-末端，即系锁配体 (tethered ligand)。系锁配体与细胞外袢相互作用即可
2 PAR-2与哮喘
呼吸道上皮细胞广泛表达PAR-2及其相应裂解酶 [6,7]。其激活PAR-2介导的信号转导机制所引起的一系列反应在哮喘的发病机制中起着十 分重要的作用，并且有望能成为哮喘的治疗提供新的方向，故PAR-2与哮喘的关系引起了人们的重视。
Vliagofis等[8]发现，PAR2-AP(tc-LIGRLO)可引起A549 细胞释放粒一巨细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage-colony stimulating factor，GM-CSF)，未经PAR2-AP作用的A549细胞未能检测到GM-CSF；PAR2-AP促使细支气管上皮细胞释放GM-CSF的作用 更强，同时发现PAR2-AP作用后的细支气管上皮细胞能产生eotaxin。Sun等 [9]发现尘螨抗原Der p3和Der p9可在精氨酸(Arg)36 -丝氨酸 (Ser)37 裂解PAR-2，并以时间剂量依赖性方式诱导A549细胞产生GM-CSF和 eotaxin。PAR2-AP(SLIGKVD)有相似的作用。其他研究发现 [10,11]，类胰蛋白酶、PAR2-AP、尘螨甚至烟曲菌等真菌提取物可通过PAR-2诱导呼吸道上皮细胞系或原代培养呼吸道上皮细胞释放白细 胞介素(interleukin，IL)IL-6、IL-8，表达细胞间黏附分子-1(intercel-lular adhesion molecule-1，ICAM-1)，上调细胞内IL-l5mRNA、GMCSF mRNA的表达。但未发现单核细胞趋化肽-1(monocyte chemotactic peptide 1，MCP-1)、RANTES(regulated on activation normal T cell expressed and secreted)、干扰素-γ诱导的10000蛋白(1FN-gamma induced protein of 10000)等的表达[12] 。
【关键词】 蛋白酶激活受体-2 哮喘
支气管哮喘（简称哮喘）是一个多发病常见病，波及各个年龄组。目前，全世界哮喘患者已逾2亿，每年死于哮喘的病人达 18万多[1]。哮 喘已经成为严重危害人类健康的重大疾病。但迄今为止，除糖皮质激素和B2受体激动剂这两种对症疗法外，尚无一种能治疗此类疾病的可 行性方案，积极探讨治疗哮喘的新方法成为各国学者的一个重要的研究方向。Nystedt[2] 等于1994年首次在鼠DNA系列中发现了一种G蛋 白耦联受体的基因系列，表达出的目的蛋白因具有类似于凝血酶受体的结构和活化机制，故被命名为蛋白酶激活受体-2（Protease activated receptor-2 ,PAR-2）。PAR-2是一种细胞膜表面受体，广泛分布于体内多种器官和组织，被激活后可产生多种生物学效应。PAR2在肺组织高表达，与哮喘的发生和发展关系密切。本文结合近年文献就PAR-2与哮喘的关系作一综述。
1 PAR-2概述
1.1 结构特点及分布
PAR-2属于蛋白酶激活受体家族（PARs），目前已经发现 PAR-1、2、3、4四种亚型，其中PAR-1、3、4是凝血酶受体，而PAR-2是胰酶 受体。PAR-2是以牛K物质受体为基础合成寡核苷酸探针，从小鼠基因组文库中克隆出来的 [3]。其开放阅读框编码395个氨基酸的跨膜蛋 白，与G蛋白偶联的其他受体特征相一致。PAR-2与PAR-1（过去称为凝血酶受体）约有30%氨基酸同源序列，其中42%结合于第1、7跨膜 区，有7个疏水的螺旋状跨膜区域，形成胞内外各有3个连续环状结构，羧基端位于细胞内，氨基端位于细胞外。氨基端在第一个穿膜区之 前大约有100个氨基酸，其中紧靠41位精氨酸的氨基端序列存在凝血酶识别的裂解位点。羧基端能与凝血酶的纤维蛋白原结合位点结合。 氨基端含有一胰蛋白酶裂解位点（SKGR/SLIG），凝血酶对该位点无裂解作用。人PAR-2是一有397个氨基酸残基的蛋白，与鼠PAR-2的 氨基酸系列有83%的同源性。编码人PAR-2的基因位于染色体5q13，包含2个外显子和一个内含子，内含子为14kD大小，将两个外显子隔 开。
激活PAR-2。PAR-2被激活后因其蛋白酶裂解部位丢失故不能够被再次裂解、激活。激活剂持续或反复刺激可导致受体对激活剂的反应性 下降(即受体脱敏)，脱敏后的PAR-2还可复敏， PAR-2的脱敏及复敏与PAR-2内陷有关。一些人工合成的短肽包括PAR-2活化肽及反义活化 肽本身无蛋白酶活性，不能裂解受体N-末端，但可直接结合到细胞外袢上起激活PAR-2的作用。PAR-2活化后信号转导机制目前研究较 少，且在不同组织细胞中可能不同，可能与以下机制有关：通过结合Gaq或Gao 刺激肌醇三磷酯的产生和Ca2+的内移；通过活化磷脂酶A2 和环氧化酶-1(COX-1)促进花生四烯酸的释放和前列腺素E2 、前列腺素Fla的产生；活化促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、细胞外信号调节 激酶l／2(ERKl／2)、MAPK类似物p38；刺激环氧化酶-2(C0x-2)的产生；活化磷脂酶C、蛋白-酪氨酸磷酸酶SHP2等[4,5]。
【中图分类号】R332 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085(2009)09-0005-03
【摘要】 蛋白酶激活受体-2为一种细胞膜表面受体，属于G蛋白耦联受体家族，广泛分布于肺组织，具有较特异的激活方式。该受体与哮 喘的关系正倍受关注，本文综述了其在哮喘发生与发展过程中所发挥的作用，显示在哮喘方面潜在的应用价值。
蛋白Fra Baidu bibliotek激活受体-2与哮喘
发表时间：2009-06-23T10:40:47.577Z 来源：《中外健康文摘 》2009年3月第6卷第9期供稿 作者： 彭 罡 覃冬云 [导读] 本文综述了其在哮喘发生与发展过程中所发挥的作用，显示在哮喘方面潜在的应用价值。
蛋白酶激活受体-2与哮喘 彭 罡 覃冬云 (广东医学院药理教研室 广东湛江 524023)