氨基的保护与脱保护策略
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氨基的保护及脱保护策略
经典化学合成反应标准操作氨基的保护及脱保护策略编者： 彭宪药明康德新药开发有限公司化学合成部药明康德内部保密资料经典合成反应标准操作—氨基的保护及脱保护目录药明康德新药开发有限公司1． 氨基的保护及脱保护概要……………………………………………2 2． 烷氧羰基类2-1. 苄氧羰基（Cbz）……………………………………………… 4 2-2. 叔丁氧羰基（Boc）……………………………………………… 16 2-3. 笏甲氧羰基（Fmoc） ………………………………………… 28 2-4. 烯丙氧羰基（Alloc） ………………………………………… 34 2-5. 三甲基硅乙氧羰基（Teoc） …………………………………… 36 2-6. 甲（或乙）氧羰基 …………………………………………… 40 3． 酰基类 3-1. 邻苯二甲酰基（Pht）…………………………………………… 43 3-2. 对甲苯磺酰基（Tos） ………………………………………… 49 3-3. 三氟乙酰基（Tfa） ………………………………………… 53 4． 烷基类 4-1. 三苯甲基（Trt） ……………………………………………… 57 4-2. 2,4-二甲氧基苄基（Dmb） …………………………………… 63 4-3. 对甲氧基苄基（PMB） ……………………………………… 65 4-4. 苄基（Bn） …………………………………………………… 70药明康德内部保密资料Page 1 of 77经典合成反应标准操作—氨基的保护及脱保护药明康德新药开发有限公司1．氨基的保护及脱保护概要选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反应条件及所设计的反应 过程中会涉及的所有官能团。
首先，要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设 定的反应条件下是不稳定并需要加以保护的，并在充分考虑保护基的性质的基础上，选 择能和反应条件相匹配的氨基保护基。
有机化学-氨基的保护
2、常见的氨基保护基
2.1 烷氧羰基类氨基保护基 2.2 酰基类氨基保护基 2.3 烷基类氨基保护基
3、选择性保护举例
精选ppt
5
常见氨基保护基
烷氧羰基类氨基保护基 苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯丙氧羰基
(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基 酰基类氨基保护基
➢ 还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选择性 ➢ 如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团不再
需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的；要么重 新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基等）；或者设
计出新的不需要保护基的合成路线。
精选ppt
4
内容
1、氨基保护基的选择策略
精选ppt
25
➢笏甲氧羰基的脱去示例
精选ppt
26
精选ppt
27
烯丙氧羰基(Alloc)
特点: 同前面提到的Cbz、Boc和Fmoc不同，它对酸、碱等都很稳定，在它 的存在下，Cbz、Boc和Fmoc等可选择性去保护，而它的脱去则通常 在Pd(0)的存在下进行。
➢烯丙氧羰基的引入 :
Alloc-Cl在有机溶剂/Na2CO3、NaHCO3溶液或吡啶中同氨基化合物反 应则可得到Alloc保护的氨基衍生物。
精选ppt
28
➢烯丙氧羰基的引入示例
O O
HO NH2 O
Alloc-Cl
aq. NaHCO3, THF 82%
O O
O
OH NHAlloc
J. Med. Chem., 2004, 47( 26), 6455-6458
2.1 烷氧羰基类氨基保护基 2.2 酰基类氨基保护基 2.3 烷基类氨基保护基
3、选择性保护举例
精选ppt
5
常见氨基保护基
烷氧羰基类氨基保护基 苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯丙氧羰基
(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基 酰基类氨基保护基
➢ 还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选择性 ➢ 如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团不再
需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的；要么重 新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基等）；或者设
计出新的不需要保护基的合成路线。
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内容
1、氨基保护基的选择策略
精选ppt
25
➢笏甲氧羰基的脱去示例
精选ppt
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烯丙氧羰基(Alloc)
特点: 同前面提到的Cbz、Boc和Fmoc不同，它对酸、碱等都很稳定，在它 的存在下，Cbz、Boc和Fmoc等可选择性去保护，而它的脱去则通常 在Pd(0)的存在下进行。
➢烯丙氧羰基的引入 :
Alloc-Cl在有机溶剂/Na2CO3、NaHCO3溶液或吡啶中同氨基化合物反 应则可得到Alloc保护的氨基衍生物。
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➢烯丙氧羰基的引入示例
O O
HO NH2 O
Alloc-Cl
aq. NaHCO3, THF 82%
O O
O
OH NHAlloc
J. Med. Chem., 2004, 47( 26), 6455-6458
氨基的保护与脱保护
R1
H N
Cbz-Cl R2 Base R1
R2 N Cbz
5
5
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1.1.1 苄氧羰基的引入示例
O OH NH 2 N H Br C47.1% N H Br O OH O N H O
Tet rahedr on, 2002, 58( 39), 7851-7865
G NHBoc
G N H Bo c
Boc N Base
H N
G NHBoc
G NHBoc
18
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1.2.5 叔丁氧羰基的脱去
MeO OMe N Boc COOMe ZnBr2, CH2Cl2 NH COOMe MeO OMe
Synth. Commun.; 1989, 3139-3142.
11
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环 和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这 是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易 除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部 期刊第一期）。 对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF 在40-50℃下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言，用 Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。
R2 R1 N Cbz H2 Pd-C CH 3 R2 + R1 N COOH CH 3 + CO2 + R1 H N
氨基的保护与脱保护
O
S
Cbz-Cl
ห้องสมุดไป่ตู้
O
NH2.HCl
K2CO 3
98%
O S
O NHCbz
Org. Syn., 70, 29
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6
6
1.1.2 苄氧羰基的脱去
苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法
1). 催化氢解 2). 酸解裂解(HBr, TMSI) 3). Na/NH3（液）还原 实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温 常压氢化即可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘 等)或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法 如酸解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。
9
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1.1.4 苄氧羰基的脱去示例（二）
Cl
N EtOOC
S
N HN N
N
N
N
NHCbz
H
Me3SiI Cl
Et3N, CH3CN
56%
N HN N
N
N
N H
NH2
US20050203078
O
N
N
H
O
NHCbz 33% HBr
N
EtOOC
AcOH, 91%
S
O
N
N
H
O
NH2.HBr
Heterocycles, 2002, 58, 521
BocHN
SiO2, heating TBSOTf, Lutidine
H2N
G
N
ZnBr2, CH2Cl2
G N
R
ZnBr2, RSH, CH2Cl2
R
氨基的保护与脱保护-MA071025
在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱除Boc
外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条件可 以得到一定的选择性。
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1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子
在酸性下反应时，需要添加硫酚(如苯硫酚)来清除叔丁 基碳正离子，此举可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸 等)和其他富电子芳环(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羟基取 代苯等等)脱Boc时的烷基化。也可使用其它的清除剂， 如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。
R1
H N
Cbz-Cl R2 Base R1
R2ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱN Cbz
5
5
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1.1.1 苄氧羰基的引入示例
O OH NH 2 N H Br Cbz-Cl 10% aq. Na2 CO3, Et2 O 47.1% Br Tet rahedr on, 2002, 58( 39), 7851-7865 N H O OH O N H O
Boc2 O Et3 N 95% HO
NHBoc COOMe
H N Boc 2O HN NH 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有 , O Boc DMAP, Et3 N 83%
Boc N
N13 N
O
13
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
叔丁氧羰基的脱去:
Boc比Cbz对酸敏感，酸解产物为异丁烯和CO2（见下式）。 在液相肽的合成中，Boc的脱除一般可用TFA或50%TFA （TFA:CH2Cl2 = 1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于TFA会 带来一些副反应（如产生的胺基上酰化成为相应的三氟乙 酰胺等），因此多采用1-2M HCl/有机溶剂。一般而言，用 HCl/二氧六环比较多见。
BOC保护氨基与脱保护
BocHN
SiO2, heating TBSOTf, Lutidine
H2N
G
N
ZnBr2, CH2Cl2
G N
R
ZnBr2, RSH, CH2Cl2
R
NHBoc OMs
R
NHBoc X
R
O
HN O
R
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13
The End
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在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱除 Boc外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条
件可以得到一定的选择性。
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1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
➢ 当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子在 酸性下反应时，需要添加硫酚(如苯硫酚)来清除叔丁基碳 正离子，此举可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸等)和 其他富电子芳环(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羟基取代苯等 等)脱Boc时的烷基化。也可使用其它的清除剂，如苯甲 醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。
或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因而两者能很好地搭配使
用。
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5
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧 六环和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的 胺。这是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰, 并容易除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中 和Boc酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便 （见内部期刊第一期）。
氨基保护及脱保护方法
氨基保护及脱保护方法嘿，咱今儿就来聊聊氨基保护及脱保护方法。
这可真是个有意思的事儿呢！你想啊，氨基就像是一个娇贵的宝贝，得好好保护着它，不然它可能就会出问题啦。
那怎么保护呢？这就有好多招儿啦！比如说，咱可以给它加个“保护罩”，就像给宝贝穿上一件特制的衣服一样。
这种“保护罩”有各种各样的类型，每种都有自己的特点和用处。
就拿其中一种来说吧，它就像是一个坚固的堡垒，把氨基牢牢地护在里面，让它不受外界的干扰和伤害。
而且这个堡垒还很智能呢，在需要的时候能很容易地打开，让氨基出来发挥作用。
还有的保护方法呢，就像是给氨基找了个秘密基地，把它藏起来，等要用的时候再找出来。
那脱保护呢？这就像是把那“保护罩”或者“秘密基地”给撤掉，让氨基重见天日。
这可不是随便就能做到的哦，得用对方法，不然氨基可要不高兴啦！你看，这多像一场和氨基的游戏呀！我们得了解它的脾气，知道怎么保护它，又怎么让它在合适的时候出来玩耍。
有时候我就想，这氨基保护和脱保护就像是一场魔术表演。
我们是魔术师，氨基就是那个神奇的道具，我们得用巧妙的手法让它在保护和脱保护之间变幻自如。
想象一下，我们就像一群聪明的科学家，在实验室里摆弄着各种试剂和仪器，为了找到最合适的氨基保护和脱保护方法而努力着。
每一次的尝试都是一次冒险，每一次的成功都让人兴奋不已。
哎呀，这氨基保护及脱保护方法可真是太重要啦！它关系到好多化学反应的进行，关系到好多产品的生产呢！要是没有这些方法，那得乱套了呀！所以说呀，咱可得好好研究研究这些方法，让它们为我们所用，创造出更多更好的东西来。
这可不是开玩笑的事儿，这是关乎科学进步和人类发展的大事儿呢！总之呢，氨基保护及脱保护方法是化学领域里非常重要的一部分，就像一把钥匙，能打开许多未知的大门。
我们要不断探索，不断尝试，让这把钥匙发挥出更大的作用！你说是不是呢？。
氨基的保护与脱保护
O
S
Cbz-Cl
O
NH2.HCl
K2CO 3
98%
O S
O NHCbz
Org. Syn., 70, 29
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1.1.2 苄氧羰基的脱去
苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法
1). 催化氢解 2). 酸解裂解(HBr, TMSI) 3). Na/NH3（液）还原 实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温 常压氢化即可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘 等)或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法 如酸解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。
2
2
氨基保护基的选择策略
选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反 应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。
最好的是不保护. 若需要保护,选择最容易上和脱的保护基, 当几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不 同的官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，就只能采 用不同种类的保护基。
NaOH, t-BuOH, H2O 78%
NHBoc COOH
NH2.HCl HO
COOMe
Boc2O
Et3N 95%
NHBoc HO
COOMe
H N
HN
O
NH O
Boc2O
DMAP, Et3N 83%
Bo c N
Boc N O
O
N Boc
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13
13
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱除Boc 外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条件可 以得到一定的选择性。
氨基的保护与脱保护策略
1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
1.2.5 叔丁氧羰基的脱去
1.3.笏甲氧羰基(Fmoc)
•笏甲氧羰基的特点 :
•Fmoc保护基的一个主要的优点是它对酸极其稳定，在它 的存在下，Boc和苄基可去保护。Fmoc的其他优点是它 较易由简单的胺不通过水解来去保护，被保护的胺以游离 碱释出。一般而言Fmoc对氢化稳定，但某些情况下，它 可用H2/Pd-C在AcOH和MeOH仲脱去。Fmoc保护基可 与酸脱去的保护基搭配而用于液相和固相的肽合成。
1.1.2 苄氧羰基的酸性脱除注意点
•苄氧羰基的用强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基的碳正离子, 若分子中有捕捉碳正离子的基团时,将得到相应的副产物.
1.1.3 苄氧羰基的脱去示例（一）
1.1.4 苄氧羰基的脱去示例（二）
1.2 叔丁氧羰基
•除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中 广为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护 多用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除 个别外都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定 性;Boc-氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔 丁基阳离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱 水解、肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但 比Cbz对酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催 化氢解脱去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不 受影响，因而两者能很好地搭配使用。
➢ 要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条 件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹配的 氨基保护基。
➢ 还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选 择性
➢ 如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团 不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的 ；要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基 等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。
氨基的保护与脱保护-药明康德
HBr
N
H
HO
OH HO
NH2 .HBr
Cbz N
HBr
N H
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H N
N Bn
8
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1.1.3 苄氧羰基的脱去示例（一）
O O
O
HN
O
O
HO O
NH CHb z O
H CO NH 4 10 %Pd -C
98%
H ON
O ON H
H2/10%Pd-C
(Boc)2O 54%
R2 N R1 Cbz
H2 Pd-C
R2
CH3 +
N
R1 COOH
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H
CH3
+
CO2
+
N R1 R2
7
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
1.1.2 苄氧羰基的酸性脱除注意点
苄氧羰基的用强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基的碳正离子, 若分子中有捕捉碳正离子的基团时,将得到相应的副产物.
OH
Cbz
H ON
R O
HCl
+
CO2
+ RNH2.HCl
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14
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1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断 裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择 性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用HCl/MeOH, 其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和TBDMS基相 对是稳定的（在TBS存在，用稀一些的10－20 ％TFA）
氨基的保护与脱保护药明康德
H N R1 R2
Cbz-Cl Base
R2 N R1 Cbz
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1.1.1 苄氧羰基的引入示例
O OH
NH2
N H Br
Cbz-Cl 10% aq. Na2CO3, Et2O
47.1%
O OH O
N HO
N H Br
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苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯 丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基
2. 常见的酰基类氨基保护基
邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基(Tfa） 邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基
中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或ZnBr2/CH2Cl2也 可对BOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特别敏 感，也可以ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子清除剂
伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲 胺上的Boc？
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?还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选择性?如果难以找到合适的保护基要么适当调整反应路线使官能团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的
经典化学合成反应讲座(四)
氨基的保护与脱保护
化学合成部执行主任:马汝建 药明康德新药开发有限公司
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常见氨基保护基
1. 常见的烷氧羰基类氨基保护基
O O
O
HN
氨基保护与脱保护
H N O
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O
HCl R
+
CO2
+
RNH2.HCl
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断 裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择 性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用 HCl/MeOH,其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和 TBDMS基相对是稳定的（在TBS存在，用稀一些的10－20 ％ TFA）
在40-50℃下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言，用
Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。
12
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1.2.2 叔丁氧羰基的引入示例(一)
NH2 COOH
Boc 2O NaOH, t -BuOH, H 2 O 78% NhomakorabeaN
NH2.HCl HO COOMe
在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱除Boc 外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条件可 以得到一定的选择性。 15
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1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子
在酸性下反应时，需要添加硫酚(如苯硫酚)来清除叔丁 基碳正离子，此举可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸 等)和其他富电子芳环(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羟基取 代苯等等)脱Boc时的烷基化。也可使用其它的清除剂， 如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。
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O
HCl R
+
CO2
+
RNH2.HCl
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断 裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择 性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用 HCl/MeOH,其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和 TBDMS基相对是稳定的（在TBS存在，用稀一些的10－20 ％ TFA）
在40-50℃下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言，用
Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。
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1.2.2 叔丁氧羰基的引入示例(一)
NH2 COOH
Boc 2O NaOH, t -BuOH, H 2 O 78% NhomakorabeaN
NH2.HCl HO COOMe
在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱除Boc 外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条件可 以得到一定的选择性。 15
化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 15
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子
在酸性下反应时，需要添加硫酚(如苯硫酚)来清除叔丁 基碳正离子，此举可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸 等)和其他富电子芳环(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羟基取 代苯等等)脱Boc时的烷基化。也可使用其它的清除剂， 如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。
氨基保护与脱保护
叔丁氧羰基的脱去:
Boc比Cbz对酸敏感，酸解产物为异丁烯和CO2（见下式）。 在液相肽的合成中，Boc的脱除一般可用TFA或50%TFA （TFA:CH2Cl2 = 1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于TFA 会带来一些副反应（如产生的胺基上酰化成为相应的三氟乙 酰胺等），因此多采用1-2M HCl/有机溶剂。一般而言， 用HCl/二氧六环比较多见。
H Bc o
Boc N
Base
G NHBoc
H N G NHBoc
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18
18
1.2.5 叔丁氧羰基的脱去
MeO
OMe Boc
N COOMe
ZnBr2, CH2Cl2
MeO OMe NH COOMe
Synth. Commun.; 1989, 3139-3142.
般不能用强碱)。用Fmoc-OSu(Su=丁二酰亚胺
基)在乙腈/水中导入，该方法在制备氨基酸衍生
物时很少低聚肽生成。目前我们一般更倾向于用
Fmoc-OSu上FMoc.
化学合成部培训材料, 药明康德版权所有,
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1.3.2 笏甲氧羰基的引入示例
OTBS O
H2N
Fmoc-Cl
在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱除 Boc外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条
件可以得到一定的选择性。
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1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子在 酸性下反应时，需要添加硫酚(如苯硫酚)来清除叔丁基碳 正离子，此举可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸等)和 其他富电子芳环(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羟基取代苯等 等)脱Boc时的烷基化。也可使用其它的清除剂，如苯甲 醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。
有机化学-氨基的保护
苄氧羰基的酸性脱除注意点
苄氧羰基用强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基的碳正离子,若分子中有捕捉碳正离 子的基团时,将得到相应的副产物。
苄氧羰基的脱去示例（一）
苄氧羰基的脱去示例（二）
叔丁氧羰基（Boc）
叔丁氧羰基（Boc）是多肽合成中广为采用的氨基保护基，具有以下的优点： Boc-氨基酸除个别外都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定 性; Boc-氨基酸能较长期的保存而不分解。 酸解时产生的是叔丁基阳离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应。 对碱水解、肼解和许多亲核试剂稳定； Boc对催化氢解稳定，但比 Cbz对 酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化氢解脱去 Cbz，Boc保 持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因而两者能很好地搭配使用。
内容
1、氨基保护基的选择策略
2、常见的氨基保护基
2.1 烷氧羰基类氨基保护基 2.2 酰基类氨基保护基 2.3 烷基类氨基保护基 3、选择性保护举例
常见氨基保护基
烷氧羰基类氨基保护基 苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯丙氧羰基 (Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基 酰基类氨基保护基 邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基(Tfa）邻（对） 硝基苯磺酰基(Ns) 烷基类氨基保护基 三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基苄基(DMB) 苄基(Bn) 对甲氧基苄基(PMB) 、
对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/THF or DMF 在40-50℃下进 行较好。
叔丁氧Cbz对酸敏感，酸解产物为异丁烯和CO2。在液相肽的合成中， Boc的脱除一般可用TFA或20-30%TFA（TFA:CH2Cl2 = 1:10,v/v）。
氨基的保护与脱保护药明康德
1.3.2 笏甲氧羰基的引入示例
1.3.3 笏甲氧羰基的脱去
Fmoc同前面提到的Cbz和Boc不同，它对酸稳定，较易通过简单的胺（而不是水解）脱保护，被保护的胺以游离碱释出。Fmoc-ValOH在DMF中用不同的胺碱去保护的快慢有较大的差异，20%的哌啶较快。Fmoc保护基一般也能用浓氨水、二氧六环/4M NaOH(30:9:1)以及用哌啶、乙醇胺、环己胺、吗啡啉、吡咯烷酮、DBU等胺类的50%CH2Cl2的溶液脱去。另外，Bu4N+F-/DMF在室温的脱去效果也很好。叔胺（如三乙胺）的脱去效果较差，具有空间位阻的胺其脱除效果最差。一般我们在常规合成（液相反应）不经常性使用该保护基的原因：１.对碱过于敏感；２.反应的副产物。
氨基的保护与脱保护 化学合成部执行主任:马汝建
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单击此处添加文本具体内容，简明扼要地阐述你的观点
苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基
常见的烷氧羰基类氨基保护基
邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基(Tfa）邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基
中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或ZnBr2/CH2Cl2也可对BOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特别敏感，也可以ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子清除剂
伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲胺上的Boc？
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
01
对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF 在40-50℃下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言，用Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。
1.3.3 笏甲氧羰基的脱去
Fmoc同前面提到的Cbz和Boc不同，它对酸稳定，较易通过简单的胺（而不是水解）脱保护，被保护的胺以游离碱释出。Fmoc-ValOH在DMF中用不同的胺碱去保护的快慢有较大的差异，20%的哌啶较快。Fmoc保护基一般也能用浓氨水、二氧六环/4M NaOH(30:9:1)以及用哌啶、乙醇胺、环己胺、吗啡啉、吡咯烷酮、DBU等胺类的50%CH2Cl2的溶液脱去。另外，Bu4N+F-/DMF在室温的脱去效果也很好。叔胺（如三乙胺）的脱去效果较差，具有空间位阻的胺其脱除效果最差。一般我们在常规合成（液相反应）不经常性使用该保护基的原因：１.对碱过于敏感；２.反应的副产物。
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苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基
常见的烷氧羰基类氨基保护基
邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基(Tfa）邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基
中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或ZnBr2/CH2Cl2也可对BOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特别敏感，也可以ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子清除剂
伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲胺上的Boc？
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
01
对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF 在40-50℃下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言，用Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。
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1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
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氨基的保护与脱保护策略
1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
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氨基的保护与脱保护策略
1.2.5 叔丁氧羰基的脱去
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氨基的保护与脱保护策略
1.3.笏甲氧羰基(Fmoc)
•笏甲氧羰基的特点:
•Fmoc保护基的一个主要的优点是它对酸极其稳定，在它 的存在下，Boc和苄基可去保护。Fmoc的其他优点是它 较易由简单的胺不通过水解来去保护，被保护的胺以游离 碱释出。一般而言Fmoc对氢化稳定，但某些情况下，它 可用H2/Pd-C在AcOH和MeOH仲脱去。Fmoc保护基可 与酸脱去的保护基搭配而用于液相和固相的肽合成。
•烯丙氧羰基的引入 :
•Alloc-Cl在有机溶剂/Na2CO3、NaHCO3溶液或吡 啶中同氨基化合物反应则可得到Alloc保护的氨基衍 生物。
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氨基的保护与脱保护策略
1.4.1 烯丙氧羰基的引入示例
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氨基的保护与脱保护策略
1.4.2 烯丙氧羰基的脱去
•Alloc保护基对酸、碱等都有较强的稳定性，它们通常只用 Pd(0)，如Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2存在的条件去保护。
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氨基的保护与脱保护策略
1.3.2 笏甲氧羰基的引入示例
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氨基的保护与脱保护策略
1.3.3 笏甲氧羰基的脱去
•Fmoc同前面提到的Cbz和Boc不同，它对酸稳定，较易通过简单 的胺（而不是水解）脱保护，被保护的胺以游离碱释出。FmocValOH在DMF中用不同的胺碱去保护的快慢有较大的差异，20% 的哌啶较快。Fmoc保护基一般也能用浓氨水、二氧六环/4M NaOH(30:9:1)以及用哌啶、乙醇胺、环己胺、吗啡啉、吡咯烷酮、 DBU等胺类的50%CH2Cl2的溶液脱去。另外，Bu4N+F-/DMF在 室温的脱去效果也很好。叔胺（如三乙胺）的脱去效果较差，具 有空间位阻的胺其脱除效果最差。一般我们在常规合成（液相反 应）不经常性使用该保护基的原因：１.对碱过于敏感；２.反应的 副产物。
氨基的保护与脱保护策略
第一部分: 烷氧羰基类氨基保护基
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氨基的保护与脱保护策略
1.1 苄氧羰基的引入
•用Cbz-Cl与游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性 条件下可以很容易同Cbz-Cl反应得到N-苄氧羰基氨基化合 物。氨基酸酯同Cbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行，并 用碳酸氢盐或三乙胺来中和反应所产生的HCl。此外，CbzONB（4-O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用 来作为苄氧羰基的导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护; 苯胺由于亲核性不足，与该试剂不反应
•一般三甲基硅乙氧羰基(Teoc)脱除主要通过TBAF(四丁基 氟化胺)，TEAF (四乙基氟化胺)或TMAF(四甲基氟化胺)来 脱除，在脱除过程中，TBAF将产生四丁基胺盐的副产物， 常常不易除去，而且它的质谱丰度高，往往影响产品的交货， 此时可用TMAF或TEAF来代替。
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氨基的保护与脱保护策略
•在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱 除Boc外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制
条件可以得到一定的选择性。
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氨基的保护与脱保护策略
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
➢ 当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子在 酸性下反应时，需要添加硫酚(如苯硫酚)来清除叔丁基碳 正离子，此举可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸等)和 其他富电子芳环(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羟基取代苯等 等)脱Boc时的烷基化。也可使用其它的清除剂，如苯甲 醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。
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氨基的保护与脱保护策略
1.3.1笏甲氧羰基的引入
•笏甲氧羰基的引入一般方法:
•用笏甲醇在无水CH2Cl2中与过量的COCl2反应可 以得到很好产率的Fmoc-Cl（熔点61。5-63℃）， 所得Fmoc-Cl在二氧六环/Na2CO3或NaHCO3溶 液同氨基酸反应则可得到Fmoc保护的氨基酸(一 般不能用强碱)。用Fmoc-OSu(Su=丁二酰亚胺 基)在乙腈/水中导入，该方法在制备氨基酸衍生 物时很少低聚肽生成。目前我们一般更倾向于用 Fmoc-OSu上FMoc.
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氨基的保护与脱保护策略
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
•一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不 被断裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选 择性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用 HCl/MeOH,其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中 TBDPS和TBDMS基相对是稳定的（在TBS存在，用稀一些 的10－20 ％TFA）
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氨基的保护与脱保护策略
1.4.3 烯丙氧羰基的脱去示例
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氨基的保护与脱保护策略
1.5 三甲基硅乙氧羰基(Teoc)
•三甲基硅乙氧羰基(Teoc)同前面提到的Cbz、Boc, Fmoc 和 Alloc不同，它对酸、大部分碱，及贵金属催化等都很稳定，在 它的存在下，Cbz、Boc，Fmoc和Alloc等可选择性去保护，而 它的脱去则通常在氟负离子进行。如TBAF、TEAF和HF等。
•选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反 应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。
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最好的是不保护. 若需要保护,选择最容易上和脱的保护基,当 几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不同的 官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，就只能采用不同 种类的保护基。
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氨基的保护与脱保护策略
1.1.1 苄氧羰基的引入示例
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氨基的保护与脱保护策略
1.1.2 苄氧羰基的脱去
•苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法
•1). 催化氢解 •2). 酸解裂解(HBr, TMSI) •3). Na/NH3（液）还原 •实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温 常压氢化即可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘等) 或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法如酸 解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。
邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基(Tfa） 邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基
3. 常见的烷基类氨基保护基
三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)
对甲氧基苄基(PMB) 、苄基(Bn)
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氨基的保护与脱保护策略
氨基保护基的选择策略
要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条 件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹配的 氨基保护基。
还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选 择性
如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团 不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的； 要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基 等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。
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氨基的保护与脱保护策略
1.1.2 苄氧羰基的酸性脱除注意点
•苄氧羰基的用强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基的碳正离子, 若分子中有捕捉碳正离子的基团时,将得到相应的副产物.
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氨基的保护与脱保Biblioteka 策略1.1.3 苄氧羰基的脱去示例（一）
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氨基的保护与脱保护策略
1.6.甲(或乙)氧羰基的引入
•甲（或乙）氧羰基同前面提到的各种烷氧羰基不同，它对 一般的酸、碱和氢解等都很稳定，在它的存在下，Cbz、 Boc和苄基等可选择性去保护。
•甲（或乙）氧羰基的引入一般方法:
•同Cbz、Fmoc 和Alloc的引入方法类似，用甲（或乙） 氧羰酰氯在有机溶剂/Na2CO3、NaHCO3或有机碱同氨基 化合物反应则可得到甲（或乙）氧羰基保护的氨基衍生物。
氨基的保护与脱保护策 略
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2020/11/22
氨基的保护与脱保护策略
常见氨基保护基
1. 常见的烷氧羰基类氨基保护基
苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯丙 氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基
2. 常见的酰基类氨基保护基
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氨基的保护与脱保护策略
1.2.1 叔丁氧羰基的引入
•叔丁氧羰基的引入一般方法:
•游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧 六环和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的 胺。这是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰, 并容易除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中 和Boc酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便 （见内部期刊第一期）。
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
•叔丁氧羰基的脱去:
•Boc比Cbz对酸敏感，酸解产物为异丁烯和CO2（见下式）。 在液相肽的合成中，Boc的脱除一般可用TFA或50%TFA （TFA:CH2Cl2 = 1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于TFA 会带来一些副反应（如产生的胺基上酰化成为相应的三氟乙 酰胺等），因此多采用1-2M HCl/有机溶剂。一般而言， 用HCl/二氧六环比较多见。
➢ 中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或ZnBr2/CH2Cl2 也可对BOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特 别敏感，也可以ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子清除剂