氨基的保护与脱保护

1.4.1 烯丙氧羰基的引入示例
1.4.2 烯丙氧羰基的脱去
Alloc保护基对酸、碱等都有较强的稳定性，它们通常只用 Pd(0)，如Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2存在的条件去保护。
在异戊烯酯或肉桂酸酯存在下，可用Pd(OAc)2/TPPT /CH3CN/Et3N/H2O去保护，但随时间的增加，这些酯也会 反应，并且氨基甲酸异戊烯酯和烯丙基碳酸酯同样被断裂。
1.6.甲(或乙)氧羰基的引入
甲（或乙）氧羰基同前面提到的各种烷氧羰基不同，它对 一般的酸、碱和氢解等都很稳定，在它的存在下，Cbz、 Boc和苄基等可选择性去保护。
甲（或乙）氧羰基的引入一般方法:
同Cbz、Fmoc 和Alloc的引入方法类似，用甲（或乙）氧 羰酰氯在有机溶剂/Na2CO3、NaHCO3或有机碱同氨基化 合物反应则可得到甲（或乙）氧羰基保护的氨基衍生物。
2.1.1 邻苯二甲酰基的引入
邻苯二甲酰基的引入 最先导入Pht基: 的方法是将邻苯二甲酸酐同氨基酸在145-150℃
进行熔融反应，但会引起一些氨基酸部分消旋作用，因而后来又 进行了一些改进，如邻苯二甲酸酐/CHCl3/70℃下反应。而最温 和的方法（见下式）是N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺与氨基酸在 Na2CO3水溶液中于25℃反应10-15分钟，就可以得到85-95%的 Pht-氨基衍生物，并且可在仲胺的存在时选择性地保护伯胺。
对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF 在40-50℃下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言， 用Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。
1.2.2 叔丁氧羰基的引入示例(一)
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
叔丁氧羰基的脱去:
Boc比Cbz对酸敏感，酸解产物为异丁烯和CO2（见下式） 。在液相肽的合成中，Boc的脱除一般可用TFA或50%TFA （TFA:CH2Cl2 = 1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于TFA 会带来一些副反应（如产生的胺基上酰化成为相应的三氟乙 酰胺等），因此多采用1-2M HCl/有机溶剂。一般而言， 用HCl/二氧六环比较多见。
1.3.4 笏甲氧羰基的脱去示例
1.4.烯丙氧羰基(Alloc)
烯丙氧羰基的特点 同前面提到:的Cbz、Boc和Fmoc不同，它对酸、碱等都很
稳定，在它的存在下，Cbz、Boc和Fmoc等可选择性去保 护，而它的脱去则通常在Pd(0)的存在下进行
烯丙氧羰基的引入 :
Alloc-Cl在有机溶剂/Na2CO3、NaHCO3溶液或吡啶 中同氨基化合物反应则可得到Alloc保护的氨基衍生 物。
1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
1.2.5 叔丁氧羰基的脱去
1.3.笏甲氧羰基(Fmoc)
笏甲氧羰基的特点:
Fmoc保护基的一个主要的优点是它对酸极其稳定，在它 的存在下，Boc和苄基可去保护。Fmoc的其他优点是它 较易由简单的胺不通过水解来去保护，被保护的胺以游离 碱释出。一般而言Fmoc对氢化稳定，但某些情况下，它 可用H2/Pd-C在AcOH和MeOH仲脱去。Fmoc保护基可 与酸脱去的保护基搭配而用于液相和固相的肽合成。
当加入Boc2O、AcCl、TsCl、或丁二酸酐时， Pd(PPh3)2Cl2/ Bu3SnH可将Alloc基转变为其它的胺衍生物 。另外，Alloc也可在Pd(PPh3)4和HCOOH/TEA或 AcOH/NMO催化脱去。
1.4.3 烯丙氧羰基的脱去示例
1.5 三甲基硅乙氧羰基(Teoc)
三甲基硅乙氧羰基(Teoc)同前面提到的Cbz、Boc, Fmoc 和 Alloc不同，它对酸、大部分碱，及贵金属催化等都很稳定，在 它的存在下，Cbz、Boc，Fmoc和Alloc等可选择性去保护，而 它的脱去则通常在氟负离子进行。如TBAF、TE基保护基
1. 常见的烷氧羰基类氨基保护基 苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯
丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基
2. 常见的酰基类氨基保护基 邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基(Tfa
➢ 要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条 件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹配的 氨基保护基。
➢ 还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选 择性
➢ 如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团 不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的 ；要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基 等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。
第一部分: 烷氧羰基类氨基保护基
1.1 苄氧羰基的引入
用Cbz-Cl与游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条 件下可以很容易同Cbz-Cl反应得到N-苄氧羰基氨基化合物 。氨基酸酯同Cbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行，并用 碳酸氢盐或三乙胺来中和反应所产生的HCl。此外，CbzONB（4-O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用 来作为苄氧羰基的导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护 ;苯胺由于亲核性不足，与该试剂不反应
2.1.2 邻苯二甲酰基的引入示例
三甲基硅乙氧羰基的引入:
一般情况下，Teoc-Cl、Teoc-OSu或Teoc-OBt在有机溶剂，碱的存 在下同氨基化合物反应则可得到Teoc保护的氨基衍生物
1.5.1 三甲基硅乙氧羰基的引入示例
1.5.2 三甲基硅乙氧羰基的脱去
一般三甲基硅乙氧羰基(Teoc)脱除主要通过TBAF(四丁基 氟化胺)，TEAF (四乙基氟化胺)或TMAF(四甲基氟化胺)来 脱除，在脱除过程中，TBAF将产生四丁基胺盐的副产物， 常常不易除去，而且它的质谱丰度高，往往影响产品的交货 ，此时可用TMAF或TEAF来代替。
1.1.1 苄氧羰基的引入示例
1.1.2 苄氧羰基的脱去
苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法
1). 催化氢解 2). 酸解裂解(HBr, TMSI) 3). Na/NH3（液）还原 实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温 常压氢化即可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘等) 或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法如酸 解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不 被断裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选 择性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用 HCl/MeOH,其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中 TBDPS和TBDMS基相对是稳定的（在TBS存在，用稀一些 的10－20 ％TFA）
1.3.2 笏甲氧羰基的引入示例
1.3.3 笏甲氧羰基的脱去
Fmoc同前面提到的Cbz和Boc不同，它对酸稳定，较易通过简单 的胺（而不是水解）脱保护，被保护的胺以游离碱释出。FmocValOH在DMF中用不同的胺碱去保护的快慢有较大的差异，20% 的哌啶较快。Fmoc保护基一般也能用浓氨水、二氧六环/4M NaOH(30:9:1)以及用哌啶、乙醇胺、环己胺、吗啡啉、吡咯烷酮 、DBU等胺类的50%CH2Cl2的溶液脱去。另外，Bu4N+F-/DMF 在室温的脱去效果也很好。叔胺（如三乙胺）的脱去效果较差， 具有空间位阻的胺其脱除效果最差。一般我们在常规合成（液相 反应）不经常性使用该保护基的原因：１.对碱过于敏感；２.反应 的副产物。
1.1.2 苄氧羰基的酸性脱除注意点
苄氧羰基的用强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基的碳正离子, 若分子中有捕捉碳正离子的基团时,将得到相应的副产物.
1.1.3 苄氧羰基的脱去示例（一）
1.1.4 苄氧羰基的脱去示例（二）
1.2 叔丁氧羰基
除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中广 为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多 用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个 别外都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定性 ;Boc-氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔丁 基阳离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱水 解、肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但比 Cbz对酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化 氢解脱去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受 影响，因而两者能很好地搭配使用。
1.3.1笏甲氧羰基的引入
笏甲氧羰基的引入一般方法:
用笏甲醇在无水CH2Cl2中与过量的COCl2反应可 以得到很好产率的Fmoc-Cl（熔点61。5-63℃） ，所得Fmoc-Cl在二氧六环/Na2CO3或NaHCO3 溶液同氨基酸反应则可得到Fmoc保护的氨基酸( 一般不能用强碱)。用Fmoc-OSu(Su=丁二酰亚 胺基)在乙腈/水中导入，该方法在制备氨基酸衍 生物时很少低聚肽生成。目前我们一般更倾向于 用Fmoc-OSu上FMoc.
）邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基
3. 常见的烷基类氨基保护基 三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基苄基(Dmb) 对甲氧基苄基(PMB) 、苄基(Bn)
氨基保护基的选择策略
选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反 应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。
➢ 最好的是不保护. 若需要保护,选择最容易上和脱的保护基,当 几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不同的 官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，就只能采用不同 种类的保护基。
1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧 六环和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的 胺。这是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰, 并容易除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中 和Boc酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（ 见内部期刊第一期）。
在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱除 Boc外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条 件可以得到一定的选择性。
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
➢ 当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子在 酸性下反应时，需要添加硫酚(如苯硫酚)来清除叔丁基碳 正离子，此举可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸等)和 其他富电子芳环(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羟基取代苯等 等)脱Boc时的烷基化。也可使用其它的清除剂，如苯甲 醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。
➢ 中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或ZnBr2/CH2Cl2 也可对BOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特 别敏感，也可以ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子清除剂
➢ 伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲 胺上的Boc？
1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
1.6.1 甲(或乙)氧羰基的引入示例
1.6.2 甲(或乙)氧羰基的脱去
因为甲（或乙）氧羰基较强的稳定性，它们通常只用较剧烈 的条件去保护，如HBr/HOAc处理、KOH/MeOH、6 N HCl 和TMSI等。
第二部分: 酰基类氨基保护基
2.1. 邻苯二甲酰基
邻苯二甲酰基的特点:
同一般的酰基氨基酸比较，Pht-氨基酸在接肽时不易消旋 ，但它对碱不稳定，在碱皂化的条件下发生邻苯二甲酰亚 胺环的开环生成邻羧基苯甲酰基衍生物。因此，当选用 Pht作氨基保护基时，肽链的羧基末端则不能用甲酯（或 乙酯）保护，而只能用苄酯或叔丁酯保护，以避免将来用 皂化去酯的步骤。Pht对催化氢解、HBr/HOAc处理以及 Na/NH3（液）还原（后处理的碱性条件需要避免）等均 稳定，但很容易用肼处理脱去。另外其特性只用于伯胺保 护