八个基本步骤 - 让您的实验室节省成本并符合法规要求

流动相 ？ %
样品提取时间 - 20% 化合物稳定性 6 天
所有峰的 R 均大于 1.5
规定的回收率 降解小于 3%
所有峰的 R 均大于 2.0
规定的回收率 降解小于 2%
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#7：维护、校准和认证仪器和计算机系统
• • • • • • 开发仪器采购、认证、校准和维护的程序 认证仪器 识别有缺陷或不合格的仪器 开发和实施维护和认证计划 应使仪器处于变更控制之中，并且必要时重新进行认证 记录更改
采样
样品处理和 储存
测试
数据审查和 认可
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保留样品
• 如果初次测试的结果是不合格（超标）， 并且发生客户投诉，则需要对原样品进行 复检 • 典型数量：1.5 倍样品量 • 至少每年目测一次其降解程度
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（e）-记录维护和归档
• • • • • • • 学习规程：需要记录哪些内容，存档时间多长？ 定义原始数据 确保最终结果对原始数据的可追溯性 保持数据的完整性 当使用电子记录时，请遵循 Part 11 规定 确保电子审计追踪是可用的、激活的，并可以进行审查 开发用于备份、归档和数据检索的策略和程序
姓名 教育 经验
差距、培训计划

该文件应与其它人事档案（例如绩效评估）分开
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#5：供应商和物料认证
1. 记录内部和外部经验 2. 邮件审计追踪 3. 直接审计 标准 • 产品风险 • 供应商风险 #3. 是最耗时的，推荐用于高分析容量和高 风险供应商的情况
采样
样品处理和 储存
测试
数据审查和 认可
记录归档
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测试结果的审查和认可
• • • • 开发并遵循测试结果审查程序 经分析人员审查：检查内容，如何记录 由第二人审查并认可 公布测试结果
采样
样品处理和 储存
测试
数据审查和 认可
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处理失败调查/ 超标测试结果
• • • • • • 如果测试结果超标则需要进行调查 需要找出问题的根源 应当遵循文件规定程序 超标的原因可能有单独测试、分析过程失误或者产品问题 维护列有所有超标测试结果的清单 纠正与预防措施计划，根源分析
遵循 FDA 指南：药品生产过程中超标测试结果调
查
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工作标准品的制备
一级标准
经认证的参比物质
二级标准
公司内部参比物质
工作标准品
方法验证
仪器校准
系统性能检查
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#6：验证分析方法

定义方法范围

样品基质 化合物 设备，地点 优化方法参数 定义性能特征 验收标准 开发测试案例 初步测试 最终测试 SOP 系统适用性试验 分析质量控制
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ຫໍສະໝຸດ Baidu
幻灯片 2
制药实验室合规性
采样 样品处理和 储存 测试 数据审查和 认可 记录归档
有代表性的 采样 采样方案
避免交叉 污染 确保样品的 完整性
明确规范 和测试方案
一级和二级审 查 处理超标的检 测结果
确保数据的 完整性和 可用性
合规性涵盖了所有的工作流程步骤
允许 允许 限量 限量 <1x10-4 <1.3
测试 编号
001 002 003 004
日期
08/04
时间
06.20 p
T10
T11
T12
2.3
T13
0.61
T14
0.50
备注
合格
4.5x10-5 1.1
实例：HPLC 系统
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#8：运行样品分析程序
• 分析方法和程序验证 • 仪器校准测试和维护 • 物料认证 • 可追溯性 • 不符合项测试的控制 • 人员认证 • 可控的环境条件 • 书面程序
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幻灯片 3
#1：规划 GMP 合规性
合规性总体规划 • 有效一致地履行 GMP 认证规范的指导 方针 • 按照合规性要求记载实验室的方法 • 确保高效和一致性 • 可用于审计过程以解释实验室方法的合 规性 项目规划 • 概括了步骤、任务、供货和所有者
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规划内容
• • • • • • • • • • 政策 质量管理文件 机构和责任 人员配备和员工认证 选择和验证分析方法 仪器和计算机系统 采样和样品处理 试剂和校准标准品 测试 处理不符合项
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1
2 2 2 3 3 3
3
1 2 3 1 2 3
3
2 3 1 3 1 2
• 至少：两天，两名操作者，两台仪器， • 计算总 RSD
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验收标准实例
对最终药品中的杂质进行定量
参数 测试
准确度
精密度 重复性 中间精密度 重现性 专属性 检测限 定量限 线性 范围
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仪器认证 - 4Q 模式
设计认证

用户需求规范 功能说明书 操作说明书 供应商认证 检验送达的所购商品 检查硬件和软件是否安装正确 操作功能测试 性能测试 安全功能测试 指定应用的测试 预防性维护 持续的性能测试
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幻灯片 13

定义验证标准

测试

定义常规测试

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方法参数和测试
参数 准确度 测试（实例） 在 3 个浓度下重复测定 3 次的最小值
精密度
重复性 中间精密度 重现性 专属性 检测限 定量限 线性 范围 9 次测定中超出规定范围的最小值 三天以上，两名操作者，两台仪器， 仅在测试于不同的实验室中完成的情况下需要 用特定方法证明：高效液相色谱、二极管阵列检测器、质谱和 不同的色谱柱 可视方法，S/N >= 3 S/N >= 10，响应的标准偏差 最少 5 个浓度：可视的，相关系数（r） 线性测试的测试浓度为 80 到 120%
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分析人员的任务和职责
• 正确执行测试程序 - 警惕潜在的问题 - 遵循 SOP - 遵循正确的科学理论 • 如果出现超标结果应立即停止测试 • 将超标结果告知监督员 • 保留测试样品 - 直到数据被审核和 调查结束 • 管理和记录超标结果、实验室失败的每一步调查和 调查结果
#4：人员认证
职位描述
1. 定义需求 - 分配的任务是什么？ 2. 识别知识 3. 确定差距 4. 制定计划来弥补差距 5. 培训 6. 培训效果评估 7. 书面记录
每半年或一年进行一次复审
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培训记录
职位描述
认证要求 监督员 （姓名，签名 ） 类型， 内容 日期 进行时间 培训
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规定限量范围为 90 - 110%，80 - 120%
RSD 小于 1.5%（在 LOQ 处最高为 15%） RSD 小于 2.0%（在 LOQ 处更高） RSD 小于 3%（在 LOQ 处更高） 峰分离度大于 1.5（相关物质） 或者大于 2（主峰） 使用 UV DAD 或 MS 检测峰纯度 未检出 0.05% 线性曲线的直观检查，r>0.9900 很好，前提是满足准确度、精密度和线性标准
幻灯片 5
#2：开发程序和其它文件
政策 总体 规划 培训 维护 验证、审计 测试程序 操作指南， QC 程序 产品测试记录、批次记录、验证结 果、培训记录和色谱图 高级战略文件 （规程、业务和质量） 工艺相关的文件、方法 （标准操作规程）
产品/活动相关文件 （工作守则，又称 SOP 或者测试脚本，方案）
• • • • 采样 样品处理 测试 数据审查和认可
采样
样品处理和 储存
测试
数据审查和 认可
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采样
• 根据采样方案的计划和文件要求，要周密计划、严格 执行采样过程
• 清洁仪器以避免 交叉污染 • 代表性的 • 设定取样位置 • 采样不应改变其性质 • 应该保护采样人员
相关系数
图的直观检查 相关系数 在 3 个浓度处的精密度 在 3 个浓度处的回收率 柱温? C
≥ 0.9900
线性响应图 ≥ 0.9900 ≤ 1.5 % 97 – 103% 所有峰的 R 均大于 1.5
0.9900
显示出线性 0.9900 <1% 99.6% 所有峰的 R 均大于 2.0
范围
耐用性
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样品测试
• 开发用于活性药物组分（API）、成品药和 原料药的测试程序 • 开发明确的规范 • 书面记录验收标准和实际结果 • 书面记录测试程序和测试仪器 • 正式审查和认可测试结果 – 分析人员 – 第二人（专业的独立审查员） • 书面记录测试条件与测试结果
采样
样品处理和 储存
测试
数据审查和 认可
安装认证

操作认证

性能认证



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持续 PQ 测试的文件
测试 编号 日期 时间 T10 Bl 噪音 月/日 a=am p=pm T11 拖尾 因子 T12 峰分离 度 允许 限量 >2.0 T13 精密度 #1 允许 限量 <1% T14 精密度 #2 允许 限量 <1% 合格/ 不合格 备注
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将至的原材料质量控制
• 从有资质的供应商处采购 • 小规模样品测试 • 测试数量取决于 – 参比物的临界值 – 供货商经验 – 初始测试经验 • 在指定时间段后重新测试（例如一年后）
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完全表征的生物制品
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中间精密度实例
样品 100% 浓度（3 倍） 100% 浓度（3 倍） 时间(天) 1 1 操作者 1 2 仪器 1 2
100% 浓度（3 倍）
100% 浓度（3 倍） 100% 浓度（3 倍） 100% 浓度（3 倍） 100% 浓度（3 倍） 100% 浓度（3 倍） 100% 浓度（3 倍）
合规性记录 （批次/活动相关文件）
在整个机构内使用相同的设置
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#3：建立正确的组织结构并分配任务 （实例）
主任
财务和管 理
人力资源
实验室管 理
质量保证
IT/IS
安全员
实验室 1
实验室 2
实验室 3
避免利益冲突
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只需八个基本步骤即可以极具成本效益 的方式实现实验室合规性?
Ludwig Huber 博士 全球 FDA 合规性首席顾问
Ludwig Huber 电话： +49 7902 980582 E-mail：Ludwig_Huber@Labcompliance.com
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概述
• • • • • • • • 规划 GMP 合规性 开发程序和其它文件 建立正确的实验室机构 合格人员和文件认证 供应商和物料认证 验证分析方法 校准和认证仪器和计算机系统 运行采样和样品分析程序
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实例：报告摘要表
验证参数 准确度 方法精密度 中间精密度 专属性 线性 测量 回收率 - 浓度 1 回收率 - 浓度 1 回收率 - 浓度 1 RSD RSD 峰分离度因子 R 验收标准 97 – 103 % 97 – 103 % 97 – 103 % ≤ 1.5 % ≤ 2.0 % 所有峰的 R 均大于 1.5 结果 99% 100% 100% 0.4% 0.8% 所有峰均大于 2.0