二氯氟苯的合成及发展
重要的含氟医药中间体介绍
重要的含氟医药中间体介绍2,4-二氯氟苯2,4-二氯氟苯是合成氟喹诺酮类抗菌药物的起始原料，目前主要用于合成广谱抗生素——环丙沙星即环丙氟哌酸。
环丙氟哌酸具有药效高、耐交叉使用、广谱抗菌、无毒副作用且不需皮试等优点，近年发展迅速，在德国、美国、法国、日本、印度、西班牙等都建有环丙氟哌酸生产装置，产品销售到40多个国家和地区。
然而，作为基础原料的2,4-二氯氟苯却大部分依赖进口。
国内也有多家生产企业，总装置能力约1000吨。
作为起始原料，2,4-二氯氟苯消耗量约为环丙氟哌酸的3～5倍。
随着国内外环丙氟哌酸生产装置的增加及扩大，可以预计2,4-二氯氟苯的市场需求较大，发展前景广阔。
工业上目前普遍采用3-氯-4氟-硝基苯氯化制备2,4-二氯氟苯，也可以2,4-二硝基氟化苯为原料经氟化生成2,4-二硝基氟苯，然后氯化取代硝基制得2,4-二氯氟苯。
另外，还可以二氯苯为起始原料，用混合二氯苯亦可用邻二氯苯，经硝化、氟化、氯化制得2,4-二氯氟苯；此方法采用搪瓷釜，设备简单，操作安全可靠、三废少、产品纯度高。
反应中间产物3-氯-4-氟硝基苯又是医药、农药的中间体，若以混合二氯苯为起始原料只需将氯苯蒸馏后的产物直接用于生产，为混合二氯苯的综合利用找到了出路。
此方法是工业化生产较为合适的方法，但尚须改进工艺，提高收率，逐步完善。
3-氯-4-氟苯胺（氟氯苯胺）3-氯-4-氟苯胺近年发展十分迅速，这主要是因为上世纪80年代国外以3-氯-4-氟苯胺为基础原料，成功开发出新一代氟喹诺酮类抗菌素——氟哌酸。
氟哌酸因抗菌能力强、适应范围广、副作用小、疗效显著而得到快速发展，品种增加到几十种，成为广受欢迎的强效广谱抗菌消炎药。
另外，3-氯-4-氟苯胺也是合成氟农药除草剂、植物生长调节剂、杀菌剂等的重要中间体。
国内3-氯-4-氟苯胺生产能力约为1000吨，产量仅几百吨，且产品质量欠佳，不能满足国内尤其是制药业的需求。
由于国内生产企业规模小，产品质量和产量不能满足需求，特别是高质量医药级产品远远不能满足国内市场需求，因此部分依靠进口，而3-氯-4-氟苯胺在国际市场上也十分紧俏。
二氯苯生产应用、技术进展与发展趋1
二氯苯生产应用、技术进展与发展趋势一、概述二氯苯主要指对二氯苯和邻二氯苯，是重要的精细化工原料，广泛应用于医药、农药、工程塑料、溶剂、染料、颜料、防霉剂、防蛀剂、除臭剂等领域。
对二氯苯（1，4-二氯苯）是白色针状结晶，容易升华，熔点近53℃，不溶于水，溶于乙醇、乙醚、苯等多种有机溶液。
可燃。
邻二氯苯（1，2-二氯苯）是无色液体，有芳香气味，熔点—17℃，不溶于水，溶于乙醇和乙醚，易溶于苯。
邻、对二氯苯的生产方法是，生产氯化苯的副产混合二氯苯提纯后得邻、对二氯苯，另一种方法是苯在催化剂作用下定向氯化制取。
二、世界邻、对二氯苯供需情况目前，世界邻、对二氯苯生产能力25万吨/年，主要生产国家是美国、日本和西欧，主要生产企业有美国的标准氯公司邻二氯苯生产能力 2.3万吨/年、对二氯苯生产能力3.4万吨/年，孟山都瓮邻二氯苯生产0.5万吨/年、对二氯苯生产能力1.5万吨/年，PPG 公司邻二氯苯生产能力0.68万吨/年、对二氯苯生产能力1.4万吨/年；日本住友化学公司邻二氯苯生产能力0.5万吨/年、对二氯苯生产能力0.8万吨/年，吴羽化学公司邻二氯苯生产能力0.5万吨/年、对二氯苯生产能力0.6万吨/年，保土谷化学公司邻二氯苯生产能力0.3万吨/年、对二氯苯生产能力0.7万吨/年；邻二氯苯生产能力0.3万吨/年、地二氯苯生产能力0.7万吨/年、西欧德国拜耳瓮邻二氯苯生产能力1.9万吨/年、对二氯苯生产能力3.6万吨/年，德国赫斯特公司邻二氯苯生产能力0.5万吨/年、对二氯苯生产能力1.0万吨/年，法国阿托化学公司邻二氯苯生产能力0.3万吨/年、对二氯苯生产能力0.7万吨/年，意大利埃尼化学公司邻二氯苯生产能力0.2万吨/年、对二氯苯生产能力0.4万吨/年。
邻、对二氯苯消费结构，高纯度邻二氯苯（99.5%以上）主要用作医药和农药，特别是农药除草剂需要量很大，低浓度的邻二氯苯只能作溶剂、脱脂剂、市场容量不大。
2,4-二氯氟苯精馏工艺
2,4-二氯氟苯精馏系统工艺
1. 前言
根据甲方要求，对甲方提供的原料进行了小试试验，在试验数据的基础上，采用工程模拟软件进行了详细的流程模拟计算，根据模拟计算结果及多年工程设计经验，形成了本次精馏系统的设计方案。
2. 计算依据
技术要求：分离后产品2,4-二氯氟苯的纯度达到99.9%以上，每天生产产品2,4-二氯氟苯1500kg。
3. 流程模拟计算
原料分批送入T1间歇精馏塔，控制塔顶温度及回流比，分阶段依次由塔顶得到前馏分和2,4-二氯氟苯产品。
4.结构说明
T1产品塔采用减压操作，操作压力为5～10kPa（a），设计塔径为φ500mm，采用两段高效TJHR-Ⅲ型填料，填料高度分别为6000mm、6000mm，塔顶和填料段之间采用高效液体分布器，塔中设置液体收集器。
塔顶热负荷为71769.8kcal/hr，塔顶温度约为97.1℃，用30度循环水进行冷凝，冷凝器冷凝面积约为15m2；
塔底热负荷为72699.3kcal/hr，塔釜温度为134.9℃，采用8kgf/cm2（a）蒸汽(或者200度导热油)进行加热，所需换热面积约为18m2。
塔釜设计容积约为2.5m3。
二氯氟苯新工艺
本研究 采用新 型 高温催 化荆 和稳定 剂 ，选择最 优反 应温度 和反 应 时间 ，并 以萃取 水 层循 环套 用 ，
收率 ８ ７ ％。
将对 氯硝 基 苯
（ ６ ３ ． ５ ｇ ，９ ９ ． ５ ％） 、 溶 剂
ｌ Ｏ Ｏ ｍ ｌ 、干燥 的氟化钾 ３ ２ ｇ 、催 化 剂 Ａ ２ ｇ 依 次 加 入 ２ ５ ０ ｍ ｌ 三 口反 应瓶 中 ，在 １ ６ ０～１ ８ Ｏ ℃温度 下保 温 反 应３ ｈ 。反 应 完成 后 ，进 行 水蒸 汽 蒸馏 ，分 出 有 机 层 ，水层 并人 下 次水 蒸 汽蒸 馏 ，产 品经 硅胶 干燥 ， 纯度为 ９ ８ ． ９ ％ （ Ｃ － Ｃ） 。
维普资讯
技术 置晨
（ ２ ）以 Ｎ － 乙酰 苯 胺 为 原 料
精 细 与 专 用 化 学 晶２ ０ ０ １ 年 第 Ｊ ４ 期
低 ，但 其氟 代 和氯代两 步都 涉及 二硝化物 在高温 下 的反应 ，需 要严 格 的 安 全 措 施 ；路 线 （ ４ ）ａ ．步
９ ８ ． ５ ％ （ Ｃ － Ｃ） 。
通 过 比较 分 析 以 上 工 艺 路 线 ，路 线 （ １ ）ａ ， 步骤少 ，收率 高 ，且原 料 中间 体 ３ － 氯４一 氟 硝 基 苯 是３ ・ 氯 ４・ 氟苯 胺 的上 游 产 品 ，货 源充 沛 。尤 其 适 合 于现 有氟 氯苯 胺 厂 家转 产 或 联 产 ２， ４ － 二氯氟苯： 路线 （ １ ）ｂ ，显 而 易见 就 是 氟 氯 苯 胺 路 线 的 分 枝 或 延伸 ，由于 步 骤 多 ．得 率 低 ，且 ３ 一 氯４． 氟 苯 胺 与２ ， ４ － 二 氯氟 苯 价 格 倒 挂 ，无 工 业 化 价 值 ；路 线
据文 献 报 道 ，合 成 ２ ， ４ － 二 氯 氟 苯 为原料
2_4_二氯_5_氟苯甲酰乙酸乙酯的合成
第16卷第2期1998年6月徐州师范大学学报(自然科学版)J.of Xuzhou Normal Uni.(Natural Sciences )Vol.16,No.2J un.,1998收稿日期:19972052062,42二氯252氟苯甲酰乙酸乙酯的合成屠树江 史达清 周龙虎 戴桂元(徐州师范大学化学系,徐州,221009)摘要 研究了以32氯242氟苯胺为起始原料,经桑德迈反应、傅—克反应及缩合反应制备2,42二氯252氟苯甲酰乙酸乙酯的方法.关键词 32氯242氟苯胺,2,42二氯252氟苯甲酰乙酸乙酯,合成中图法分类号 O6252,42二氯252氟苯甲酰乙酸乙酯(1)是合成喹喏酮酸类抗菌剂环丙沙星的重要中间体[1].其制法有:(1)以2,42二氯甲苯为起始原料,经硝化、还原、氟化、氯化、水解制得2,42二氯252氟2苯甲酸,后者经与亚硫酰氯反应后再与乙氧镁基丙二酸酯缩合,最后经水解制得1[2].(2)以2,42二氯氟苯为起始原料经傅—克酰基化得2,42二氯252氟苯乙酮后,经次氯酸氧化得2,42二氯252氟苯甲酸,然后再采用(1)的方法制得1[3].这两条路线存在着生产工艺复杂的缺点,因而工业化生产受到限制.为了满足国内生产环丙沙星用2,42二氯252氟苯甲酰乙酸乙酯的需要,我们研究了以国内易得的生产氟哌酸的原料32氯242氟苯胺为起始原料,经桑德迈反应、傅—克酰基化反应及酮酯缩合反应制备1的方法.该路线原料易得、反应条件温和,工艺简单,便于工业化生产.所研究的合成反应路线如下:ClFN H 21)NaNO 2.HCl 2)CuCl —HCl Cl F Cl 2CH 3COCl AlCl 3Cl F COCH 3Cl 3 CO (OC 2H 5)2NaH Cl FCOCH 2COOC 2H 5Cl1 1 实验部分1.1 主要仪器和试剂WRS -1型数字熔点仪,DS -408型红外光谱仪(K Br 压片),J NM FX -90Q 型核磁共振仪(内标TMS ,CDCl 3作溶剂).32氯242氟苯胺、无水三氯化铝和碳酸二乙酯为工业级,其它试剂为分析纯.1.2 2,42二氯氟苯(2)的制备500ml 三颈烧瓶中加入43.5g (0.30mol )32氯242氟苯胺及210ml 浓盐酸,搅拌混合,在80℃反应10min ,先用冷水后用冰水冷却到0℃,然后在0～10℃下滴加由21g (0.30mol )亚硝酸钠及90ml 水配成的冷溶液,加毕在10℃以下反应0.5h ,加入2g 尿素分解过量亚硝酸.将所得的重氮盐溶液在12～18℃下慢慢加到预先制备好的氯化亚铜(0.36mol )的冷溶液中,加毕慢慢升温到90℃.水蒸汽蒸馏,馏出液用分液漏斗分离,分出有机层,依次用10%NaOH 水溶液、浓H 2SO 4、水洗涤,无水硫酸钠干燥,滤去干燥剂,减压蒸馏收集76～77℃/1333Pa 馏分,得39.4g 2,42二氯氟苯,收率80.0%.1.3 2,42二氯252氟苯乙酮(3)的制备在250ml 三颈烧瓶中装上温度计、带有气体吸收装置的回流冷凝管和滴液漏斗,加入46.7g (0.35mol )无水三氯化铝及16.5g (0.10mol )2,42二氯氟苯,在搅拌下,于30～40℃滴加15.7g (0.20mol )乙酰氯,加毕慢慢升温至120℃,反应2h ,稍冷后将反应物倾入冰水中分出有机层.水层用二氯甲烷提取,合并有机层.有机层用水洗、无水氯化钙干燥,滤去干燥剂,水浴蒸馏回收二氯甲烷,用油浴减压蒸馏收集90～90℃/67Pa 馏分,得16.2g 2,42二氯252氟苯乙酮,收率78.3%.1.4 2,42二氯252氟苯甲酰乙酸乙酯(1)的制备500ml 三颈烧瓶中,加入14.0g (0.068mol )2,42二氯252氟苯乙酮及200ml 碳酸二乙酯,搅拌混合,在室温下分批加入80%NaH 5.0g (0.174mol ),加毕于80℃反应2h.然后将反应混合物倾入含有少量醋酸的冰水中,分出有机层,水洗,用无水Na 2SO 4干燥,蒸馏回收碳酸二乙酯,减压收集144～146℃/40Pa 馏分,得12.4g ,收率65.6%.2 结果与讨论本文采用2,42二氯252氟苯乙酮与碳酸二乙酯直接缩合成酯的新工艺,其路线比文献[2,3]报道的工艺大大缩短,且溶剂碳酸二乙酯经处理后可以重新使用.经工业化生产证明该工艺切实可行.最终产物2,42二氯252氟苯甲酰乙酸乙酯存在酮式与烯醇式的互变异构:ClF C O CH 2COOC 2H 5Cl Cl F C OHCH COOC 2H 5Cl因此,该化合物在HNMR 谱图上出现两套核磁共振信号.δ:1.25(3H ,t ,J =7.5Hz ,CH 3),1.34(3H ,t ,J =7.5Hz ,CH 3),4.02(2H ,s ,CH 2),4.20(2H ,q ,J =7.5Hz ,OCH 2),5.62(1H ,s ,C C H),7.47(4H ,m ,ArH ),12.48(1H ,s ,C C HO).参考文献1 Petersen U.Quinolinone carboxylic acid and antibacterial agents containing them.G er Offen ,3306772.19842 Grohe K ,Zeiler H J ,Metzger K.12cyclopropyl 262fluoro 21,42dihydro 242oxo 272piperazinoquinoline 232carboxylic acids and an antibacterial agent containing them.CA ,1983,99:537903 郭惠天.盐酸二氟沙星的合成.中国医药工业杂志,1992,22:5514 Finger G C ,G ortatovoski M J ,Shiley R H et al.Aromatic Fluorine compounds Ⅷ.Plant Growth Regulators and Intermedi 2ates.J Amer Chem S oc ,1959,8(11):945 ЯкобсонГГ,ДенисоваЛИ,КрасноваЛБ.АроматическиеФторпроизводные.ЖурналОбщейХимии,1962,32:3131Synthesis of Ethyl 2,42dichloro 252fluorobenzoyl AcetateT u S hujiang ,S hi Daqi ng ,Zhou L onghu ,Dai Guiyuan(Department of Chemistry ,Xuzhou Normal University ,Xuzhou ,221009)Abstract Ethyl 2,42dichloro 252fluorobenzoyl acetate was synthesized by Sadmeyer reaction ,Friedel 2Crafts acetylation and condensation reaction from 32chloro 242fluoroaniline.K eyw ords 32chloro 242fluoroaniline ,ethyl 2,42dichloro 252fluorobenzoyl acetate ,synthesis 54第2期 屠树江等:2,42二氯252氟苯甲酰乙酸乙酯的合成。
二氯苯生产技术进展与发展趋势
第３ ９卷 第 ２ 期
２０ 年 ０２ ４ｒ ］
染料 ｌ Ｎｋ
ＤＹ ＥＳＴＵＦＦ Ｉ ＮＤＵ Ｓ ＴＲＹ
、 Ｉ Ｎ ｏ２ 向 ３９
Ａｐｉ ｒ ｌ ２０ ２ ０
季委糍综谜
二 氯 苯 生 产 技 术 进 展 与 发 展 趋 势
二氯 苯主要指对二氯苯和邻二氯苯 ， 重要 的 是 精细化工原 料， 广泛应用于医药 、 农药 、 工程型料 、 溶剂 、 染料 、 颜料 、 防霉剂 、 防蛀剂 、 除臭剂等领域。 世 界上对 、 邻二氯 苯生产 主要集 中在美国 、 西 欧 、 本等 国家 ． 日 加拿 大和中 国也有生产 ， 目前世界 总产量约 为２ 万吨／ 其 中对二氯苯约 为 １ 万吨， ０ 年 ３ 年， 邻二氯苯约为 ７ 吨／ 。 由于其下游产 品相对 万 年
１ 概述
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Ｌｗｓ 国外报 道定 向催化剂有 多种 ， ｅｉ 酸， 包括ｊ氯化
铝、 氯化亚锡 、 四氯化钛 、 硫化亚铁 、 、 硫 碘及硫化 物 等。如 同时使 用氯化催化剂 （ Ｃ ｎ １和定位 Ｓ Ｌ和Ｓ Ｃ ） ｂ 催化剂 （ 硫酸和苯磺酸 ）南苯制二 氯苯产率 可高达 ， ８％一 ４ 其中对二氯 苯占８ ％一 ６ ７ ９％， ２ ８％ 如用硫化铁 和硅铝胶作催化剂 ， 对位与邻位之 比３ ６ 。如把硫 ３ 化铁和硅铝 胶先经氯氧混合气体处理 则对位与邻 位 比例可 提高 到８ 。美 国道 一 ０ 虎克公 司用单一 的 比较成熟， 需求量稳定增长， 幅度不大 ． 但 由于环保 Ｆ Ｃ 、 ＩＩ Ｓ Ｃ ｅ Ｉ ＡＣ 、ｂ Ｉ 和硫化 物或其组合物作催化剂， 得 压力 日益增大 ， 今后 国外不会新 建或扩建二氯苯装 到的对 、 邻位 比在 １ ￣ 之问 。而英围１Ｉ 司采用氯 ５ ４ Ｃ公 置， 而且发达国家近年有一定 量的进 口。 磺酸与碘进行催化 反应 ， 得到对二氯苯的产率 高达 ２ 国外生产与使用 二氯苯 已有７余年 的历史 ． ０ 而 ８ ％ 。 我 国二氯苯的开发生产起 步较晚 。８ 年代中期 以前 ０ 国内生产厂家一般 选用Ｓ Ｃ３ ｂ ＦＣ ｓ ｂ １ ｓ 、ｅＩ、等 、 Ｏ 主要是生产氯化苯副产混合二氯苯， 产量极小． 质量 为催化剂， 同的催化剂或不 同的Ｔ艺组 合时． 不 得到 差， 直到 １８ 年山东农 药＿业股份 有限公 司等从 国 对 、 ９８ Ｔ 邻位 比例差别很大 ， 一般为３ ５ １ — ： 。国内也有部 外引进二氯 苯精制设备 和技术 以后 ， 国内二氯苯 生 分科研机构用Ｌ Ｌ Ｔ 型沸石催化剂一步合成对二氯苯， 产与应用才走上快速发展的道路。 目前主要的生产 收率可达到 ８％以上， ５ 且不腐蚀设 备。 厂家有山东农药工业股份有 限公司７０ 吨， 锦化 ００ 年、 ２２ 分 离 技 术 ． 化Ｔ有限公 司１ 万吨佯 、 天津化Ｔ厂 ５０ 吨／ 邯郸 ００ 年、 由于对 、 邻二氯苯 二者沸点 仅差５ ℃， ５ 用普通 滏阳化 Ｔ厂 ３０ 吨， ， ０ ０ 年等 总生产能力约 为２ 万吨， 蒸馏只能得到双组分的共沸体。因此， ． ５ 二氯苯合成 年。其中对二氯苯的生产能力为 １ 万吨佐 右， ７ 邻二 技术关键在于对 、 邻二氯苯的有效分离， 异构体的分 氯苯生产能力约为０ ３ ． 万吨／ ７ 年。另外还有一些氯化 离 目前 已成 为我 国 二氯 苯精 细 化 Ｔ发 展 的 “ 瓶 苯生产企业 的副产混合二氯苯， 如南京化 工厂 、 扬州 颈 ”。目前 国 内外 主要 采用精 馏 和结 晶法来 分离 农药集 团 、 蚌埠 八一 化 Ｔ厂 和浙 江 巨化集 团公 司 对 、 邻二氯苯 。 等 ２２１邻二氯苯的精馏 ．． 南于对 、 邻二氯苯 的沸点仅差不到６ 以如 ℃所 ２ 技术进展 何实现对 、 二氯苯 彻底分离 ， 邻 直接影响到产 品质 国内外 二氯苯工业化 主要采用苯定 向催化氯化 量 。目前 国内邻二氯苯提纯大多采用 多塔连续蒸馏 法制取， 氯化反应有两种方式， 一种是连续式 ， 一种 工艺。通过对 国外技术 引进 与交流 ， 目前周内蒸馏 是间歇式 。国外生产 二氯苯多 采用连续 氯化１艺 ， 技术发展速度 ， 二 已基本接近 国际先进水平 如锦化集 而国内主要采用间歇法。国内也有少数厂家采用连 团公 司使用的邻位蒸馏塔是从瑞二 苏尔寿公 司引进 Ｌ 续氯化反应 ， 如锦 化集 团公司利用 外环流反应器进 的填料 和塔 内件 ， 生产 出的邻位成品， 可达９ ７ 山 ９ ％， 行 定向连续 氯化 。 东农药＿业股份有 限公司与上 海化Ｔ研究院合作制 Ｔ ２１ 催化技术 ． 作 安装的邻位蒸馏装置 ， 生产效果 也较为理想。 苯氯化反应是亲 电取代反应 ， 常用 的催化剂 为 但就 目前 国内邻二氯苯分离技术来看 ， 仍有许
2-4-二氯氟苯所在工艺流程
2,4-二氯氟苯是一种有机化合物，它的合成会涉及多个步骤。
以下是一种工艺流程，用于合成2,4-二氯氟苯：
1.氟化反应：开始的步骤可能涉及将2,4-二氯氯苯与氟化剂反应，以在分子中引入氟原
子。
这个步骤可以在氟化氢（HF）的存在下进行。
2.氯化反应：在上一步得到的产物中，可能还需要将其中的氯原子进行氟化，以实现氟
氯取代。
这可能需要使用氟化剂，如氟化氢。
3.分离与提纯：在进行反应后，需要对产物进行分离和提纯，通常使用萃取、结晶或柱
层析等技术来分离产物和副产物。
4.干燥：从反应中分离得到的产物需要进行干燥，以去除水分等残留物。
5.表征和分析：合成得到的2,4-二氯氟苯需要进行结构表征和分析，使用技术如质谱、
核磁共振、红外光谱等来确认产物的结构。
需要注意的是，这只是一个合成流程示例，具体的工艺流程会受到实际合成条件、反应物质、催化剂等因素的影响。
在实际合成中，化学工程师和有机化学家会根据具体情况设计和优化合成路线。
合成化合物时应注意安全和环保，遵循合成实验室的安全操作规程。