注射用阿替普酶说明书-

注射用阿替普酶说明书[药品名称]通用名：注射用阿替普酶（注射用重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂（rt-PA））英文名：Alteplase for Injection (Recombinant Human Tissue Plasminogen Activator for Injection (rt-PA))汉语拼音：Zhu She Yong A’tipumei[性状及组成成分]性状：白色至类白色冻干粉末，无嗅。

本品组成成分为：活性成分：注射用阿替普酶辅料：精氨酸、磷酸、吐温80及注射用水。

[药理毒理学]在大鼠和南美猴的亚急性毒理研究中，未发现其它预期之外的不良反应。

致突变试验中未发现有致突变倾向。

[药理学特性]本品的活性成分是一种糖蛋白，可直接激活纤溶酶原转化为纤溶酶。

当静脉给予时，本品在循环系统中表现出相对非活性状态。

一旦与纤维蛋白结合后，本品被激活，诱导纤溶酶原转化为纤溶酶，导致纤维蛋白降解，血块溶解。

心肌梗死的研究在一项入选了40，000多例急性心肌梗死患者的研究（GUSTO）中，治疗组给予100毫克本品90分钟滴注，静脉滴注肝素辅助治疗，30天死亡率为%；对照组予以150万单位链激酶60分钟滴注，辅以皮下或静滴肝素对比，其30天死亡率为%。

同时本品治疗的患者溶栓后60分钟和90分钟的血管再通率高于链激酶治疗的患者，在180分钟及以后时间的血管再通率两组没有差异。

本品治疗的患者比未经溶栓治疗的患者30天死亡率低。

与未经溶栓疗法的患者相比，本品治疗的患者总体心室功能及局部心肌壁运动功能受损较轻。

一项安慰剂对照试验（LATE）表明，发病后6－12小时内给予治疗，经本品100毫克3小时治疗的患者30天死亡率比对照组低。

对于某些出现明显心肌梗死症状的病例，发病后24小时内的溶栓治疗也有益处。

肺栓塞的研究急性大面积肺栓塞伴血流动力学不稳定的患者使用本品溶栓，可迅速缩小血栓，并降低肺动脉压。

无死亡率的资料。

急性缺血性脑卒中的研究在两项美国试验（NINDS A/B）中，与安慰剂相比，使用本品预后良好（无功能缺陷或轻微功能缺陷）的患者比例明显增高。

在两个欧洲试验和另外一个美国试验中未能证实上述发现，然而在这后三个试验中，大部分患者未能在脑卒中发作的3小时内接受治疗。

随后的分析表明在脑卒中发作3小时内接受本品治疗的疗效是肯定的。

尽管严重的和致命性的颅内出血的风险增高，但与安慰剂相比，预后良好的差值为%（95%可信区间为%至%）。

此数据无法给出关于治疗对死亡率影响的确切结论。

然而总体来说，如果在卒中症状发作的3小时内给予本品且遵循本说明书描述的各注意事项，应用本品的收益还是大于可能的风险的。

随后进行的对所有临床数据的分析显示，与症状发作3小时内就给予本品治疗的患者相比，在症状发作3小时后（3至6小时）才接受本品治疗的患者疗效差，而且风险增高，这导致其收益/风险比值落在原来0-3小时内可接受的值以外。

由于本品具有纤维蛋白相对特异性，100毫克的本品可能导致循环中纤维蛋白原在4小时内减少至60%左右，但一般24小时后可恢复到80%以上。

4小时后纤溶酶原和α-2-抗纤溶酶分别减少至20%和35%左右，24小时后可恢复到80%以上。

只有少数患者出现明显的较长时间的循环纤维蛋白原水平下降。

[药代动力学]本品可从血循环中迅速清除，主要经肝脏代谢（血浆清除率550~680毫升/分钟）。

相对血浆半衰期（T1/2）是4~5分钟。

这意味着20分钟后，血浆中本品的含量不到最初值的10%。

周边室的残留量，其β半衰期约为40分钟。

[适应症]1.急性心肌梗死- 对于症状发生6小时以内的患者，采取90分钟加速给药法（见剂量和用法）。

- 对于症状发生6－12小时以内的患者，采取3小时给药法（见剂量和用法）本品已被证实可降低急性心肌梗死患者30天死亡率。

2.血流不稳定的急性大面积肺栓塞可能的情况下应借助客观手段明确诊断，如肺血管造影或非侵入性手段如肺扫描等。

尚无证据显示对与肺栓塞相关的死亡率和晚期发病率有积极作用。

3.急性缺血性脑卒中必须预先经过恰当的影像学检查排除颅内出血之后，在急性缺血性脑卒中症状发作后的3小时内进行治疗。

[用法和用量]应在症状发生后尽快给药。

按以下指导剂量给药。

无菌条件下將一小瓶爱通立干粉（10、20、或50 毫克）用注射用水溶解为1毫克/毫升或2毫克/毫升的浓度。

使用爱通立20毫克或50毫克包装中的移液套管完成上述稀释工作。

如果是爱通立10毫克，则使用注射器。

爱通立规格10 毫克20毫克50毫克加入干粉中的注射用水体积（毫升）a) 终浓度为1毫克/毫升10 2050b) 终浓度为2毫克/毫升51025配制好的溶液应通过静脉给药。

配制的溶液可用灭菌生理盐水%)进一步稀释至毫克/毫升的最小浓度。

1．心肌梗死a)对于在症状发生6小时以内的患者，采取90分钟加速给药法：终浓度1毫克/毫升 2毫克/毫升毫升毫升体重在65公斤以下的患者，给药总剂量应按体重调整，见下表。

b)对于症状发生6－12小时以内的患者，采取3小时给药法。

本品最大剂量为100毫克。

辅助治疗：症状发生后尽快给予阿司匹林，并在心肌梗死发生后第一个月内持续给药。

推荐剂量为160－300毫克/天。

同时给予肝素24小时或更长时间（加速给药法中至少应伴随给药48小时）。

建议在溶栓治疗前静脉注射5000国际单位，继之以1000国际单位/小时持续静脉滴注。

肝素剂量应根据反复测定的aPTT值调整，aPTT值应为用药前的倍。

2．肺栓塞本品100毫克应持续2小时静脉滴注。

最常用的给药方法为：1毫克/毫升 2毫克/毫升毫升毫升10毫克在1－2分钟内静脉推注10590毫克在随后2小时持续静脉滴注9045体重不足65公斤的患者，给药总剂量不应超过毫克/公斤体重。

辅助治疗：静滴本品后，当aPPT值低于正常上限两倍时，应给予（或再次给予）肝素。

静滴肝素剂量应根据aPTT值调整，aPTT值应为用药前的倍。

3．急性缺血性脑卒中治疗必须由神经科医师进行（参见禁忌症和注意事项）。

推荐剂量为毫克/公斤体重（最大剂量为90 毫克），总剂量的10%先从静脉推入，剩余剂量在随后60分钟持续静脉滴注。

治疗应在症状发作后的3 小时内开始。

辅助治疗：在症状发生的最初24小时内，此治疗方案与肝素和阿司匹林合用的安全性和有效性尚未进行系统研究。

在本品治疗后的24小时以内应避免使用阿司匹林或静脉给予肝素。

若给予肝素以防治其它症状（如防止深静脉栓塞发生），则剂量不得超过10, 000国际单位，并由皮下注射给药。

[不良反应]概述使用本品后的最常见不良反应是出血，导致红细胞比积和/或血红蛋白下降。

与溶栓治疗相关的出血可分成二种类型：－表面出血，常为穿刺部位或血管损伤处出血。

－内出血，为胃肠道、泌尿生殖道、后腹膜、中枢神经系统或实质脏器出血。

死亡和永久残疾的报告见于发生卒中（包括颅内出血）和其他严重出血事件的患者。

以下不良反应（根据MedDRA系统脏器分类列表）是在与爱通立治疗可能有关的不良事件报告基础上获得。

以下所列不良事件的发生频率得自于一项包含8,299例患者的使用爱通立治疗心肌梗死的临床研究。

胆固醇结晶栓塞形成的分类未见于临床试验人群，而基于自发性报告数据所得。

临床试验中，因肺栓塞和脑卒中（治疗时间窗：发作后0到3小时）而入选接受治疗的患者数量远少于上述因心肌梗死而入选的患者数量。

因此，与来自大样本的心肌梗死研究的数据相比，那些数据缺乏明显差异可能是因样本较小所致。

除了治疗脑卒中时发生的颅内出血和治疗心肌梗死时发生的再灌注后心律失常，没有医学依据能够假设爱通立在治疗肺栓塞和急性缺血性脑卒中时的副作用与其治疗心肌梗死时所发生的副作用在数量和程度上有所不同。

1很常见：>10%；2常见：>1%但≤10%；3不常见：>%但≤1%；4罕见：>%但≤%；5非常罕见：≤%心肌梗死适应症：心血管系统异常1很常见：再灌注后心律失常，可能危及生命并需要常规抗心律失常治疗心肌梗死和肺栓塞适应症：神经系统异常3不常见：颅内出血急性缺血性脑卒中适应症：神经系统异常2常见：颅内出血，以症状性脑内出血为主（可多至10%的患者）。

但并未显示整体致残率或死亡率因此上升。

心肌梗死、肺栓塞和急性缺血性脑卒中适应症：免疫系统异常：3不常见：过敏样反应，通常为轻度，但在个别病例可危及生命。

其表现可以是皮疹、荨麻疹、支气管痉挛、血管源性水肿、低血压、休克和其他与过敏反应有关的症状。

一旦出现上述异常，应给予常规抗过敏治疗。

在发生过敏样反应的患者中，有相对较大比例者同时服用血管紧张素转换酶抑制剂。

目前尚不知晓确定的针对爱通立的过敏反应（IgE介导）。

在极少数病例中曾观察到一过性、低滴度爱通立抗体形成，但无法确立与之相关的临床意义。

血管异常：1很常见：出血2常见：瘀斑3不常见：血栓栓塞，可导致相关脏器发生相应后果4罕见：实质脏器出血4罕见：胆固醇结晶栓塞，可导致相关器官发生相应后果5非常罕见：眼出血呼吸、胸部与纵隔异常：2常见：鼻出血胃肠道异常：2常见：出血至胃肠道管腔内、恶心、呕吐。

恶心和呕吐也是心肌梗死发作时的症状。

3不常见：腹膜后出血，牙龈出血。

肾脏与尿道异常：2常见：泌尿生殖道出血全身和注射部位异常：1很常见：体表出血，通常发生于穿刺处或血管损伤部位未分类的不良反应1很常见：血压下降2常见：体温升高需要手术和其他医学处理：2常见：需要输血关于某些严重或常见事件的其他信息在临床试验中，当根据临床常规治疗患者，亦即不行急诊左心导管插入术，则患者偶需输血。

如果有潜在的出血危险尤其是脑出血，则应停止溶栓治疗。

因本品的半衰期短，对凝血系统影响轻微，所以一般不必给予凝血因子。

大多数出血患者，可经中断溶栓和抗凝治疗，扩容及人工压迫损伤血管来控制出血。

如在出血发生的4小时内已使用肝素，则应考虑使用鱼精蛋白。

对于少数使用保守治疗无效的患者，可输注血制品，包括冷沉淀物，新鲜冻干血浆和血小板，每次使用后应做临床及实验室的再次评估。

纤维蛋白原水平为1克/升时可输注冷沉淀物。

抗纤维蛋白溶解剂可作为最后一种治疗选择。

心肌梗死或肺栓塞患者可能会经历与疾病相关的其它不良事件如心力衰竭、再缺血、心绞痛、心跳停止、心源性休克、再梗塞、瓣膜功能异常（如主动脉瓣破裂）和肺栓塞。

在溶栓治疗中这些不良事件也曾有报导，可能有生命危险甚至导致死亡。

具有同类药理学活性物质的不良反应与其它溶栓剂相同，个别病例报导发生中枢神经系统事件（如惊厥），这些事件通常与发生的缺血性或出血性脑血管事件有关。

[禁忌症]本品不可用于有高危出血倾向者，如：已知出血体质口服抗凝血药，如华法令目前或近期有严重的或危险的出血已知有颅内出血史或疑有颅内出血疑有蛛网膜下腔出血或处于因动脉瘤而导致蛛网膜下腔出血状态有中枢神经系统病变史或创伤史（如肿瘤、动脉瘤以及颅内或椎管内手术）最近（10天内）曾进行有创的心外按压、分娩或非压力性血管穿刺（如锁骨下或颈静脉穿刺）严重的未得到控制的动脉高血压细菌性心内膜炎或心包炎急性胰腺炎最近3个月有胃肠溃疡史、食管静脉曲张、动脉瘤或动脉/静脉畸形史出血倾向的肿瘤严重的肝病，包括肝功能衰竭、肝硬变、门静脉高压（食管静脉曲张）及活动性肝炎最近3个月内有严重的创伤或大手术治疗急性心肌梗死时的补充禁忌症：有脑卒中史。