氨磺必利(帕克)

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“应首选（代谢）风险最低的SGA” -比利时共识
药物 体重增加 糖尿病风险 血脂情况变差
氯氮平
+++
+
+
奥氮平
利培酮 喹硫平 齐拉西酮
+++
++
+
? ? 无报告
+
? ? 无报告
氨磺必利*

无报告
无报告
根据现有的证据：+增加效应 / -减少效应 / ? 结果不一致 作者的评估中不包括阿立哌唑，因该药在比利时未上市 * 在表中添加了氨磺必利，风险评估按照比利时专家组的方法。
黑质
基底神经节
2中脑－皮质多巴胺通路
下丘脑
被盖
4结节－漏斗多巴胺通路
4
精神分裂症的多巴胺假说
中脑－额叶和中脑－边缘多巴胺通路
额叶皮质 活动低下 边缘系统 活动过度
阴性症状
阳性症状
5
精神症状与特定通路或脑区有关
• 阳性症状：中脑－边缘
• 阴性症状：中脑－皮质/前额叶皮质
• 认知方面：背外侧前额叶皮质；
随机有效性试验的Meta分析：10个非典型抗精神病药与传统抗精神病药的比较 124项随机对照有效性试验（n = 18 272例 精神分裂症患者） Davis JM et al. Arch Gen Psychiatry 2003
17
FGA与SGA的比较
•
•
第二代(SGA)与第一代抗精神病药(FGA)在治疗SCH方面的比较：一项Meta 分析。 Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation
• 情感症状：腹内侧前额叶皮质； • 攻击性：眶额叶皮质/
杏仁核。
•5 个多巴胺受体
– D 1 受体家族 : D1 和 D5 – D 2 受体家族: D2, D3, D4.
D1家族的位置(D1,D5)
分布最广泛，数目最多的DA突触后受体。主要分布于纹状
体、大脑皮质，边缘系统等。
前额叶锥体神经元；前额叶含GABA的中间神经元上；皮质
内容
• • • • • •
精神分裂症治疗药物的受体药理学 帕可 （氨磺必利）的药理学特性 帕可 （氨磺必利）的临床疗效和安全性 帕可和原研药品生物等效性研究 对帕可（氨磺必利）的评价 帕可 （氨磺必利）的用法
帕可（氨磺必利）是D3选择性最高的抗精神病药
体外相对亲和力
氟哌啶醇 1
D2
氨磺必利 2 氯氮平 1
D3受体药理活性
• D3受体与D2受体有相似的药理活性，是抗精神病药物的
重要的靶点。
• 在D2较多的纹状体中几乎不存在D3。 • D3受体阻断具有抗精神病作用、改善认知。 • 几乎所有经典抗精神病药的疗效都与D2受体有关。如果药
物能选择性作用于边缘系统D3 受体。则能提高抗精神病 药疗效、减少副反应。
21
阳性症状的治疗
如果95% CI与x轴不重叠，则P < 0.05
和总体疗效表现一致， 氨磺必利仍然排在第二位
Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.
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情感性症状的治疗
仅次于氯氮平，排在第二位
Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.
从受体药理学角度谈
精神分裂症的治疗进展
内容
• 精神分裂症治疗药物的受体药理学
• • • • •
帕可 （氨磺必利）的药理学特性 帕可 （氨磺必利）的临床疗效和安全性 帕可和原研药品生物等效性研究 对帕可（氨磺必利）的评价 帕可 （氨磺必利）的用法
脑内有四条多巴胺能通路
3黑质－纹状体多巴胺通路 1中脑－边缘多巴胺通路
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阴性症状的治疗
和氯氮平、奥氮平表现出相似的效果
Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.
D3受体的特异性定位意义
• 如果某药物对D3受体有特异性结合作用，就意味着对边缘系
统有特异性影响。
Байду номын сангаас
• 如果能够同时阻断D2和D3受体，则只需要较少剂量，即可
达到抗精神病作用。减少了对D2的阻断及不影响纹状体，意
味发生EPS更少些。
• D3受体的特异性定位导致了假说：对该受体亚型有优先亲和
性的抗精神病药会显示较高的有效性/不良事件比。
5HT2
D2/D3
5HT2 5HT2 Alpha1 M1 Alpha1 H1
阿立哌唑 4
D2 5-HT1A 5-HT2
喹硫平 1
H1
M1 5HT2 D2 Alpha1
齐拉西酮 3
D2
5-HT2
奥氮平 1
5HT2
利培酮 1
D2
5-HT1D 5-HT1A
M1
D2 Alpha1
H1
5HT2
Alpha1
1.Richelson E. J Clin Psychiatry. 1996;57 Suppl 11:4-11; 2.Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1997;280(1):83-97; 3.Seeger TF, Seymour PA, Schmidt AW, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275(1):101-113; 4.Lawler CP, Prioleau C, Lewis MM, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20(6):612-27.
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氨磺必利双重作用机制
中脑－额叶通路 突触前结合
氨磺必利
中脑－边缘通路 突触后结合
多巴胺能 活动低下时，增 加多巴胺的释放
多巴胺能 活动过度时，减 少多巴胺的结合 位点 14
氨磺必利独特神经生化与药理特性 ---3个高度选择性
对DA能系统的选择性。对D2,D3有高度选择性和亲和性，对D1,D4,D5亚型却无任何
妄想症患者
研究期： 仅限2005年8月至 2006年10月
氨磺必利 阿立哌唑 氯氮平 奥氮平 喹硫平
利培酮 舍吲哚 齐拉西酮 佐替平
•只分析了双盲研究
开放、单盲研究有利于SGA
*精神分裂样患者：与SCH最大区别在于：前驱期、活动期和残留期的整个病程持续时间< 6个月
19
文献数目与样本量
这项研究中所包括的239份报告来自：
识别能力，对其它神经递质受体和药物作用位点也缺乏显著的亲和力
对边缘系统D2/ D3受体选择性。经体内放射配体实验证实
D2/D3
对突触前DA自身受体的选择性。低剂量下ASP（≤10mg/kg动物实验)选择性阻断
突触前DA受体，消除突触前抑制，使DA进入间隙量释放增加;高剂量下(ASP>40-80mg/kg 动物实验)选择性阻断突触后多巴胺受体.使DA结合位点减少
antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet,
2009,373(9657):31-41.
入选及研究标准
所有比较FGA与SGA的随机对照试验 精神分裂症或相关障碍
SGA：
情感性精神分裂患者
精神分裂样患者*
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体重增加
氨磺必利对体重影响轻微 和阿立哌唑相似，明显低于奥氮平和氯氮平。
Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.
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生活质量 （QoL）
用氨磺必利治疗组的患者在生活质量上也明显
得到改善，但奥氮平组并没有发现类似的改善
Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.
EPS
少于 氟哌啶醇
p=0.0001
0.25
0.22
Colonna L, Saleem P, Dondey-Nouvel L, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2000;15(1):13-22.
ns
9.1 7.0 6.2 5.2
9.2 7.0
总EPS评分
6 4 2 0
基线 终点 基线
终点
基线
终点
氨磺必利 100 mg n=30
氨磺必利 300 mg n=30
安慰剂 n=24 28
Boyer P, Lecrubier Y, Puech AJ, et al. Br J Psychiatry. 1995;166(1):68-72.
Cochrane 精神分裂症组
美国FDA网站
以前的随机对照试验综述
此分析涵盖150项双盲研究，包含 21533例受试者
标准均数差Hedges校正评分.(校正方法，结果乘系数）
总体疗效
只有四个SGA（氨磺必利，氯氮平，奥氮平， 利培酮）比FGA更有效。
氨磺必利排在第二位
Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.
内容
• • • • • •
精神分裂症治疗药物的受体药理学 帕可 （氨磺必利）的药理学特性 帕可 （氨磺必利）的临床疗效和安全性 帕可和原研药品生物等效性研究 对帕可（氨磺必利）的评价 帕可 （氨磺必利）的用法
Meta分析:效应大小与传统抗精神病药的比较
49%
氨磺必利
21%
29% 25%
* 一个0,25的效应大小单位对应于 4-6 PANSS分值或 3-4 BPRS分值的变化
内锥体投射区；
与D2不共戴天，大脑皮质中D1受体是D2的10～20倍。 D1家族比D2家族更直接地参与了认知活动。不阻断为好！
D2家族的位置（D2,3,4)
• • •
D2受体在皮质（前额叶皮层除外）、基底节、边缘 系统分布广泛 D3 和 D4 受体亚型主要在边缘系统， D3 在边缘系统 具有特异性。在D2较多的纹状体中几乎不存在D3。 这一特点使人们从理论上构想特异性的 D3受体配体 将有可能既抗精神分裂症的阳性症状，而又不产生 锥外系副作用。
Schoemaker H, Claustre Y, Fage D et al. Neurochemical characteristics of Amisulpride,an atypical dopamine D2/D3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic selectivity. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1997; 280: 83-97
De Nayer A, de Hert M, Scheen A, van Gaal L, et al. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice. 2005;9(2):130-7.
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EPS
EPS评分与安慰剂相似
ns
10 8
ns