苯佐卡因的合成

苯佐卡因的合成
一、实验目的
1. 学习多步有机合成实验路线的选择和最终产率的计算。

2. 掌握回流、过滤等操作。

二、实验原理
苯佐卡因（Benzocaine）是对氨基苯甲酸乙酯的通用名称，可作为局部麻醉药物。

以对硝基甲苯为原料，可以有三种不同的合成路线制苯佐卡因。

第一条合成路线步骤多，得率较低。

第二、第三步路线则步骤少、产率高，尤以第二条路线效果最佳，具有实验步骤少、操作方便、产率高的优点。

并可利用前面一般合成中的产品（对硝基苯甲酸）作为原料，既可节约药品，又能提高学生的兴趣。

采用第二条路线，以对硝基甲酸为原料，通过先还原后酯化制得苯佐卡因。

反应分为二步，第一步是还原反应以对硝基苯甲酸为原料，锡粉为还原剂，在酸性介质中，苯环上的硝基还原成氨基，产物为对氨基苯甲酸。

这是一个既含有羧基又有氨基的两性化合物，故可通过调节反应液的酸碱性将产物分离出来。

还原反应是在酸性介质中进行的，产物对氨基苯甲酸形成盐酸盐而溶于水中：
还原剂锡反应后生成四氯化锡也溶于水中，反应完毕加入浓氨水至碱性，四氯化锡变成氢氧化锡沉淀可被滤去，而对氨基苯甲酸在碱性条件下生成羧酸氨盐仍溶于其中。

然后再用冰乙酸中和滤液，对氨基苯甲酸固体析出。

对氨基苯甲酸为两性介质，酸化或碱化时都须小心控制酸碱用量，否则严重影响产量与质量，有时甚至生成内盐而得不到产物。

第二步是酯化反应。

由于酯化反应有水生成，且为可逆反应，故使用无水乙醇和过量的硫酸。

酯化产物与过量的硫酸形成盐而溶于溶液中，反应完毕加入碳酸钠中和，即得苯佐卡因。

三、实验装置
还原作用和酯化作用两步反应装置均采用回流冷凝装置。

见图3-13。

四、实验试剂与器材
试剂：对硝基苯甲酸、锡粉、浓硫酸、浓氨水20ml、无水乙醇、冰醋酸、碳酸钠（固体）、浓硫酸、10%碳酸钠溶液。

器材：圆底烧瓶（100ml,19×1）、球形冷凝管（200ml,19×2）、烧杯（250ml）、布氏漏斗（60mm）、吸滤瓶（250ml）、培养、循环水利用真空泵。

五、实验步骤
1. 还原反应
称取4g（0.02mol）对硝基苯甲酸、9g（0.08mol）、锡粉加入到100mL圆底烧瓶中，装上回流冷凝管，从冷凝管上口分批加入20mL（0.25mol）浓硫酸，边加边振荡反应瓶，反应立即开始（如有必要可用小火加热至反应发生）。

必要时可用微热片刻以保持反应正常进行，反应液中锡粉逐渐减少，当反应接近终点时（约20~30min）、反应液呈透明状。

稍冷，将反应液倾倒入250mL烧杯中，用少量水洗涤留存的锡块固体。

反应液冷至室温，慢慢地滴加浓氨
水，边滴加边搅拌，合并滤液和洗液。

注意总体积不要超过55Ml，若体积超过55mL，可在水浴上浓缩。

向滤液中小心地滴加冰醋酸，有白色晶体析出，再滴加少量冰醋酸，有更多的固体析出。

用蓝石蕊试纸检验呈酸性为止。

在冷水浴中冷却，过滤得白色固体，晾干后称重，产量约2g。

2酯化反应
将制得的2g（0.015mol）对氨基苯甲酸，放入100mL圆底烧瓶中，加入20mL（0.34mol）无水乙醇和2.5mL(0.045mol)浓硫酸（乙醇和浓硫酸的用量可根据每人得到的对氨基苯甲酸的多少而作相应调整）。

将混合物充分摇匀，投入沸石，水浴上加热回流1h，反应液呈无色透明状。

趁热将反应液倒入盛有85mL水的250mL烧杯中。

溶液稍冷后，慢慢加入碳酸钠固体粉末，边加边搅拌，使碳酸钠粉末充分溶解，当液面有少许白色沉淀出现时，慢慢加入10%碳酸钠溶液，将溶液pH调至呈中性，过滤得固体产品。

用少量水洗涤固体，抽干，晾干后称重。

产量1~2g。

六、注意事项
1. 还原反应中加料次序不要颠倒，加热时用小火。

2. 还原反应中，浓硫酸的量切不可过量，否则浓氨水用量将增加，最后导致溶液体积过大，造成产品损失。

3. 如果溶液体积过大，则需要浓缩。

浓缩时，氨基可能发生氧化而导入有色杂质。

4. 对氨基苯甲酸是两性物质，碱化或酸化时都要小心控制酸、碱用量。

特别是在滴加冰醋酸时，须小心慢慢滴加。

避免过量或形成内盐。

5. 酯化反应中，仪器需干燥。

6. 浓硫酸的用量较多，一是催化剂，二是脱水剂。

加浓硫酸时要慢慢滴加并不断振荡，以免加热引起碳化。

7. 酯化反应结束时，反应液要趁热倒出，冷却后可能有苯佐卡因硫酸盐析出。

8. 碳酸钠的用量要适宜，太少产品不析出，太多则可能使酯水解。

七、实验结果与讨论
将得到的苯佐卡因进行核磁共振分析。

八、思考题
1. 如何判断还原反应已经结束？为什么？
2. 酯化反应中为何先用固体碳酸纳中和，再用10%碳酸钠溶液中和反应液？
补充方法
法一：
法二：
三、原料理化性质：
名称分子量颜色状态熔点（℃）沸点（℃）水溶性相对密度苯佐卡因165 白色粉末90 122~124 微溶 1.17 对氨基苯甲酸137 黄色针晶188 溶 1.37 浓硫酸98 无色油状液体-10.36 338 溶 1.84 氨水17 无色液体153~156 溶0.88 铁粉56 黑色粉末不溶
乙醇46 无色液体-117.3 78.3 溶0.79 碳酸钠106 白色粉末溶
对硝基苯甲酸167 淡黄色片晶242 不溶 1.55
四、仪器、材料及设备
圆底烧瓶、冷凝管、布氏漏斗、抽滤瓶、烧杯、温度计（250℃）
油浴、冰水浴、温控仪、调压器、电磁搅拌器
装配图：
五、实验方法
（一）对硝基苯甲酸乙酯的合成
1.原料与试剂
对硝基苯甲酸 10.2g（0.06mol）
乙醇 23ml（0.39 mol）
浓硫酸 1.5 g
2.实验步骤
搅拌冷却下，将硫酸慢慢加入乙醇中，升温、加对硝基苯甲酸，加热回流5h。

反应液回收1/2量乙醇后加入冰及水中，析出结晶，冷却至3-5℃，抽滤。

滤饼加5倍量水搅匀，用碳酸钠中和至PH7.5-8.0，搅拌，复测PH应为7.5-8.0，抽滤，得对硝基苯甲酸乙酯。

mp 56-58℃.
3.附注：
（1）加浓硫酸一定要缓慢，以防乙醇被炭化或脱水。

（2）在回流过程中，反应液逐渐澄明，澄明后要继续回流一段时间，使反应趋于完全。

（3）NaCO3溶液的浓度为40%。

（二）苯佐卡因的合成
1.原料与试剂
对硝基苯甲酸乙酯
4.1%氯化铵溶液
CHCl3
5%盐酸
配料比（w/w）
对硝基苯甲酸乙酯：铁粉：4.1%氯化铵：氯仿：5%盐酸
1.0 ： 0.857 ： 3.33 ： 6.66 ： 20
2.实验步骤
将氯化铵溶液升温至95℃，加入铁粉，保持95-98℃，活化20min，慢慢加入对硝基苯甲酸酯，反应1.5h。

反应完毕，升温至50℃，用碳酸钠溶液调节至PH7-8,加入3/4量氯仿搅匀。

抽滤，滤饼用1/4量氯仿洗涤，洗涤液合并，静置分层，分出水层，加入固体碳酸钠中和至PH7-7.5，析出结晶。

抽滤，水洗，得苯佐卡因粗品。

（三）精制
1.配料比（w/w）
粗品：乙醇：活性炭
1 ：
2 ： 0.1
2.实验步骤
粗品用乙醇加热溶解，加活性炭脱色，抽滤，滤液冷却，加3倍量蒸馏水冷至室温，析出结晶。

抽滤，水洗，干燥，得苯佐卡因精品，mp 88-91℃.
六、注意事项
（1）铁粉一定要活化，否则，还原效果不佳。

（2）用固体碳酸钠中和时，应慢慢加入碳酸钠，以防生成大量泡沫而溢出。