苯佐卡因的制备

苯佐卡因（Benzocaine）的合成

实验设计

赵洺良张衍鑫

一、目的要求

1. 掌握苯佐卡因合成的原理、基本操作及影响反应的主要因素。

2. 熟悉确定实验方案的基本步骤.

3. 了解通过Internet等信息渠道获取相关文献的常用方法；合成药物化学研究的常规步骤。

二、实验原理

苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：

COOC2H5

2

苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；遇光渐变黄色;~90℃；易溶于乙醇，极微溶于水。临床上一般用于局部麻醉, 其起效迅速, 对粘膜没有渗透性, 毒性低。

1 苯佐卡因的制备方法

1. 1 以对硝基甲苯为原料, 经过氧化、还原和酯化反应, 最终得到苯佐卡因。其制备路线如下:

1. 2 以对硝基甲苯为原料, 经过氧化、酯化和还原反应, 最终得到苯佐卡因。其制备路线如下:

1. 3 以对硝基甲苯为原料, 经过氧化、卤化、酯化和还原反应, 最终得到苯佐卡因。其制备路线如下:

1. 4 以对硝基甲苯为原料, 经过氧化和酯化还原反应, 最终得到苯佐

卡因。

其制备路线如下:

1. 5 以对氨基甲苯为原料, 经过酰化、氧化、水解和酯化反应, 最终得到苯佐卡因。其制备路线如下:

2 实验室苯佐卡因制备方法的选取

方法设计较为合理, 但由于对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低, 酯化反应收率可能较低, 与方法相比不是最优的合成路线, 故不选

用此制备路线。

方法的制备路线设计合理, 反应时间适中, 原料易得, 文献报道收率较好, 适合实验室进行。故选用此制备路线。

方法由于反应步骤多, 反应时间长, 且有氯化亚砜参与反应, 氯化亚砜对人体有害, 在空气中就可分解成二氧化硫和氯化氢, 对粘膜有刺激作用, 实验后处理也比较困难, 故不选用此制备路线。

方法是对对硝基苯甲酸采用一步制备法制备苯佐卡因, 虽然此法工艺简单, 反应周期短, 金属锡价格适宜, 产品纯度高, 但是该方法还需要通入干燥的氯化氢气体, 鉴于实验室的设备条件实难以满足多组试验台对氯化氢气体的需要, 故不选用此制备路线。

方法是以对氨基苯甲酸为原料进行的, 先进行酰化反应对氨基进行保护, 再进行氧化、水解和酯化反应, 该反应路线步骤多, 反应时间长, 且最后一步制备苯佐卡因与方法相比, 对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低, 酯化反应收率可能较低, 不是最佳工艺路线, 故不选用此路线。

本小组通过查阅文献和综合考虑，预计采用方法进行苯佐卡因的合成

为缩短实验时间，本方案采用的试剂的量为文献的一半。

合成路线如下： CH 3

2

COOH 2COOH 22COOC 2H 52COOC 2H 5COOC 2H 5

2H 2SO 424Na 2Cr 2O 7Na 2SO 4Cr 2(SO 4)3H 2O H 2O

H 2O Fe Fe 3O 4++++++++C 2H 5OH

++

三、实验方法

（一）化学试剂规格及用量

原料名称规格用量

重铬酸钠CP11.8g

对硝基甲苯CP 4.0g

浓硫酸CP50 ml

对硝基苯甲酸CP 3.0g

无水乙醇CP12ml

冰醋酸CP1ml

（二）实验操作

1.对硝基苯甲酸的制备（氧化）

在装有搅拌棒和球型冷凝器的150mL三颈瓶中，加入重铬酸钠（含两个结晶水）11.8g，水25mL，开动搅拌，待重铬酸钠溶解后，加入对硝基甲苯4.0g，用滴液漏斗滴加16mL浓硫酸。滴加完毕，加热，保持反应液微沸30-45min （反应中，球型冷凝器中可能有白色针状的对硝基甲苯析出，可适当关小冷凝水，使其熔融）。冷却后，将反应液倾入40mL冷水中，抽滤。残渣用23mL水分三次洗涤。将滤渣转移到烧杯中，加入5%硫酸23mL，在沸水浴上加热10min，并不时搅拌，冷却后抽滤，滤渣溶于温热的5%氢氧化钠溶液35mL中，在50℃左右抽滤，滤液加入活性碳0.5g脱色（5～10min），趁热抽滤。冷却，在充分搅拌下，将滤液慢慢倒入15%硫酸25mL中，抽滤，洗涤，干燥得本品，计算收率。

2.对硝基苯甲酸乙酯的制备（酯化）

在干燥的100mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸3.0g，无水乙醇12mL，逐

渐加入浓硫酸1mL，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴加热回流40min（油浴温度控制在100～120℃）；稍冷，将反应液倾入到50mL 水中，抽滤；滤渣移至乳钵中，研细，加入5%碳酸钠溶液5mL（由0.5g碳酸钠和10mL水配成），研磨5min，测pH值（检查反应物是否呈碱性），抽滤，用少量水洗涤，干燥，计算收率。

3.对氨基苯甲酸乙酯的制备（还原）

A法：在装有搅拌棒及球型冷凝器的150mL三颈瓶中，加入16mL水，冰醋酸和已经处理过的铁粉4.3g，开动搅拌，加热至95～98℃反应5min，稍冷，加入对硝基苯甲酸乙酯3.0g和95%乙醇，在激烈搅拌下，回流反应45min。稍冷，在搅拌下，分次加入温热的碳酸钠饱和溶液（由碳酸钠 3.0g和水30mL 配成），搅拌片刻，立即抽滤（布氏漏斗需预热），滤液冷却后析出结晶，抽滤，产品用稀乙醇洗涤，干燥得粗品。

B法：在装有搅拌棒及球型冷凝器的100mL三颈瓶中，加入水25mL，氯化铵0.7g，铁粉4.3g，直火加热至微沸，活化5min。稍冷，慢慢加入对硝基苯甲酸乙酯5g，充分搅拌，回流反应90min。待反应液冷至40℃左右，加入少量碳酸钠饱和溶液调至pH 7～8，加入30mL氯仿，搅拌3～5min，抽滤；用10mL 氯仿洗三颈瓶及滤渣，抽滤，合并滤液，倾入100mL分液漏斗中，静置分层，弃去水层，氯仿层用5% 盐酸90mL分三次萃取，合并萃取液（氯仿回收），用40% 氢氧化钠调至pH 8，析出结晶，抽滤，得苯佐卡因粗品，计算收率。（四）精制

将粗品置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10～15倍（mL/g）50% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流20min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，用少量50%乙醇洗涤两次，压干，干燥，测熔点，计算收率。

注意事项：

1. 氧化反应一步在用5% 氢氧化钠处理滤渣时，温度应保持在50℃左右，