常见化学致癌物的环境毒理学讲解
第三章 常见环境化学致癌物
食物煎炸过焦后产生致癌物质多环芳烃。咖 啡豆烧焦后，苯并芘含量增加20倍。油煎饼、臭 豆腐、煎炸芋角、油条等，多数是使用重复多次 的油，高温下会产生一种致癌分解物。
霉变食物：米、麦、豆、玉米、花生等食品易受 潮霉变，被霉菌污染后会产生各种致癌毒素，如 黄曲霉素等。长芽花生也易产生黄曲霉素。
第三章 常见化学致癌物
致癌的原因是复杂多样的，但一般都认为人 类癌症有60～80％是由环境致癌物引起的。环境 致癌物包括化学的、物理的和生物的三大类，其 中以化学致癌物的种类最多。常见化学致癌物主 要包括：多环芳烃类、N－亚硝基化合物、芳香 胺类、霉菌毒素等。
其中亚硝胺类、苯并芘和黄曲霉素是公认的 三大致癌物质，它们都与饮食有密切关系。
对亚硝胺的人体致癌作用的长期研究论证了 人的肿瘤与亚硝胺有重要关系。 第一：人体除每天均可摄入含亚硝胺的前体化合物
外，还能在胃及其他器官中合成。 第二：亚硝胺化合物对实验动物具有普遍的致癌
性，也包括灵长类动物在内。 第三：人类亚硝胺中毒的表现与动物中毒类似。 第四：从国内外流行病学调查结果来看，人类的某
氯甲甲醚和双氯甲醚均为无色液体。
氯甲甲醚极易挥发，遇热水和乙醇溶液后 易分解产生氯化氢，溶于乙醇和丙酮。双 氯甲醚在潮湿空气中比较稳定。氯甲甲醚 主要用于生产离子交换树脂。
氯甲甲醚和双氯甲醚都是强致癌物， 后者致癌作用极强，大鼠吸入0.47mg／m3， 肺部即可发生肿瘤。国内外流行病学发现， 工人接触氯甲甲醚和双氯甲醚的浓度和年 限与肺癌的发生呈比例关系，且癌瘤发展 较快，转移也较早。
第五节 黄曲霉毒素
黄曲霉毒素是目前已知作用最强的 化学致癌物，黄曲霉毒素主要诱发肝癌， 也可引起胃癌、肾癌、结肠癌等。诱发肝 癌能力相当于二甲基亚硝胺的75倍。
卫生毒理学第八章化学致癌作用及其评价II课件
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➢ 肿瘤发生是一个多阶段的过程，通常涉及到多个基因。 ➢ 既有肿瘤抑制基因的失活，也有癌基因的活化，而且
活化或失活的基因不只是一种。 ➢ 癌基因异常可增强细胞的生长和增殖，
抑癌基因异常可消除细胞正常的生长抑制与分化。
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癌基因
癌基因（oncogene）是指其编码的产物与细胞的恶 性转化有关的基因。
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第四节 化学致癌作用的影响因素
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PAHs分布极为广泛，空气、土壤、水、植物以及食物 中都发现了PAHs的存在。有许多苯并（a）芘污染源， 如工业废气，香烟烟雾，厨房油烟，烧烤和熏制食品 等。人群和动物研究均证实PAHs是人类肺癌及胃癌等 重要病因之一。然而并不是所有人接触PAHs都会产生 不良的健康效应,即使暴露的环境相同，年龄相近，有 些人患了肿瘤，而有些人却安然无恙。
✓ microRNA突变或异位表达与多种人类肿瘤相关。 ✓ microRNA可以起到肿瘤抑制基因或者癌基因的功能。
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Nature 杂志评论称：由麻省理工学院和哈 佛大学等单位开展的这些研究“改变了癌症 遗传学的前景，开启了理解和诊断癌症的新 篇章，将引来肿瘤诊断的潜在革命”， “是肿瘤遗传学的新的里程碑”。
①基因突变试验：鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(Ames试验 );
②染色体畸变试验：体外细胞系细胞遗传学分析，小鼠骨髓 微核试验，大鼠骨髓染色体畸变试验;
③原发性DNA损伤：DNA加合物，链断裂，DNA修复诱导 (细菌SOS反应，大鼠肝UDS诱导)，SCE试验；
④体外细胞转化：叙利亚地鼠胚胎细胞，Balb/c 3T3细胞。
（二）哺乳动物短期致癌试验：
6种致癌物
6种致癌物第一篇：6种致癌物六种致癌物质为了远离癌症，我们应当成为捕捉致癌物的猎人，而不要成为它们的猎物。
７月７日，美国“男性健康”网站对我们身边一些可能含有致癌物的物品由轻到重、从1到5进行了危险分级，对它们多加注意，能减少患癌风险。
致癌的化学物质：苯乙烯代表物品：聚苯乙烯泡沫塑料容器危险等级：1级美国国家毒理学规划处发布的研究报告指出：苯乙烯是一种致癌物，会对人体DNA造成破坏。
聚苯乙烯泡沫塑料就是由苯乙烯制成的。
预防措施：塑料本体底部或包装上标注材质代码为6号PS的即为含有聚苯乙烯。
远离这些制品，包括一次性咖啡杯和杯盖。
避免在含聚苯乙烯塑料材质的容器中加热食物，特别是油腻食品，这类容器在高温下会释放出苯乙烯。
致癌物质：甲醛代表物品：无皱衬衫危险等级：2级甲醛能让无皱衬衫看起来挺括利落，但它可能对人体健康造成威胁。
有证据显示，甲醛会导致鼻腔癌和呼吸系统肿瘤。
预防措施：尽量选普通衬衫，如果穿无皱衬衫，在第一次穿之前彻底对它进行清 1洗。
美国加州环保局提醒，对无皱衬衫进行一次洗涤能将甲醛含量减少60%。
致癌物质：1,4—二氧六环（二恶烷）代表物品：洗衣粉危险等级：3级2011年，世界环境组织发现洗衣粉中潜伏着致癌物1,4—二氧六环。
美国环境工作组公共健康专家桑娅·郎德指出，洗衣粉在去除污渍的同时也会留下有毒致癌化学物质。
预防措施：选用具有环保性能的洗涤剂，学会阅读洗衣粉的成分标签，标明聚乙烯、聚乙二醇、聚氧化乙烯等成分的都可能含有1,4—二氧六环。
致癌物质：丙烯酰胺代表物品：油炸薯条、薯片和炸面包圈危险等级：３级美国北卡三角洲国际研究院的毒理学部门主任蒂莫西·芬内尔说：“当富含碳水化合物的食物，如薯条、薯片及面包圈等，在高温下加热时，常会释放丙烯酰胺，它会导致人体DNA突变，从而增加患癌风险。
”预防措施：烹饪时油温和时间都要掌握好。
如果实在想吃油炸食品，不要把食物炸成褐色。
做油炸土豆前，先把土豆在水中浸泡2个小时，此法能将丙烯酰胺减少一半。
常见化学致癌物的环境毒理学
原癌基因及抑癌基因
➢ 原癌基因
對細胞的生長和分化均起著重要的作用。當受 到外界致癌因素的反復作用後，原癌基因就被 啟動成為活性形式的癌基因引起細胞癌變。
➢ 抑癌基因
人類細胞中有一類轉化基因。在胚胎發育過程 中，這類轉化基因活性漸漸被抑制基因抑制， 使細胞處於正常狀態，若抑制基因失活而喪失 功能，就可使細胞癌變
多環芳烴在環境中的迴圈
苯並（a）芘可能的致癌機理
芳香胺類化合物
芳香胺類化合物
芳香胺致癌過程
N-亞硝基化合物
N-亞硝基化合物的可能致癌機 理
小鼠胃癌
黃麯黴毒素
幾種黃麯黴毒素的化學結構
黃麯黴毒素活化及與堿基作用示意圖
烷化劑
化學致癌作用的特點
➢ 絕大多數化學致癌物都需經過體內代謝活化才呈現致
是指引發細胞群進一步的表型改變，包括惡 性前型轉變為惡性型細胞等變化過程
DNA結構發生可能產生三種後果
➢ 細胞以切除修復等方式糾正這種改變，DNA 受損傷的細胞恢復成為正常細胞
➢ 由於DNA受損傷嚴重，細胞好的修復機制不能 恢復所造成的損傷，細胞死亡
➢ 細胞採取了不正常的修復方式，即以易錯誤性 修復方式來修復受損傷的DNA，成為 DNA已 突變而表現型仍正常的細胞潛伏下來，這些細 胞叫做癌前細胞，至此，體細胞完成了癌變過 程的第一步，也就是化學致癌好的引發階段， 或者叫起動階段
癌性
➢ 化學致癌作用除有種屬、品系、性別、年齡差異外， 還表現出明顯的組織易感性和臟器特異性
➢ 化學致癌物的生物學效應持久，即使停止接觸仍可能 出現腫瘤，而且從接觸致癌物到發生腫瘤的潛伏期較 長
➢ 致癌作用潛伏期相對較長，發生率亦較低、難於確定 其閾劑量或安全無害的最大無作用劑量
环境病理——生活环境中的多环芳烃及其致癌性
生活环境中的多环芳烃及其致癌性摘要：多环芳烃(Polycyclic Aromatic Hydrocarbons PAHs)是煤，石油，木材，烟草，有机高分子化合物等有机物不完全燃烧时产生的挥发性碳氢化合物，是重要的环境和食品污染物。
迄今已发现有200多种PAHs,其中有相当部分具有致癌性，如苯并(a)芘，苯并(a)蒽等。
PAHs广泛分布于环境中，关键词：致癌 PAHs 污染苯并[α]芘前言：多环芳烃(PAHs)是指具有两个或两个以上苯环的一类有机化合物。
多环芳烃是分子中含有两个以上苯环的碳氢化合物，包括萘、蒽、菲、芘等 150余种化合物。
英文全称为polycyclic aromatic hydrocarbon，简称PAHs。
有些多环芳烃还含有氮、硫和环戊烷，常见的具有致癌作用的多环芳烃多为四到六环的稠环化合物。
国际癌研究中心（IARC）（1976年）列出的94种对实验动物致癌的化合物。
其中15种属于多环芳烃，由于苯并a芘是第一个被发现的环境化学致癌物，而且致癌性很强，故常以苯并(a)芘作为多环芳的代表，它占全部致癌性多环芳烃1%-20%。
可以在我们生活的每一个角落发现。
多环芳烃的来源可以简单的分为自然产生和人为活动产生，自然来源主要包括燃烧（森林大火和火山喷发）和生物合成（沉积物成岩过程、生物转化过程和焦油矿坑内气体），未开采的煤、石油中也含有大量的多环芳烃。
PAHs人为源来自于工业工艺过程、缺氧燃烧、垃圾焚烧和填埋、食品制作及直接的交通排放和同时伴随的轮胎磨损、路面磨损产生的沥青颗粒以及道路扬尘中，其数量随着工业生产的发展大大增加，占环境中多环芳烃总量的绝大部分；溢油事件也成为PAHs人为源的一部分。
在自然界中这类化合物存在着生物降解、水解、光作用裂解等消除方式，使得环境中的PAHs含量始终有一个动态的平衡，从而保持在一个较低的浓度水平上，但是近些年来，随着人类生产活动的加剧，破坏了其在环境中的动态平衡，使环境中的PAHs大量的增加。
卫生毒理学外源化学物致癌作用
外源化学物致癌 作用
chemical carcinogenesis
卫生毒理学教研室 2004.5
1775年——英国Pott 阴囊癌 1895年——德国Rehn 职业性膀胱癌 1915年——日本山极和市川 试验性皮肤癌 1922年——英国Kennway 动物皮肤癌 1945年——英国Case 职业性膀胱癌
不分化的癌
转移
细胞死亡
细胞含错 配碱基
第二节 化学致癌物的分类
IARC将化学物对人类致癌性资料(流行病学调查和病例报 告)和对实验动物致癌性资料分为四级（2002，878）： 组 1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本 组。87 组 2，对人类是很可能或可能致癌物。又分为两组，即组 2A和组2B。 组2A，对人类很可能(probably)是致癌物，指对人 类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。63 组 2B ，对人类是可能 (possible) 致癌物，指对人类 致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或 指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。 234 组3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。493 组4，对人类可能是非致癌物。1
第二节 化学致癌物的分类
根据致癌机制分类
1.genotoxic carcinogens
直接致癌物 间接致癌物 无机致癌物
2.non- genotoxic carcinogens
促长剂 细胞毒剂 免疫抑制剂
● 激素调控剂 ● 过氧化物酶体增殖剂 ● 固态物质
3.未分类：美舍吡伦
第一节 化学致癌机制
二、与致癌作用有关的代谢活化与灭活： 前致癌物 近致癌物 终致癌物
常见化学致癌物的环境毒理学
三、化学致癌物的代谢活化
▪ 许多化学致癌物的活性很低 ▪ 多数哺乳动物的大多数细胞具有复杂的解毒酶
系统
➢P450系统的作用是促进有毒物质的消除 ➢由P450酶催化反应形成的活性中间体能与DNA形成复
合物
▪ 致癌物的代谢激活具有种属或组织特异性 ▪ 直接致癌物和间接致癌物都具有能与DNA进行
化学反应的特点
五、几种化学致癌物
▪亚硝胺类化合物
➢自然界中的存在和生物合成 ➢亚硝胺类化合物的毒性作用 ➢亚硝胺的致癌作用
五、几种化学致癌物
▪生物烷化剂——生物烷化剂是一类化
学性质活泼，能提供烷基使蛋白质和核酸 等细胞大分子化合物烷基化的化学物质。 主要有芥子气、双氯甲醚和氯甲甲醚。
▪黄曲霉毒素
常见化学致癌物的环境毒理学
一、概述 二、化学致癌物的分类 三、化学致癌物的代谢活化
四、化学致癌机制 五、几种化学致癌物
一、概述
▪化学因素是引起人类肿瘤的主要因素
➢煤焦油涂抹兔耳诱发，诱发皮肤癌 ➢煤焦油涂抹小鼠皮肤，诱发肺癌 ➢1，2苯并蒽诱发小鼠皮肤癌 ➢强致癌物苯并苾 ➢述
▪癌发生的三阶段
➢癌前阶段（潜伏阶段） ➢增强致癌作用阶段 ➢恶化转化阶段
▪1956年，成功诱发了大鼠肝癌
▪化学致癌物是指具有诱发肿瘤形成能力的化学 物质 ➢WHO指出人类癌症90%与化学因素有关
二、化学致癌物的分类
常见的主要致癌物
类别
烷化剂类 直接烷化剂 间接烷化剂
多环芳烃类 芳香胺类 金属和类金属 亚硝胺及亚硝酰胺 霉菌和植物毒素 结晶硅及石棉 嗜好品 食物的热裂解产物 药物（含某些激素）
▪化学致癌的多阶段过程 ➢启动阶段：致癌物直接作用于DNA初级序列 ➢促进阶段：启动细胞克隆扩增 ➢演变过程：良性肿瘤转变为恶性肿瘤
环境毒理学05-2 致癌试验和致畸试验
精选课件
3、染毒途径 尽可能模拟人体可能的暴露途径，主要途径有经口
、经皮和吸入三种，应根据受试物的理化性质和接触 方式选择确定。
4、试验期限 一般情况下，试验期限小鼠和仓鼠应为18个月，大
鼠为24个月；然而对于某些生命期较长或自发肿瘤率 低的动物品系，小鼠和仓鼠可持续24个月，大鼠可持 续30个月。
精选课件
癌细胞的生物学特点： 1、持续性增殖，分化不良，体外培养无接触性抑制。永生 性。 2、浸润性生长：可侵入其他组织，并发生转移 3、过分旺盛地合成核酸和氨基酸 4、强烈的有氧酵解：在供氧充分时，仍能将葡萄糖转化为 乳酸，大量的乳酸使pH下降，影响细胞酶活力，破坏内稳 态的维持。 5、可将上述特征遗传给子代细胞
在进行试验的两个物种两种性别动物中，有一种结果为阳 性，即认为该受试物有致癌性。两个物种两种性别动物试验结 果均为阴性时，方能认为未观察到致癌作用。
精选课件
（二）致突变试验用于致癌物筛选 预测致癌性的理想致突变试验应能灵敏地预测
出受试物的致癌性，也能特ห้องสมุดไป่ตู้地预测出受试物的 非致癌性，即要有高的灵敏性和特异性。
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84／104(81)
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77／106(73) 4／18(22)
40/54(74)
24／44(55)
8／9(89)
9／15(60)
100／
精选课件
（二）化学致癌的非遗传机制学说 一部分致癌物用目前的致突变试验不能检出其致突变性。
这些非遗传毒性致癌物促进细胞分裂增殖的机制多种多样：
具有细胞毒性的致癌剂可引起细胞变性坏死，细胞释放出的 物质具有刺激细胞分裂增殖的作用。
整理环境毒理学_环境毒理学
整理人 尼克环境毒理学环境毒理学Environmental toxicology（环境工程、环境科学专业）一、课程基本信息学时：24学分：1.5考核方式：考查（平时成绩为考勤和作业，占总成绩的30%；期末成绩包括：讲课、演讲、小论文、开卷考试，占70%）中文简介：环境毒理学是环境工程、环境科学专业本科生在学习完专业基础课之后，为了提高学生知识层面而开设的一门选修课，是环境工程、环境科学专业学生在专业知识学习中的一个重要环节。
环境毒理学主要特点是：一方面是理论性很强，学科交叉明显，特别是与环境学、生物学、化学等关系非常密切；另一方面是应用性也较强，学科研究外源化学物对机体的损害作用及机理目的是为制定环境标准和做出安全性评价提供科学依据。
本门课程的主要知识点有：毒理学基本概念；外源化学物在体内的生物转运和生物转化过程；外源化学物的毒作用机制及影响毒性作用的因素；化学物质的一般毒性作用、致突变作用、致癌作用及生殖发育毒性作用；化学物质的危险度评价及安全性评价；环境主要污染因素（如重金属、农药、内分泌干扰物等）的毒性作用。
通过本课程的学习达到改善学生的知识结构，提高学生的知识层面，培养学生发现问题，提出问题，分析问题和解决问题的能力。
本课程对于培养学生实际工作能力、创新能力以及初步科研能力，激发学生学习的兴趣，提高学生综合素质起着一定的作用。
1.教学目的与要求目的：使学生能够真正学到有用的毒理学理论知识，能够对今后生产和生活活动中遇到的环境毒理学问题及其原理进行解释，并且懂得寻求降低或解除毒作用的方法和途径。
要求：了解并掌握环境毒理学的基本概念和基本理论，掌握环境毒理学的基本研究方法，掌握常见环境污染物对人体毒作用的发生、发展和消除的各种条件和机理。
三、教学方法与手段限于我校实验场地和条件缺乏，要进行毒理学方面的相关动物实验有困难，本课程没有开设实验，24学时全部为课堂理论教学学时。
因此，只能在课堂教学中进行改革，积极探索适合本校学生的教学内容、教学方法和手段以及考核方式。
第十二章环境化学致癌物
• 芳香族氨基和硝基化合物
• 苯或其同系物如萘、蒽、联苯等芳烃环上的氢原子被氨基 （—NH2）或硝基（—NO2）取代形成芳香族氨基化合物或 硝基化合物，其代表物如联苯和硝基苯。
• 芳香族氨基化合物
• 芳香族氨基化合物在常温下大多为固体或液体，挥发性低， 易容于脂肪，简单的芳香族微溶于水。这类化合物用途很广， 是现代化学工业、国防工业、医药工业等方面不可缺少的原 料或化工合成的中间体。
环境化学致癌物
主要的环境化学致癌物包括多环芳 烃、芳香族氨基、硝基化合物、亚 硝胺类化合物、多氯联苯、生物烷 化剂、氯乙烯、黄曲霉毒素、重金 属、石棉以及植物中的致癌物。
环境化学致癌物
多环芳烃
其他环境有机化 学致癌物
环境无机化学致 癌物
环境生物化学致 癌物
芳香族氨基和硝基化 合物
亚硝胺类化合物 多氯联苯 生物烷化剂 氯乙烯
重金属 石棉
黄曲霉毒素
植物中的致癌物
多环芳烃
• 多环芳烃(Polycyclic Aromatic Hydrocarbons PAHs) 是煤，石油，木材，烟草，有机高分子化合物等 有机物不完全燃烧时产生的挥发性碳氢化合物， 是重要的环境和食品污染物。迄今已发现有200多 种PAHs,其中有相当部分具有致癌性，如苯并α芘， 苯并α蒽等。PAHs广泛分布于环境中，可以在我 们生活的每一个角落发现，任何有有机物加工， 废弃，燃烧或使用的地方都有可能产生多环芳烃。
• 亚硝酸盐广泛存在于自然界环境中，尤其是在食物中。因此， 亚硝酸盐每天都会随着粮食、菜、鱼肉、蛋奶进入人体。
• 例如蔬菜中亚硝酸盐的平均含量大约为4mg/kg，肉类约是 3mg/kg，蛋类约为5mg/kg。某些食品里含量更高，比如豆粉 平均含量可达10mg/kg，咸菜里的平均含量也在7mg/kg以上。
环境毒理学中的致癌物质和污染物质
环境毒理学中的致癌物质和污染物质近年来，环境污染和人类疾病不断增加，有一部分原因是环境毒理学中的致癌物质和污染物质的存在。
环境毒理学是一门研究外界环境物质对生命体的影响与危害，特别是有害化学物质对生命健康危害的科学学科。
本文将从迄今为止已知的一些致癌物质和污染物质的来源，危害以及预防措施等方面进行探讨。
一、致癌物质的来源致癌物质是指能引起人类或动物发生癌症的物质，多数致癌物质具有化学性质。
一些常见的致癌物质如苯、甲醛、氯乙烯等源于一些化工厂等工业生产过程中，这些工业废水、废气等可以导致环境污染，从而对生物体的健康造成巨大的威胁。
除此之外，有些食品中也可能存在致癌物质，如亚硝酸盐、甜味剂等。
亚硝酸盐作为一种保鲜剂常用于腌制食品，但过量食用亚硝酸盐会增加人类患上癌症的风险；某些甜味剂也可能成为致癌物质，研究表明，人们长期摄入含甜味剂的饮料或食品会增加患上癌症的概率。
二、污染物质与人类健康污染物质是指对人体和生态环境不利的、对人有害的各种化学物质。
常见的污染物质有重金属污染、农业污染、工业污染、空气污染等。
此外，紫外线、电离辐射、声音和抗生素等物质也被列入污染物质之类。
人类摄入了这些污染物质之后，有可能会引起一些健康问题。
例如，重金属污染导致的慢性中毒、农业污染导致的食品污染以及空气污染导致的呼吸系统疾病等。
这些疾病可能导致人们的寿命减少，即使不致命，也会对人类的生活质量造成明显的影响。
三、预防措施预防致癌物质和污染物质对人体的危害，需要采取一系列措施。
首先，加强监管和管理。
政府应该增加对化工厂、农业等行业的监管，以防止产生过多致癌物质和污染物质的废水、废气等；同时，应该建立健全的污染控制和治理体系，推广清洁生产，加强环保法规的制定和强制执行。
其次，改变个人生活习惯。
减少在工业污染物质环境下工作的时间，多参加户外活动，保持空气流通，避免过量食用含亚硝酸盐的食品，减少甜味剂的摄入等等。
最后，加强公共健康意识。
环境污染物的特殊毒性及其评价致癌作用课堂PPT
2.4 多阶段学说
• 进展阶段（progression ）
突变细胞在形态、功能、代谢和行为方面表现出 肿瘤的特征，如生长加速、侵袭性、转移能力及生 化、免疫性能改变。
• 不可逆 • 核型不稳定性导致细胞基因组结构的形态学改变 • 进展的早期阶段对环境因素敏感 • 观察到良性或恶性肿瘤 • 进展剂使已促长细胞进入该阶段
通过细胞表型的改变 ，反映各种理化因素的致 癌性.可模拟化学致癌物 在体内致癌的过程，并可 对发生转化的细胞做直接 观察和做各种分析。
细胞转化试验是致癌物检测及癌变机理研究的重要方法
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用于长期致癌试验的实验动物
1.啮齿类动物：大鼠或小鼠
1）习性和体内代谢与人接近，对致癌物敏感 2）寿命较短，经济，易于操作 3）生理病理特征了解透彻 4）自发肿瘤发生率资料全面等
大气： 光氧化作用
水体、土壤： 生物、微生物分解
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10
2.4 多阶段学说
引发阶段 促长阶段 进展阶段 （initiation） （promotion）（progression）
• 引发阶段（initiation，启动阶段）
引发阶段是化学物或其活化代谢物（亲电子剂）与 DNA作用，导致体细胞突变成引发细胞的阶段。 历时很短，引发过程是一个突变过程，引发细胞 不具有生长自主性，因此不是肿瘤细胞。
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2.2 亲电子剂假说
亲电性化合物
DNA, RNA, 蛋白质 的亲核基团
共价结合 DNA加合物
DNA结构损伤
细胞，血液 尿等可检出
基因突变
肿瘤
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2.2 亲电子剂假说
DNA加合物（DNA adduct)
• 致癌物多数具有遗传毒性，具有遗传毒性的致癌 物尽管化学结构和性质不尽相同，但有一共同的 特点，即一般都是亲电子剂
环境毒理学课件 第7章 常见化学致癌物的环境毒理学
细胞凋亡与肿瘤
➢细胞凋亡（apoptosis）又称程序 性细胞死亡（programmed cell death，PCD）是由基因编程控 制的细胞主动参与的“自杀” 过 程，是一种生理性的调节机
➢细胞恶性转化是由于细胞增殖与 /细胞死亡调控功能失调所致
代
前癌物
谢
近致致癌物
非致癌性代谢
凡是能通过改变原癌基因 的调控机制，使癌抑制基 因失活，或诱发原癌结构 基因突变等方式使细胞原 癌基因活化，都能使正常 细胞转化为癌细胞
病毒致癌假说
并非由于宿主细胞本身的 基因突变所致，而是携带的 活化癌基因整合到宿主细胞 基 因组中，从而使正常细胞 转化为癌细胞
非突变假说
(基因表达调控异常假说)
是指引发细胞群进一步的表型改变，包括恶 性前型转变为恶性型细胞等变化过程
DNA结构发生可能产生三种后果
➢ 细胞以切除修复等方式纠正这种改变，DNA 受损伤的细胞恢复成为正常细胞
➢ 由于DNA受损伤严重，细胞好的修复机制不能 恢复所造成的损伤，细胞死亡
➢ 细胞采取了不正常的修复方式，即以易错误性 修复方式来修复受损伤的DNA，成为 DNA已 突变而表现型仍正常的细胞潜伏下来，这些细 胞叫做癌前细胞，至此，体细胞完成了癌变过 程的第一步，也就是化学致癌好的引发阶段， 或者叫起动阶段
肿瘤细胞的恶性特征不取 决于基因结构的改变，而 是由于基因的表达与调控 异常所致
肿瘤的引发、促长和进展
❖ 引发阶段（initiating stage） 正常细胞在化学致癌物直接或间接作用下转
变为癌前细胞的过程 ❖ 促长阶段（promoting stage）
指经过引发的癌细胞不断增殖，直到形成一 个临床上可被检出的肿块的过程 ❖ 进展阶段（progressing stage）
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常见化学致癌物的环境毒理学
癌症是严重威胁人类健康和生命的疾病，死亡率很高。
癌症的病因很复杂，有遗传因素和环境因素等。
近30多年来的肿瘤发生中主导作用的是环境因素的观点，一般认为人类癌症有80%~90%由环境因素引起；而在环境因素引起的肿瘤中，80%以上为环境化学因素所致。
当前人们最为关注的环境化学致癌物——多环芳烃﹑芳香族氨基和硝基化合物﹑亚硝基类化合物﹑多氯联苯﹑生物烷化剂﹑氯乙烯﹑黄曲霉毒素﹑重金属﹑石棉及植物中的致癌物。
间接致癌物：肝微粒体混合功能氧化酶系统催
直接致癌物：
一﹑多环芳烃类
最早认识；数量最多：致癌物中占1/3以上；分布最广；与人类关系密切引起皮肤癌、肺癌和胃癌。
多环芳烃类（稠环芳烃）：由多个苯环缩合而成的化合物及其衍生物。
（4～7个苯环）；4～5个苯环：往往致癌；6个苯环：部分致癌；6个以上苯环：致癌可能性较小；苯并(a)芘致癌性最强。
1. 多环芳烃的来源
生成：有机质高温、缺氧条件下不完全燃烧800～1200℃、供氧不足的燃烧中产生最多。
主要来源途径：煤焦化工、石油化工；汽油、柴油在内燃机燃烧；
煤、木柴在炉膛中的燃烧；吸烟、熏烤……
二﹑致癌性多环芳烃的种类
(苯环类﹑芴及胆蒽类﹑杂环类)
双环芳烃
萘无致癌性；萘的氨基衍生物对膀胱有致癌性。
三环芳烃
蒽和菲：没有致癌性
蒽的大部分烷基衍生物没有致癌性，菲的一些烷基衍生物有轻微致癌性，菲的环戊基衍生物常有较强致癌性。
四环芳烃
苯并(c)菲：致癌; 苯并(a)蒽：引癌作用（不完全致癌物）溶于甘油三辛酸—— 40只小鼠中20只发生肉瘤（促癌剂）
五环芳烃
苯并(a)芘：特强致癌物; 二苯并(a,h)蒽：强致癌物。
二苯并(a,c)菲：中强致癌物
六环芳烃
部分六环芳烃致癌，二苯并芘常有较强致癌性。
七环以上芳烃
研究很少
三. 多环芳烃的致癌作用
1. 结构与致癌活性
（1）K区理论
K区：易与核酸、蛋白质反应⇒致癌
L区：对致癌反应起拮抗作用的区域。
苯并(a)蒽：L区活泼⇒不致癌；第7、12位被甲基取代，L区不活泼⇒致癌。
（2）湾区理论
湾区环氧化⇒环氧化物⇒氧环打开⇒正碳离子⇒与嘌呤环的N共价结合⇒ DNA损伤
湾区正碳离子稳定性越高⇒致癌性越强
2. 多环芳烃类物质的代谢和致癌机理
间接致癌物
吸收途径：皮肤﹑呼吸道
多环芳烃混合功能氧化酶多环芳烃环氧化物环氧水化酶多环芳烃二氢二醇衍生物混合功能氧化酶多环芳烃二氢二醇环氧化物正碳离子与DNA结合
部分经生物转化与谷胱甘肽﹑葡萄糖醛酸﹑硫酸
结合排泄
四﹑多环芳烃在环境中的迁移转化行为及降解作用
1.多环芳烃在环境中的
2.大气
工业废水水体人体土壤
植物
动物
2. 多环芳烃在环境中的降解
大气：光氧化作用
水体、土壤：生物、微生物分解
五﹑芳香胺类化合物
芳香胺类化合物：苯及其同系物芳香烃环上的氢原子被氨基（NH2）取代
一. 芳香胺类化合物的污染来源
原料、化工合成的中间体﹑有机物燃烧
中等毒到低毒：作用于血液 高铁血红蛋白﹑溶血作用﹑其它急、慢性中毒
有致癌作用：2-萘胺（煤焦油）、联苯胺、2-乙酰氨基芴、4-氨基联苯等
2-萘胺、联苯胺：膀胱癌，肝癌
2-乙酰氨基芴：肝癌、膀胱癌、乳腺癌
4-氨基联苯：膀胱癌
二. 芳香胺的致癌作用
1. 芳香胺的化学结构与致癌活性
（1）氨基位于萘的2位或联苯的对位，致癌性较强
（2）氨基位于萘的1位或联苯的间位，致癌性较弱
（3）氨基的对位或邻位被甲基、甲氧基、氟或氯取代，致癌性增强
2. 芳香胺的代谢和致癌机理间接致癌物羟化酶 代谢活化
（2）2-萘胺
2-萘胺2-氨基-l-萘酚葡萄糖醛酸2-萘胺葡萄糖醛酸苷β-葡萄糖醛酸苷酶氨基萘酚膀胱上皮细胞内大分子结合
N-亚硝基化合物
N-亚硝胺：R1、R2为烷基或芳香基
N-亚硝基化合物：300多种,经过试验100多种（90%有致癌可能性）
食道癌、肝癌、胃癌、膀胱癌
一. N-亚硝基化合物的来源
橡胶、切削、轧钢、处理胺类的工业;人和动物体内生物合成;食品加工过程中合成
R1 NH + HNO2 酸性R1 N—NO + H2O R2
R NH + HNO2 酸性R N —NO + H2O R’CO R’CO
体内合成地点：胃胃液pH1～4
盐腌食品含有：硝酸盐亚硝酸盐﹑胺类
啤酒发酵过程中形成仲胺﹑亚硝胺：1.2～4.5μg／kg（不蒸馏）二. N-亚硝基化合物的致癌作用
智利：硝石胃癌死亡率居世界首位
河南林县：食道癌高发区
酸菜汤浓缩液、酸菜提取液⇒成功诱发大鼠食道癌
江苏启东县：肝癌高发区
采集59份腌菜：
病人家腌菜亚硝胺检出率100%;非病人家腌菜亚硝胺检出率60%;腌菜提取液饲喂大鼠⇒ 85%诱发肝癌
1. 化学结构等因素与靶器官
化学结构不同，靶器官不同
对称亚硝胺：肝癌，致癌性随烷基碳原子数↗而↘
不对称亚硝胺：食道癌（含一个甲基）
给药途径不同，靶器官不同
二甲基亚硝胺：小鼠经口⇒肝癌腹腔注入⇒血管瘤、肺腺瘤
剂量不同，靶器官不同
二甲基亚硝胺：大鼠长期低剂量⇒肝癌一次大剂量⇒肾癌
2. N-亚硝基化合物的致癌机理
智利：硝石胃癌死亡率居世界首位
河南林县：食道癌高发区
酸菜汤浓缩液、酸菜提取液⇒成功诱发大鼠食道癌
江苏启东县：肝癌高发区
采集59份腌菜：病人家腌菜亚硝胺检出率100%
非病人家腌菜亚硝胺检出率60%
腌菜提取液饲喂大鼠 85%诱发肝癌2. N-亚硝基化合物的致癌机理
亚硝胺类化合物：间接致癌物
R1CH2 N—N=O 羟化酶R1CH2 N—N=O
R2CHOH
脱烷基R1CH2—NH—N=O
R1CH2—N=N—OH
脱烷基CH3+ 鸟嘌呤烷基化
亚硝酰胺可以直接致癌
六﹑烷化剂
直接致癌物
硫芥：芥子气二氯乙硫醚(ClCH2CH2SCH2CH2Cl)
生产芥子气工厂工作过的工人：肺癌、呼吸道癌：发病率23.6％，潜伏期10年左右
二. 致癌机理
氮芥：正碳离子形成速度取决于乙亚胺基阳离子的形成速度黄曲霉毒素
黄曲霉毒素B1 ：目前已知作用最强的化学致癌物
致癌作用：二甲基亚硝胺的75倍，二甲胺基偶氮苯（奶油黄）的900倍
剧毒：氰化钾的10倍，肝脏分布最多：其它器官组织的5～15倍，主要诱发肝癌，也可诱发其它肿瘤，出现于受黄曲霉菌污染而霉变的食品。
二. 代谢和致癌机理
间接致癌物
二呋喃环上双键部位发生环氧化
二呋喃环上具有双键：黄曲霉毒素B1、G1 、M1，致癌作用较强
二呋喃环上没有双键：黄曲霉毒素B2、G2 、M2，致癌作用较弱
其它致癌物质：农药、微量元素、石棉、黄樟素、苏铁苷、霉菌毒素等。