环境毒理学之环境化学致癌物
2019年-环境毒理学(董国日)05-2 致癌试验和致畸试验00-PPT精选文档-PPT精选文档
2、剂量设置 致癌试验一般设三个试验组。
高剂量组：最大耐受剂量(MTD)是由90天毒性试验来确定的 ，此剂量应使动物体重减轻不超过对照组的10％，并且不引 起死亡及导致缩短寿命的中毒症状或病理损伤。 低剂量组：一般不低于高剂量的10％。应不影响动物的正常 生长、发育和寿命，即不产生任何毒性效应。 中剂量组：介于高、低剂量之间，如有可能按受试物的毒物 动力学性质来确定。 对照组除不给受试物外，其他条件均与试验组相同。
（二）化学致癌的非遗传机制学说 一部分致癌物用目前的致突变试验不能检出其致突变性。
这些非遗传毒性致癌物促进细胞分裂增殖的机制多种多样：
具有细胞毒性的致癌剂可引起细胞变性坏死，细胞释放出的 物质具有刺激细胞分裂增殖的作用。
激素失调导致肿瘤发生，与通过细胞内相应的受体刺激细 胞分裂有关
免疫抑制剂可降低机体对癌前细胞的监视和清除能力
组4，对人类可能是非致癌物。指证据指示对人类和动物 不具有致癌性。
四、环境化学物致癌物的评价 (一)哺乳动物致癌试验
哺乳动物致癌试验是鉴定化学致癌物的标准体 内试验。哺乳动物致癌试验用来确定受试物对试验 动物的致癌性、剂量—反应关系及诱发肿瘤的靶器 官。
1、实验动物 物种和品系：要求用两种实验动物，常规选用大鼠和小鼠， 也可用仓鼠。在选择品系时应选择较敏感、自发肿瘤率低、 生活力强及寿命较长的品系。 性别：应使用同等数量的雌雄两种性别的动物。 年龄：使用刚离乳的动物，以保证有足够长的染毒和发生癌 症的时间，而且幼年动物解毒酶及免疫系统尚未完善，对致 癌作用比较敏感。
环境毒理学
C Peraino 等
1984～
A Balmain 等
提出肿瘤演变(Progression)的概念 大量流行病学研究表明人类肺癌与吸烟之间的相关关系 发现二甲基亚硝胺为大鼠肝脏致癌物 明确 2—乙酰氨基芴及其类似物的化学反应和代谢过程， 发现在大鼠体内该化合物的 N—羟基化反应是其活化过程的 第一步 发现人类不常见的恶性肿瘤间皮瘤的发生与暴露于石棉 有关 发现黄曲霉毒素 发现 DNA 和 RNA 是致癌性化学代谢产物牢固结合的靶 分子 第一次利用化学致癌物使离体培养的哺乳类胚胎细胞恶 性转化成功 分别从巴豆油中分离鉴定出佛波酯类促癌物，包括 TPA 首次报道怀孕时期服用过乙烯雌酚的母亲，其女儿成年后 易患阴道透明细胞腺癌 发现小鼠皮肤癌发生的两阶段致癌理论同样适用于大鼠 肝癌的发生情况；随后建立了适用于各种脏器肿瘤的多阶 段癌变理论 首次报道在化学致癌物诱发的小鼠皮肤良性乳头状瘤中 的 C-Ha-ras 基因被激活；随后发现多种致癌物可使不同的 癌基因活化和抑癌基因失活
β
β
DNA 转染 插入突变 DNA 转染 前病毒插入 猴肉瘤病毒 扩增
胃癌 乳腺癌、胃癌 卡波西肉瘤 乳腺癌 神经胶质／纤维肉瘤 神经胶质瘤，鳞状上皮癌 鳞状上皮癌，成胶质细胞瘤 乳腺癌、卵巢癌、胃癌 肉瘤 肉瘤 肉瘤 MNNG 处理人骨癌细胞株 结肠癌 神经母细胞瘤/乳腺癌
生长因子受体 表皮生长因子受体／转化生长因子 α 受体 表皮生长因子受体 突变的集落刺激因子-1 受体 干细胞因子受体 酪氨酸激酶 Orphan 受体 酪氨酸激酶／肝细胞生长因子受体 酪氨酸激酶神经生长因子受体 酪氨酸蛋白激酶 酪氨酸激酶，肝细胞生长因子受体 酪氨酸激酶 Orphan 受体
常见化学致癌物的环境毒理学讲解
常见化学致癌物的环境毒理学
癌症是严重威胁人类健康和生命的疾病，死亡率很高。癌症的病因很复杂，有遗传因素和环境因素等。近30多年来的肿瘤发生中主导作用的是环境因素的观点，一般认为人类癌症有80%~90%由环境因素引起；而在环境因素引起的肿瘤中，80%以上为环境化学因素所致。当前人们最为关注的环境化学致癌物——多环芳烃﹑芳香族氨基和硝基化合物﹑亚硝基类化合物﹑多氯联苯﹑生物烷化剂﹑氯乙烯﹑黄曲霉毒素﹑重金属﹑石棉及植物中的致癌物。
间接致癌物：肝微粒体混合功能氧化酶系统催
直接致癌物：
一﹑多环芳烃类
最早认识；数量最多：致癌物中占1/3以上；分布最广；与人类关系密切引起皮肤癌、肺癌和胃癌。
多环芳烃类（稠环芳烃）：由多个苯环缩合而成的化合物及其衍生物。（4～7个苯环）；4～5个苯环：往往致癌；6个苯环：部分致癌；6个以上苯环：致癌可能性较小；苯并(a)芘致癌性最强。
1. 多环芳烃的来源
生成：有机质高温、缺氧条件下不完全燃烧800～1200℃、供氧不足的燃烧中产生最多。
主要来源途径：煤焦化工、石油化工；汽油、柴油在内燃机燃烧；
煤、木柴在炉膛中的燃烧；吸烟、熏烤……
二﹑致癌性多环芳烃的种类
(苯环类﹑芴及胆蒽类﹑杂环类)
双环芳烃
萘无致癌性；萘的氨基衍生物对膀胱有致癌性。
三环芳烃
蒽和菲：没有致癌性
蒽的大部分烷基衍生物没有致癌性，菲的一些烷基衍生物有轻微致癌性，菲的环戊基衍生物常有较强致癌性。
四环芳烃
苯并(c)菲：致癌; 苯并(a)蒽：引癌作用（不完全致癌物）溶于甘油三辛酸—— 40只小鼠中20只发生肉瘤（促癌剂）
化学致癌物致癌强度因子与化学非致癌污染物参考剂量编评_曹希寿
4 公众健康危害评价
4.1 化学致癌物致癌强度因子与化学非致癌污染物参考剂量编评
曹希寿 张永兴
1 化学致癌物致癌强度因子
化学致癌物致癌强度因子是人体致癌风险评价与致癌物毒性的最基本、最关键的参数之一。长期以来许多国家都投入了巨大科研力量并作了大量社会调查。本编评报告主要依据国际癌症研究机构(IARC)的动物毒理实验资料与流行病学调查资料,以及美国环保局(U S.EPA)的《癌症风险评价导则》提供的资料。从7万种常用的化学物质筛选出对人体健康有致癌作用的化学致癌物140种。
编评这些化学致癌物致癌强度因子的目的也是为国家自然科学基金项目(49471066):“长寿命有害物质近地表处置环境风险评价方法学研究”提供有关数据。
在编评报告中对化学致癌物作了如下论述。
(1)给出了化学致癌物致癌强度因子的定义公式
Q=R/D,Q为致癌强度因子,即日均接受1单位剂量(1μg·g-1·d-1)下发生癌症的风险水平。
(2)癌症致病机理本质是基因毒害,即遗传物质DAN侵害,由于DN A的变化从而诱发癌症。所以化学致癌物质的健康危害是无阈的。
(3)编评报告所列140种化学致癌物按毒性分组为:
A组——肯定致癌物,有毒理学数据,有流行病学调查,癌病途径机理清楚;
B组——可能致癌物,有毒理学数据,有部分流行病学调查,致癌途径不清楚;
C组——或许致癌物,只有实验动物毒理学数据。
2 化学非致癌污染物参考剂量
化学非致癌污染物参考剂量是环境生态保护中公众健康危害评价的最基本、最关键的参数之一。也是判断污染物毒性的基本依据,为此各国环保部门与医疗保健组织都非常重视污染物的毒理学数据收集与编评工作。本编评报告通过国内外文献调研、筛选。特别是参考了美国环保局健康评价导则(U S,EPA,AT SOR),从常用7万种化学物质中筛选出对人类具有严重危害的化学非致癌污染物425种,并编评出这425种污染物的参考剂量(RFD)。
常见化学致癌物的环境毒理学
凡是能通過改變原癌基因 的調控機制，使癌抑制基 因失活，或誘發原癌結構 基因突變等方式使細胞原 癌基因活化，都能使正常 細胞轉化為癌細胞
病毒致癌假說
並非由於宿主細胞本身的 基因突變所致，而是攜帶的 活化癌基因整合到宿主細胞 基 因組中，從而使正常細胞 轉化為癌細胞
非突變假說
(基因表達調控異常假說)
多環芳烴在環境中的迴圈
苯並（a）芘可能的致癌機理
芳香胺類化合物
芳香胺類化合物
芳香胺致癌過程
N-亞硝基化合物
N-亞硝基化合物的可能致癌機 理
小鼠胃癌
黃麯黴毒素
幾種黃麯黴毒素的化學結構
黃麯黴毒素活化及與堿基作用示意圖
烷化劑
化學致癌作用的特點
➢ 絕大多數化學致癌物都需經過體內代謝活化才呈現致
PHA致癌作用機理
K區理論 灣區理論
多環芳烴的K區和L區
苯並(a)芘
K區理論兩個重要論點
➢ K區是發生致癌作用的關鍵區域， 而L區是對致癌反應起拮抗作用 的區域
➢ 致癌反應的本質是致癌劑和生 物體中各種親電子活性中心發生 加成反應
灣區理論論點
❖ 灣區的角環在代謝活化過 程中，對致癌反應起著關 鍵性作用
活
終致癌物（親電子性誘變性） （ 代謝解毒—失活）
化
始 與靶細胞資訊大分子（DNA、 RNA、蛋白質）
环境化学致癌物
一、芳香胺类化合物的污染来源 芳香胺类化合物在工业上应用广泛，从事有
关化学工业（如芳香胺燃料工业、橡胶工业、 电缆电线制造业）的工人，实验室使用芳香胺 的实验人员，使用“安妥”（1—萘基硫尿）的 专业灭鼠人员等，如防护不当，均有可能接触 芳香胺；此外，含有氨基酸的化学物质在700℃ 以上温度燃烧时，也有可能产生芳香胺，因此， 在焦化、煤气、沥青等作业中均有接触芳香胺 的机会；许多实用色素、香精、糖精等都是以 芳香胺为原料的产物，其致癌性也应引起注意。
芳香胺是间接致癌物质，先需经过代谢 活化，其活化过程如下：
（1）氨基中的氮发生羟化，然后经重排形 成邻位羟基化衍生物；
（2）羟化后的活化产物发生酯化，主要是 硫酯化。酯化后的产物是水溶性的，此时 排到尿液中，潴存于膀胱内，因而膀胱就 成了靶器官；
（3）酯化后的活化产物与核酸中的碱基作 用，使细胞的DNA发生结构与功能的改变。
§12.3 N—亚硝基化合物
❖N—亚硝基化合物（N—nitroso—compound） 是一类很强的化学致癌物，其化学通式为：
K区理论认为：
一个区相当于菲的9，10位碳原子上的 双键，称为K区（亦称中菲区）。“K”是 癌的德文家“Krebs”的字头。K区意为致 癌区，可与细胞的敏感成分（蛋白质、核 酸等）结合，故其致癌性高。另一个区相 当于蒽的9，10位碳，称为L 区（亦称中蒽 区）。L区也可与细胞的敏感成分结合， 但其可阻碍K区进攻细胞的危险部位而具 去活作用。
环境病理——生活环境中的多环芳烃及其致癌性
生活环境中的多环芳烃及其致癌性
摘要：多环芳烃(Polycyclic Aromatic Hydrocarbons PAHs)是煤，石油，木材，烟草，有机高分子化合物等有机物不完全燃烧时产生的挥发性碳氢化合物，是重要的环境和食品污染物。迄今已发现有200多种PAHs,其中有相当部分具有致癌性，如苯并(a)芘，苯并(a)蒽等。PAHs广泛分布于环境中，
关键词：致癌 PAHs 污染苯并[α]芘
前言：
多环芳烃(PAHs)是指具有两个或两个以上苯环的一类有机化合物。多环芳烃是分子中含有两个以上苯环的碳氢化合物，包括萘、蒽、菲、芘等 150余种化合物。英文全称为polycyclic aromatic hydrocarbon，简称PAHs。有些多环芳烃还含有氮、硫和环戊烷，常见的具有致癌作用的多环芳烃多为四到六环的稠环化合物。国际癌研究中心（IARC）（1976年）列出的94种对实验动物致癌的化合物。其中15种属于多环芳烃，由于苯并a芘是第一个被发现的环境化学致癌物，而且致癌性很强，故常以苯并(a)芘作为多环芳的代表，它占全部致癌性多环芳烃1%-20%。可以在我们生活的每一个角落发现。
多环芳烃的来源可以简单的分为自然产生和人为活动产生，自然来源主要包括燃烧（森林大火和火山喷发）和生物合成（沉积物成岩过程、生物转化过程和焦油矿坑内气体），未开采的煤、石油中也含有大量的多环芳烃。PAHs人为源来自于工业工艺过程、缺氧燃烧、垃圾焚烧和填埋、食品制作及直接的交通排放和同时伴随的轮胎磨损、路面磨损产生的沥青颗粒以及道路扬尘中，其数量随着工业生产的发展大大增加，占环境中多环芳烃总量的绝大部分；溢油事件也成为PAHs人为源的一部分。在自然界中这类化合物存在着生物降解、水解、光作用裂解等消除方式，使得环境中的PAHs含量始终有一个动态的平衡，从而保持在一个较低的浓度水平上，但是近些年来，随着人类生产活动的加剧，破坏了其在环境中的动态平衡，使环境中的PAHs大量的增加。因此，如何加快PAHs在环境中的消除速度，减少PAHs对环境的污染等问题，日益引起人们的注意。
环境毒理学复习资料
环境毒理学复习资料
1.环境毒理学的任务和目的答：任务，研究环境污染物对人体的损害作用及其机理，探索环境污染物对人体健康损害的早期检测指标和生物标志，从而为有效防治环境污染物对人体健康的危害和制定环境卫生标准提供科学依据。目的，保护包括人类在内的各种生物的生存和持续健康发展。
2.环境毒理学的研究方法有哪几种？
答：体内试验，体外试验，人群调查
3.环境毒理学的研究趋势是什么？
答：由宏观到微观，由整体到局部，由综合到个别，由理论到应用发展，同时又沿着相反的方向，螺旋上升式地推进。阐述毒物通过生物膜的主要方式及其机理。答：分为两类1，被动转运：生物膜对物质的转运不起主动作用，如简单扩散，过滤作用等。2，特殊转运：生物膜对物质的转运起主要作用，如易化扩散，主动转运，吞噬作用和胞饮作用等环境污染物吸收有哪些途径？
分析影响吸收的因素？
答：1经消化管吸收2经呼吸道吸收3经皮肤吸收
7.肾脏排泄毒物的机理包括哪几种方式？
答：1肾小球被动滤过2肾小管重吸收3肾小管排泌简述生物转化的反应类型。答：氧化，还原，水解和结合何谓肠肝循环？
有些脂溶性的易被吸收的环境化学物或其他代谢_物，可在小肠中重新被吸收，再经门静脉系统返回肝，并随同胆汁排泄，即肠肝循环。
1.如何理解生物转化的复杂性？
答：同一外源化学物在生物转化中，可能有多种转化途径，生成多种代谢_物。
1.举例说明毒物代谢_被诱导和抑制的毒理学意义答：抑制，对硫磷的代谢_对氧磷能抑制羧酸酯酶的活性，使该酶催化的马拉硫磷的水解反应速率变慢，使马拉硫磷的毒性作用增强。氯代烃类杀虫剂对代谢_也有诱导作用。
环境化学 污染物的毒性 精品
• （2）致突变作用
• 致突变作用是指生物细胞内DNA改变引起的遗传特性突变的作用。 这一突变可遗传至后代。具有致突变作用的污染物质称为致突变 物质。致突变作用又分为基因突变和染色体突变两类。 • 基因突变是指DNA中碱基对的排列顺序发生改变，包括碱基对的 转换、颠换、插入和缺失四种类型。 • 转换是同型碱基之间的置换，即嘌呤碱被另一嘌呤碱取代，嘧啶 碱被另一嘧啶碱取代。 • 颠换是异型碱基之间的置换，就是嘌呤碱基为嘧啶碱基取代，反 之亦然。颠换和转换统称碱型置换，所致突变称为碱型置换突变。 • 插入和缺失分别是DNA碱基对顺序中增加和减少一对碱基或几对 碱基，使遗传密码格式发生改变，自该突变点之后的一系列遗传 密码都发生错误。这两中突变统称为移码突变。
– 大多数目前已知的致癌物都是前致癌物。
• 非遗传毒性致癌物不与DNA反应，而是通过其他机制影响或呈现致癌作 用的物质。包括 • 1）促癌物（可使已经癌变细胞不断增殖而形成瘤块，如巴豆油中的巴豆 醇二酯、雌性激素乙烯雌酚等，免疫抑制剂硝基咪唑硫嘌呤等） • 2）助致癌物（可加速细胞癌变和已癌变细胞增殖成瘤块，如二氧化硫、 乙醇、儿茶酚、十二烷等，促癌物巴豆醇二酯同时也是助致癌物） • 3）固体致癌物（如石棉、塑料、玻璃等可诱发机体间质的肿瘤）。
– 毒物之间的抗拮作用机理也相当复杂，不同毒物之间的拮抗作用机 理、大小也不同。现在多从某一毒物的存在能够抑制生物体对其他 毒物的吸收、加速降解、加速排泄或产生低毒代谢物等方面加以分 析研究。如二氯乙烷与乙醇、亚硝酸与氰化物、硒与汞、硒与镉、 铁与锰等的拮抗作用。
环境毒理学概述
环境毒理学
第一章环境毒理学概述
一、毒理学(Toxicology)
毒理学：是研究物理、化学和生物因素，特别是化学因素对生物机体的损害作用与其机理的科学。
环境毒理学:研究环境污染物，特别是化学污染物对生物有机体，尤其是对人体的损害作用与其机理的科学。
由于环境污染物对人类之外其他生物种类包括动物、植物和微生物等的损害作用更加严重。环境毒理学研究已扩展到环境污染物对各种生物机体与其种群的损害作用规律与防治措施的范围。
环境生态毒理学：应用毒理学的观点和方法，从环境生态学角度研究环境污染物对生态系统与其组成种群的影响规律的一门科学。
环境生态毒理学是应用毒理学的观点和方法，从环境生态学角度研究环境污染物对生态系统与其组成种群影响规律的一门科学。是环境毒理学的一部分，也是环境生态学的分支学科。
环境生态毒理学主要研究对象不是生物个体的变化，而是生物群体的改变；不仅研究环境化学物对某一种群的损害，而且研究环境化学物对生态系统的影响。
毒物：进入生物机体的外源性物质，累积到一定程度后，可以达到干扰机体生理平衡，导致其组织、器官或生理过程受到不良影响的程度。
外源性化学物(Xenobiotics): 是一类“外来生物活性物质”，又可称为外来化学物，以区别于机体内代谢过程中形成的产物和中间产物——内源化学物。超过800万种，常用65725种。工、商业应用；化妆品；食品添加剂；农药；药品等。
环境化学污染物通常简称为环境化学物,是由于人类的生产活动和生活活动人为地进入环境的化学物质，它们属于外源化学物的范畴。
二、毒理学发展简史
环境毒理学资料总结
环境毒理学资料总结
环境毒理学
第一章：绪论
1. 环境毒理学:研究环境污染物，特别是化学污染物对生物有机体，尤其是对人体的损害作用及其机理的科学。
2. 环境毒理学研究的三个层次：对个体的损害作用及其机理；对种群的损害作用及防治措施；对生态系统的影响与防护
3. .环境毒理学的任务和内容
答：任务：阐述环境污染物对人体的损害及其机理；探索环境污染物对生物健康损害的早期监测指标和生物标记物，以便及早发现并控制污染；定量评价环境污染物对生物体的影响，确定剂量-效应关系，为相关环境卫生标准的制定以及保护生物健康提供依据；
最终任务：保护包括人类在内的各种生物的生存和持续健康发展。
内容：环境污染物在环境介质中的迁移转化；污染物在人体内的吸收、转运、代谢转化、排泄规律，毒性作用机制；污染物的结构、毒性及其机理及影响毒性的因素；环境污染物的毒性评价；对人体损害的早期诊断与预警理论、方法、措施；
4.环境毒理学的研究方法：体外实验、体内实验、模拟生态系统实验（P6-P9）
5临床观察和现场调查：（P8）
6.现代毒理学的特点：（P13）
7. 环境毒理学的发展趋势：
1、从高度综合到高度分化；
2、从整体试验到替代试验；
3、从阈剂量到基准剂量；
4、从结构-活性关系到定量结构-活性关系；
5、从危险度评价到危险度管理；
8. 替代原则,及3R, 即,优化、减少、取代、
9.环境毒理学的研究方法？
答：体外实验1）器官水平（包括器官灌流和组织培养，基本保持器官完整性，常用于毒物代谢的研究）；2）细胞水平（应用的细胞包括已建株的细胞系（株）和原代细胞（可用不同的器官进行制备）、可用于外来化合物毒性的致癌性的各种过筛试验，也可用来研究化合物的代谢和中毒机理的探讨）；3）亚细胞水平（研究中毒机理、毒物引起损伤的亚细胞定位以及化合物代谢）；4）分子水平（如研究毒物对生物体内酶的影响）。
环境致癌物的健康风险评价方法
环境致癌物的健康风险评价方法
环境致癌物的健康风险评价方法是为了评估人类在接触环境致癌物时可能面临的健康风险。环境致癌物是指能够引起癌症的化学物质或生物物质，如重金属、有机溶剂、农药等。这些物质可以通过空气、水和食物进入人体，对人体的健康造成潜在威胁。因此，健康风险评价方法的发展对于环境保护和公众健康具有重要意义。
健康风险评价方法包括以下几个主要步骤：问题识别、暴露评估、剂量响应评估和风险特性评估。
首先，问题识别是评价过程的第一步，目的是确定评价范围和目标。在问题识别阶段，需要确定所关注的环境致癌物的类型和特性，以及评估的目的和所关注的人群。例如，可以针对某个特定的环境污染源（如工业废水排放）进行评估，或者针对某个特定的人群（如居住在污染地区的居民）进行评估。
接下来是暴露评估，即评估人类接触环境致癌物的暴露程度。暴露评估的目的是确定人类的接触途径、频率和程度。暴露途径主要包括呼吸、食物摄入和皮肤接触。通过测量环境中致癌物的浓度、分析人体组织和生物标志物，以及调查居民的生活习惯和饮食结构，可以估计人类的暴露程度。
剂量响应评估是评估环境致癌物对人体健康的影响程度和方式。通过研究动物实验和流行病学调查，可以确定环境致癌物对癌症发生的剂量响应关系。这一步骤的目的是确定暴露水平与健康效应之间的关系，即剂量-反应关系。根据剂量响应评估结
果，可以确定环境致癌物的潜在健康风险。
最后是风险特性评估，即综合评估环境致癌物的健康风险。在这一步骤中，评估者将暴露评估和剂量响应评估的结果与人群特征相结合，综合评估环境致癌物对人体健康的潜在风险。评估的结果可以表达为患癌的概率或相对风险。如果评估结果超过了安全标准或指导值，就意味着人体可能受到潜在的致癌风险，并需要采取相应的控制措施来减少暴露水平。
环境化学 污染物的毒性 精品
• 两种或两种以上的毒物，同时作用于生物体所产生的综合毒性称为 毒物的联合作用（交互作用）。毒物的联合作用通常分为四类： • （1）协同作用 • 指联合作用的毒性大于其中各个毒性成分单独作用毒性的总和。就 是说，某一种毒物的存在能够增加其他毒物对生物体的毒性，使混 合毒物的毒性增加的作用。
– 2,3,7,8-四氯二苯并二恶英（TCDD）是目前已知的有机毒物中毒性最强的 化合物，其毒性是DDT的10000倍，只要摄入0.000001g就会严重损害人体 健康。
<返回>
• 不同毒物或同一毒物在不同条件下的毒性，常有显著的差异。影响毒物 的毒性的因素很多，也很复杂。概括来说包括：
– 1） 毒物的化学结构及理化性质（分子立体构型、分子大小、官能团、溶解 度、电离度、脂溶性等） – 2）毒物所处的机体因素（机体组成、性质等） – 3）机体暴露于毒物的状况（剂量、浓度、暴露时间、频率、总时间、部位 及途径） – 4）生物因素（生物属种差异、年龄、体重、性别、遗传及免疫情况、营养 及健康状况等） – 5）生物所处的环境（温度、湿度、气压、季节及昼夜节律的变化、光照、 噪声等）
• （2）毒物或活性代谢产物与其受体进行原发反应，使受体改性，随后引 发生物化学效应。如酶活性受到抑制、细胞膜破裂、干扰蛋白质合成、 破坏脂肪和糖的代谢、抑制呼吸等。 • （3）引起系列病理生理的继发反应，出现在整体条件下可观察到的毒作 用的生理和（或）行为的反应，即致毒症状。
大气环境毒理学
大气环境毒理学
酸雨能加速
金属腐蚀，出现
空洞和裂缝，强
度降低，桥梁损
坏。如重庆嘉陵
江大桥，锈蚀速
度每年为0.16毫
米，远超出瑞典
斯德哥尔摩每年
0.03毫米速度。
第32页
大气环境毒理学
酸雨能够直 接使大片森林 死亡，农作物 枯萎。1982年6 月18日晚重庆 下了一场酸雨， 市郊2万亩水稻 叶片突然枯黄， 好像火烤过一 样,几天后局部 枯萎。
下为不以游离态存在，因而难以被红细胞吸 收。
浓度高时，与蛋白质 多肽 和含硫氨基 酸巯基结合。
还可DNA中胞嘧啶反应。
大气环境毒理学
第25页
一.二氧化硫
（四）毒性作用 1.对动物呼吸道毒性作用 短期接触：刺激 痉挛 炎症 长久接触：24小时以上，肺炎 气管炎
等。 2.对人体呼吸道毒性作用 上呼吸道 眼结膜炎症（呼吸道阻力增
430×106
（0.2～2）×10-9 5d
NO2 NH3 N2O
53×106 4×106 0
658×106 1160×106 590×106
（0.5～4）×10-9 5d
（6～20）×10-9 7d
0.25×10-6
4a
HC 88×106
CH4：1.6×109
CH4：1.5×10-6 4a（CH4）
二次污染物：是指由一次污染物在大气中 相互 作用，经化学反应或光化学反应形成与一次污 染物物理、化学性质完全不一样新大气污染物， 其毒性比一次污染物还强。
环境毒理学之环境化学致癌物
• 芳香族氨基和硝基化合物
• 苯或其同系物如萘、蒽、联苯等芳烃环上的氢原子被氨基 （—NH2）或硝基（—NO2）取代形成芳香族氨基化合物或 硝基化合物，其代表物如联苯和硝基苯。
• 芳香族氨基化合物
• 芳香族氨基化合物在常温下大多为固体或液体，挥发性低， 易容于脂肪，简单的芳香族微溶于水。这类化合物用途很广， 是现代化学工业、国防工业、医药工业等方面不可缺少的原 料或化工合成的中间体。 • 主要污染源为燃料、塑料、药品、农药、离子交换树脂、橡 胶等工业，以及食用色素、食品抗氧化剂等。 • 毒性作用：形成高铁血红蛋白、溶血作用、损害肾和膀胱、 致癌作用
多环芳烃 其他环境有机化 学致癌物
芳香族氨基和硝基化 合物
亚硝胺类化合物 多氯联苯 生物烷化剂 氯乙烯 环境无机化学致 癌物 重金属
环境化学致癌物
石棉
黄曲霉毒素 植物中的致癌物
环境生物化学致 癌物
多环芳烃
• 多环芳烃(Polycyclic Aromatic Hydrocarbons PAHs) 是煤，石油，木材，烟草，有机高分子化合物等 有机物不完全燃烧时产生的挥发性碳氢化合物， 是重要的环境和食品污染物。迄今已发现有200多 种PAHs,其中有相当部分具有致癌性，如苯并α芘， 苯并α蒽等。PAHs广泛分布于环境中，可以在我 们生活的每一个角落发现，任何有有机物加工， 废弃，燃烧或使用的地方都有可能产生多环芳烃。
环境毒理学8PPT幻灯片
直接致癌物（direct carcinogens）： 化学物本身直接具有致癌作用，在机体内不
需要经代谢活化即具有亲电子活性，能与包括 DNA在内的亲核分子共价结合形成加合物。（多 为合成的有机物 ）
间接致癌物（indirect carcinogens）： 化学物本身没有致癌活性，须在体内进行代
谢转化，其形成的代谢产物具有致癌活性。间接 致癌物的原型为前致癌物（percarcinogen），代 谢后形成的亲电子物质称为终致癌物（ultimate carcinogen）。
一些物理性或化学性污染因素能够延缓和阻滞 生物体的生活史进程，或者相反，加速生物体的生 活史进程，如改变生物的生长模式、改变性成熟期 生物个体的大小等，从而影响种群动态。
遗传物质发生改变的化学物质或环境因子，由于 这些物质对生物体的作用点是遗传物质，亦称为 遗传毒物（genotoxic agent）。
突变的不良后果：
突变的后果取决于化学毒物所作用的靶细 胞。如是体细胞，其影响仅能在直接接触该物 质的个体身上表现出来，而不可能遗传到下一 代；如是生殖细胞，其影响才可能遗传到下一 代。
3.2.1 个体水平的毒性效应
3.2.1.1 直接毒性效应
依据生物机体的功能层次，可将外 源化学物对机体的直接毒性效应大致区 分为致死效应、生长效应、生殖效应、 形态结构效应、行为效应和致突变效应。
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• 1）具有L区：L区必须不太活泼。这样在接触机体 后，不活泼的L区对K区具有保护意义，使多环芳 烃不致在尚未接触靶组织之前其K区已经发生反 应，或代谢失去活性，而有足够的机会与靶组织 或细胞发生反应，并有可能诱发肿瘤。如果L区过 于活泼，则情况相反，在多环芳烃接触靶组织之 前已发生反应，则不再具有致癌性。
二章环境化学致癌物
1
何谓癌症？
• 癌症是医学术语，其为最常见的恶性肿瘤， 但也有人将癌症和恶性肿瘤混合使用。中 医学中称岩，为由控制细胞分裂增殖机制 失常而引起的疾病。癌细胞除了分裂失控 外，还会局部侵入周遭正常组织甚至经由 体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他 部分。
2
3
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环境化学致癌物
主要的环境化学致癌物包括多环芳 烃、芳香族氨基、硝基化合物、亚 硝胺类化合物、多氯联苯、生物烷 化剂、氯乙烯、黄曲霉毒素、重金 属、石棉以及植物中的致癌物。
3 ，苯环角状排
•
• 2，苯环直线排列的多环芳烃 烃
4，角状多环芳
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多环芳烃的吸收和代谢
• 吸收
•
多环芳烃可以从各种途径进入体内，但主
要途径为经呼吸道和皮肤吸收。
• 代谢活化
•
多环芳烃是间接致癌物，进入机体后必
须先经过代谢活化才具有致癌作用。多环芳烃
在体内首先经混合功能氧化酶催化，形成多环
芳烃环氧化物。然后再经环氧水化酶催化形成
5
环境化学致癌物
多环芳烃
其他环境有机化 学致癌物
环境无机化学致 癌物
环境生物化学致 癌物
芳香族氨基和硝基化 合物
亚硝胺类化合物 多氯联苯 生物烷化剂 氯乙烯
重金属 石棉
黄曲霉毒素 植物中的致癌物
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多环芳烃
• 多环芳烃(Polycyclic Aromatic Hydrocarbons PAHs) 是煤，石油，木材，烟草，有机高分子化合物等 有机物不完全燃烧时产生的挥发性碳氢化合物， 是重要的环境和食品污染物。迄今已发现有200多 种PAHs,其中有相当部分具有致癌性，如苯并α芘， 苯并α蒽等。PAHs广泛分布于环境中，可以在我 们生活的每一个角落发现，任何有有机物加工， 废弃，燃烧或使用的地方都有可能产生多环芳烃。
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• 亚硝酸盐广泛存在于自然界环境中，尤其是在食物中。因此， 亚硝酸盐每天都会随着粮食、蔬菜、鱼肉、蛋奶进入人体。
• 例如蔬菜中亚硝酸盐的平均含量大约为4mg/kg，肉类约是 3mg/kg，蛋类约为5mg/kg。某些食品里含量更高，比如豆粉 平均含量可达10mg/kg，咸菜里的平均含量也在7mg/kg以上。
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• 芳香族氨基和硝基化合物
• 苯或其同系物如萘、蒽、联苯等芳烃环上的 氢原子被氨基（—NH2）或硝基（—NO2）取 代形成芳香族氨基化合物或硝基化合物，其 代表物如联苯和硝基苯。
• 芳香族氨基化合物
• 芳香族氨基化合物在常温下大多为固体或液 体，挥发性低，易容于脂肪，简单的芳香族 微溶于水。这类化合物用途很广，是现代化 学工业、国防工业、医药工业等方面不可缺 少的原料或化工合成的中间体。
• 主要污染源为燃料、塑料、药品、农药、离 子交换树脂、橡胶等工业，以及食用色素、 14
芳香族硝基化合物 这类化合物大多属于沸点高而挥发性低 的液体或固体，易溶于脂肪和有机溶剂。 芳香族硝基化合物一般都具有芳香味。 含有多个硝基的，爆炸性强，可以作为 炸药。污染源主要是燃料、炸药、农药、 医药、塑料、涂料等化学工业，以废水、 粉尘和蒸汽等形式污染环境。
称为K区（亦称中菲区）。“K”是癌的德文家
“Krebs”的字头。K区意为致癌区，可及细胞的
敏感成分（蛋白质、核酸等）结合，故其致癌性
高。另一个区相当于蒽的9，10位碳，称为L 区
（亦称中蒽区）。L区也可及细胞的敏感成分结合
但其可阻碍K区进攻细胞的危险部位而具去活作用
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• K区是发生致癌反应的关键区域，而L区是对致癌 反应起拮抗作用的区域。
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多环芳烃的性质及种类
多环芳烃是指两个以上的苯环连在一起 的化合物。
两个以上的苯环连接在一起可以有两种 形式：
1，非稠环型的， 苯环及苯环之间 由一个碳原子相连接，如联苯、联三苯 等。
2，稠环型的，两个碳原子为两个苯 环所共有，如萘、蒽等。
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来自百度文库
• 多环芳烃按照化学性质可分为四类：
• 1，苯环对称排列的多环芳烃 列的多环芳烃
毒性作用：形成高铁血红蛋白和溶血作 用、损害肝、致突变及致癌作用
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• 亚硝胺类化合物 • 亚硝胺是强致癌物，是最重要的化学致癌物
之一，是四大食品污染物之一。食物、化妆 品、啤酒、香烟中都含有亚硝胺。在熏腊食 品中，含有大量的亚硝胺类物质，某些消化 系统肿瘤，如食管癌的发病率及膳食中摄入 的亚硝胺数量相关。当熏腊食品及酒共同摄 入时，亚硝胺对人体健康的危害就会成倍增 加。
• 亚硝酸盐不都是人体“过客”亚硝酸盐是亚硝胺类化合物的 前体物质。在自然界里，亚硝酸盐很容易及胺化合，生成为 亚硝胺。在人体胃的酸性环境里，亚硝酸盐也可以转化为亚 硝胺在人们日常膳食中，绝大部分亚硝酸盐在人体中像“过 客”一样随尿排出体外，只是在特定条件里才转化成亚硝胺。 所谓特定条件，包括酸碱度、微生物和温度。所以，通常条 件下膳食中的亚硝酸盐不包括酸碱度、微生物和温度。所以， 通常条件下膳食中的亚硝酸在缺少VC的情况下，才能对人体 引起危害。此外，假如长期食用亚硝酸盐含量高的食品，或 直接摄入含有亚硝胺食品，极有可能诱发癌症。
多环芳烃二氢二醇衍生物，后者可以形成具有
亲电子性的碳正离子，可及DNA分子鸟嘌呤的N2
结合，使DNA烷基化，使遗传密码发生改变，1引0
• 多环芳烃的致癌作用及其机理
• 多环芳烃主要可以引起皮肤癌、肺癌和胃癌。关 于其致癌作用机理主要有K区理论和湾区理论。
• K区理论
•
一个区相当于菲的9，10位碳原子上的双键
• 2）不具有L区：K区活泼程度不太高
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• 湾区理论
• 湾区理论由Jerina等于七十年代提出。 多环芳香烃 分子的末端环与分子的其他环形成的凹形结构为分 子的湾区。形成湾区的末端环为湾区的角环。
• 湾区理论认为湾区的角环在代谢活化过程中对致癌 性能起关键作用。代谢活化过程中湾区的角环形成 的环氧化物是多环芳香烃的最终致癌形式，由湾区 的环氧化物进一步形成湾区正碳离子。湾区正碳离 子可与细胞内大分子结合，使细胞癌变。