药理学钙通道阻滞药优秀课件

钙拮抗药的分类 (2.IUPHAR,1992)
Ⅰ类：选择性作用于L型钙通道的 Ⅱ类.选择性作用于其他电压
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ药物
依赖性钙通道的药物
Ⅰa类：二氢吡啶类：硝苯地平, （1）T型通道： 米贝地尔。
尼莫地平，氨氯地平等。
（2）N型通道：conotoxin。
Ⅰb类：地尔硫卓类：地尔硫卓等。（3）P型通道：某些蜘蛛毒素。
钙拮抗药可明显松弛支气管，还能减少组织胺释 放，减少支气管粘液的分泌，故可防治哮喘。
较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。
（二）对心肌的作用
1.负性肌力作用： ver > dil
氧耗↓（ver、 dil）。
Nif扩管明显，反射性兴奋交感神经的作用，部分抵消负肌作用，心肌收缩 力↑。（实验证明）
Ⅰc类：苯烷胺类：维拉帕米 Ⅰd类：粉防已碱。
Ⅲ类：非选择性钙通道调节 药：主要有双苯烷胺类、普 尼拉明、氟桂利嗪等。
钙拮抗药的分类 （3.按应用时间先后分类，分三代)
（1）第一代钙通道阻滞药 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓
（2）第二代钙通道阻滞 药 非洛地平 尼莫地平
（3）第三代钙通道阻滞 药
普尼地平 氨氯地平
⑴扩张动脉大于静脉，↓BP，Nifedipine作用最强。 ⑵扩张冠脉，↑冠脉流量和侧支循环，Nifedipine 作用
最强。 ⑶扩张脑血管，Nimodipine、氟桂利嗪作用最强。 ⑷扩张外周血管，治疗雷诺病等。还能扩张肾小动脉，增
加肾血流量，抑制肾小管对Na＋的再吸收，发挥利尿及 肾保护作用
２.对其它平滑肌的作用
类作用于细胞外侧，主钙要通在道Ⅲ的、结Ⅳ构域示S6意及图其胞外侧；维拉帕米 作用钙于通细道胞由内α侧1，、主α2要、在βⅣ、域γS和6及δ其等胞多内个侧亚。基所组成
其中α1构成通道本身
第二节 钙通道阻滞药
“钙通道阻滞药”是指能选择性 地阻滞Ca2+ 经细胞膜上的钙离子 通道进入细胞内、减少细胞内 Ca2+浓度、从而影响细胞功能的 药物
二、钙通道阻滞药的作用方式
(一)作用于钙通道的状态
钙通道有三种状态：静息态、开放态、失活 态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥 作用，如维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用 于失活态，硝苯地平则主要作用于静息态。
Ca2+
Ca2+ Ca2+
激活门
静息态
失活门
失活态 Ca2+
Ca2+
通道的双重门控
２.负性频率, 负性传导（ver、 dil）
对窦房结、房室结的0相 和 4相：
0相（Vmax、APA、传导速度、ERP）
4相（自律性）除极为Ca2+内流所致。
消除折返激动，抗心律失常。
３.对缺血心肌的保护作用：
缺血-能量代谢障碍-心功能减退，泵受抑制、 Ca2+ 被动转运加强，胞内
钙超负荷，最终引起细胞凋亡。钙拮抗药可减少胞内的钙量从而避免细胞凋
三、钙通道的分子结构
以L-型钙通道为例，它由1 、 2、 、、五个亚单位组 成，其中1亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的作用。 1亚单位上有四个重复的结构域（domain），每域含6个跨膜片 段，分别称S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～ ６个带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的 电压敏感区。S ５～Ｓ６之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔 供Ｃａ２＋通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点。如二氢 吡啶类作用于细胞外侧，主要在Ⅲ、 Ⅳ域S6及其胞外侧；维拉 帕米作用于细胞内侧，主要在Ⅳ域S6及其胞内侧。
药理学钙通道阻滞药
第一节 钙离子和钙通道
一、钙离子的生理意义
（1）神经细胞的兴奋性 （2）神经递质的释放 （3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌） （4）腺体分泌 （5）细胞的运动
二、钙通道的类型
根椐激活方式的不同分为二类钙通道: (1)受体调控的钙通道(receptor operated calcium channel，ROC) (2)电压依赖的钙通道（voltage dependent calcium channel，VDC） 电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的不 同又分若干亚型：如 L-、T-、N-、P-、Q-、R-等。在 心血管系统以L—及T—为主。临床常用的钙拮抗药主 要是作用于VDC的L型。
三、钙通道的分子结构
以L-型钙通道为例，它由1 、 2、 、、五个亚单位组成， 其中1亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的作用。1亚 单位上有四个重复的结构域（domain），每域含6个跨膜片段， 分别称S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～６个 带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的电压 敏感区。S ５～Ｓ６之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ｃ ａ２＋通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点。如二氢吡啶
亡，产生保护心肌作用。
（三）抗动脉粥样硬化作用
动脉粥样硬化（AS）斑块中，有大量Ca2+ 沉积于动脉壁， AS形成机制复杂，但动脉壁细胞内Ca2+ 含量超负荷是AS形成 的重要因素之一其机理可能是： （1）减轻了Ca2+ 超载所造成的动脉壁损害。 （2）抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成。 （3）抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。 （4） Nifedipine可增加CAMP的含量，有助动脉壁脂蛋白的代谢， 从而降低细胞内胆固醇水平。
激活门
硝苯地平
外侧
细胞膜
失活门
激活态Ca2+
内侧
Ca2+
维拉帕米
地尔硫卓
(二)频率依赖性
• 由于维拉帕米、地尔硫卓从细胞内侧阻滞钙通道，因 而在其发挥作用前必须通过钙离子通道进入细胞，钙通道 在单位时间内开放的次数越多（即心率越快），维拉帕米 越容易进入细胞，因而它对钙通道的阻滞作用越强，具有 频率依赖性或使用依赖性，而硝苯地平从细胞外侧阻滞钙 通道，不需要通过钙通道就可以在细胞外发挥作用，因而 其依赖性小。
三、药理作用与临 床应用
【药理作用】 （一）对平滑肌的作用 １.血管平滑肌----------舒张
血管平滑肌的收縮更依赖于胞外Ca2+ 的内流，细胞的 Ca2+ 增加时，引起血管平滑肌收缩。
钙拮抗药阻Ca2+ 内流，降低胞内钙而发挥扩张血管作 用。
特点： Nif ⑸ > Ver ⑷ > Dil ⑶
一、钙拮抗药的分类 (1.WHO,1987)
A.选择性钙通道阻滞药 1.苯烷胺类：维拉帕米等 2.二氢吡啶类：硝苯地平,
尼莫地平，非洛地平， 氨氯地平等 3.地尔硫卓类:地尔硫卓等
B.非选择性钙通道阻滞药 4.氟桂利嗪类：氟桂利 嗪，氟多利嗪等 5.普利拉明类;
普尼拉明等。 6.其它类：哌克昔林等