第十九章(补充) 钙通道阻滞药
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钙拮抗药
2.临床应用 主要用于高血压、 外周血管痉挛性疾病、无症状性心 肌缺血和变异性心绞痛。
3.不良反应 头痛、面红、心悸、 踝部水肿及低血压等
氟桂嗪(cinnarizine) 和氟桂利嗪(flunarizine)
对脑血管有相对选择性扩张作 用,主要用于防治脑血管疾病.如血管性
痴呆及脑供血障碍，能改善记忆、增加 智力，也可用于内耳眩晕症.
[三]对缺血心肌的保护作用
作用机制主要是 通过阻抑Ca2+内流,打断缺血心肌细 胞内Ca2+超负荷的恶性循环; 减少心肌耗氧量:通过减弱心肌收 缩力,减慢心率和扩张阻力血管、降 低心脏后负荷; 扩张冠状动脉,改善缺血心肌供血供 氧.
二、[用途] (一)高血压 常用硝苯地平和尼群地平, 可治疗轻、中、重度高血压. (二)心绞痛 对以冠脉痉挛为主的变 异型心绞痛效果好.常用硝苯地平、 维拉帕米、地尔硫卓. (三)心律失常 用于快速型心律失常. 维拉帕米是治疗室上性心动过速 的首选药,也可用于房扑、房颤.
第三节 常用钙通道阻滞药
一、减慢心率的钙拮抗药
维拉帕米（verapamil）及地尔硫 卓（diltiazem）
维拉帕米(Verapamil)异搏定、戊脉胺 1.首过代谢高,口服剂量比静注剂量大 10倍才能达到相似的血药浓度。 2.抑制心脏作用较强,扩张冠脉血管较 明显。 3.用于快速型心律失常、心绞痛。 4.严重心衰、心源性休克、房室传导 阻滞、孕妇禁用。一般不宜与β 受 体阻断药.地高辛合用。
2.心率和传导性 阻抑Ca2+内流,心率 减慢,房室传导减慢.但在整体情况下, 以上作用也可被其扩血管作用引起的 反射性交感神经兴奋而减弱或抵消,如 硝苯地平实际上是加快心率. [二]对血管作用 阻抑Ca2+内流,血管平滑肌松弛,血 管舒张,血压下降,其中对小动脉、冠 状动脉、脑血管扩管作用较强.
第19章钙通道阻滞药
慢性心功能不全： △ 肥厚性心肌病:
△
☆ 脑血管疾病：用于脑血管痉挛及血管性头痛
☆ 其他： 雷诺病支气管哮喘、食管贲门失弛缓症、急性胃 肠痉挛性腹痛
副作用
头痛、眩晕、外周水肿：其中为扩张毛细血管前血管而非 钠水潴留所致 硝苯地平：头痛、面红、心悸、踝部水肿、眩晕、乏力等 维拉帕米：便秘、眩晕、头痛、外周水肿、心动过缓
第十九章 钙通道阻滞药
离子通道的概念和意义
离子通道(ion
channels)是细胞膜中的跨膜蛋 白（一般是糖蛋白、脂蛋白或糖脂蛋白）， 是细胞生物电活动的基础。
离子通道的分类
电压门控性离子通道
配体门控性离子通道
根据离子选择性不同主要又分为四大类
1. 钠通道 2. 钾通道 3. 钙通道 4. 氯通道
其他钙拮抗药：桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利嗪
硝苯地平-商品名心痛定
扩张血管：舒张冠脉和外周血管平滑肌，增加正常
和缺血区心肌血流；小剂量扩冠时并不影响血压。
心脏：治疗量对心脏的抑制小， 用于抗高血压时，无一般血管扩张药常有的水 钠潴留和浮肿等不良反应 主要用于心绞痛、高血压、肺动脉高压的治疗。
二 非选择性Ca2+通道调节剂
药理作用及临床应用
对平滑肌的作用 对心脏的作用 抗动脉粥样硬化作用 改善组织血流
一
对心脏的作用
1 负性肌力作用
⊙ 降低心肌细胞游离钙浓度，使兴奋-收缩脱偶联，
也因此心肌耗氧减少。
2 负性频率和负性传导作用 ⊙ 窦房结和房室结等慢反应细胞的除极都是Ca2+内流所 引起，可使窦房结细胞4相自发去极速率和房室结细胞0 相去极速率降低。
二 对血管平滑肌的作用
钙通道阻断药
钙通道阻滞药分类1、钙通道选择性阻滞药Ⅰ、苯烷胺类(PAAs)：维拉帕米Ⅱ、二氢吡啶类（DHPs)：硝苯地平，尼群地平，尼莫地平Ⅲ、苯硫氮卓类（BTZs）:地尔硫卓2、钙通道非选择性阻滞药Ⅳ、氟桂嗪类：氟桂嗪、桂利嗪Ⅴ、普尼拉明类：普尼拉明Ⅵ、其他类：哌克昔林作用特点1.电压依赖性: 膜极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强。
高血压时，去极化程度强，DHPs与失活态钙通道蛋白结合力强，抑制通道的复活2.频率依赖性:通道单位时间内开放的次数越多（心率越快），药物进入细胞越多，对通道的阻滞作用就越强，呈频率依赖性。
苯烷胺类和地尔硫类药物与开放态钙通道结合，对室上性心动过速更有效，DHPs无频率依赖性药理作用：（一）对心肌的作用1.负性肌力作用：（心肌兴奋－收缩脱耦联）作用强度：维拉帕米,地尔硫卓>硝苯地平硝苯地平舒张血管作用强，可反射性兴奋交感N,抵消部分负性肌力作用。
2、负性频率作用和负性传导作用窦房结、房室结Ca2+内流↓→4相自动除极速率↓→自律性↓→0相除极减慢→减慢房室传导作用强度：维拉帕米，地尔硫卓>硝苯地平3、保护缺血心肌：减轻钠泵，钙泵抑制，抑制钙超载4、抗心肌肥厚作用：抑制Ca2+介导的促生长信号通路（二）对血管的作用1、松弛血管平滑肌：舒张A>V；外周阻力↓→后负荷↓；冠脉和脑血管敏感作用强度：硝苯地平>维拉帕米，地尔硫卓2. 松弛其他平滑肌：支气管平滑肌>胃肠道、输尿管及子宫平滑肌（三）对内分泌系统的作用：抑制腺细胞的兴奋-分泌偶联，抑制多种激素的分泌e.g.催产素、加压素、促肾上腺皮质激素、胰岛素、醛固酮等（四）对肾脏的作用:1.↓肾血管阻力→↑↑肾血流量，对肾小球滤过率影响小2.水和电解质的重吸收↓→排钠利尿；3.抑制肾脏肥厚特别是肾小球系膜增生，改善肾微循环（五）改善组织血流作用1.对红细胞膜的稳定作用：抑制Ca2+内流，减轻Ca2+超载→红细胞的损伤↓，增强红细胞的变形能力，降低血液黏滞度。
19章-钙通道阻滞药
– 商品名称：
• • • • • • • • • • • • • • • • 钠欣同 天海力 心痛定 欣乐平 易心通 易心痛 益心平 源孚 源浮 瑞弥平 圣通平 利焕 利心平 弥心平 弥新平 艾克迪平 艾克平 爱地平 拜心通 拜心通GITS 拜心同 拜心痛 拜新通 拜新同 拜新同GTTS 得高宁 Procardia 久保卡迪 乐欣平 立克宁 海得
Ⅲ-Ⅳ肽链片段的细胞膜外侧；主要与失活态Ca2+通 道结合，无频率依赖性，但有电压依赖性 • PAAs（苯烷胺类）：
Ⅳ S6肽链片段的细胞膜内侧；主要与激活态Ca2+通 道结合，有频率依赖性 • BTZs（苯并噻氮卓类）： Ⅳ区S5－S6连接环细胞膜中近外侧；与激活态或失活 态Ca2+通道结合，有频率依赖性
t1/2：较短（4h） 氨氯地平较长（35-50h） 钙拮抗药的药代动力学参数：(表p204)
[用途]
(一)高血压：
常用 可治疗轻、中、重度高血压
(二)心绞痛：对以冠脉痉挛为主的变异 型心绞痛效果好.常用硝苯地平 维拉帕米、地尔硫卓 (三)心律失常：用于快速型心律失常 维拉帕米是治疗室上性心动过速 的首选药,也可用于房扑、房颤
动脉壁顺应性↑
3.抑制脂质过氧化，保护内皮细胞
4.使细胞内cAMP含量↑→↑溶酶体酶及
胆固醇的水解→动脉壁脂质代谢↑→ 细胞内胆固醇↓ 5.抑制BPC聚集 6.减少血管痉挛收缩或舒张血管
（五）其他作用
1.抑制BPC聚集；↑RBC的变形能力, ↓脆性，↓ 血粘度
2.对肾脏功能的影响：
扩入球及出球小 A. ，在降血压的同时，增加 肾血流量；有效降低肾血管阻力，对滤过影 响较小，不引起水钠潴留；有排钠利尿作用
概述：
钙通道阻滞剂
钙通道阻滞剂展开全文钙通道阻滞剂钙通道阻滞药(calcium channel blockers)又称钙拮抗药(calcium antagonists)，是一类能选择性地阻滞Ca2+经电压依赖性钙通道流入细胞内，降低细胞内Ca2+浓度的药物。
临床上常用的钙通道阻滞药主要包括苯烷胺类(如维拉帕米verapamil等)、二氢吡啶类(如硝苯地平nifedipine等)和地尔硫卓类(如地尔硫卓diltiazem等)。
维拉帕米是最早发现的钙通道阻滞药。
1967年德国Fleckenstein等发现维拉帕米对心脏的作用与溶液中去掉Ca2+后作用相似，能降低心脏的收缩性，而不影响膜电位的变化和幅度，故称之为钙拮抗药。
自此大量的钙通道阻滞药便开始应用于临床。
一、细胞内Ca2+的作用与来源在体内Ca2+广泛参与组织细胞的生物反应，总结一下主要有以下几个方面：①肌肉（包括骨骼肌、心肌、各种平滑肌）的收缩。
②自律性细胞的自律性动作电位的形成。
③各种腺体的分泌。
④血小板的聚集、释放、收缩、胞排。
⑤肥大细胞的释放反应（脱颗粒）；多型核白细胞的运动、溶酶体酶的释放。
⑥神经递质的释放。
⑦大多组织在受损伤时，细胞内Ca2+增加，这种状态叫做Ca2+超载或Ca2+超负荷，Ca2+超负荷进一步加重细胞的损伤。
许多组织细胞要产生生物反应需要胞浆内的游离Ca2+浓度升高到一定水平，由于这些钙离子可使细胞激动，故又称激动钙(activator calcium)。
细胞静息时，细胞浆内游离Ca2+ 的浓度小于１μmol／L，细胞外液约为1.5mmol／L。
激动钙的来源主要有三：①经电位依赖性慢通道(potential dependent calcium channel, PDC)跨膜内流；②经受体操纵性钙通道(receptor-operated calcium channel, ROC)内流；③从细胞内贮存或结合部位释放。
此三种来源常相互影响。
19第十九章 钙通道阻滞药
第十九章
钙通道阻滞药
重庆医科大学
周歧新
一、钙离子的生理意义 二、钙通道的结构和分类 （一）钙通道结构 （二）钙通道分类
三、常用钙通道阻滞药的分类 目前主要以L-型钙通道阻滞药在临床应用广泛：
1.二氢吡啶类（dihydropyridines） 2.苯烷胺类（phenylalkylamines） 3.苯硫氮 类（benzothiazepines） 4.二苯基哌嗪类（diphenylpiperazines） 5.二烷基苯胺醚类（diarylaminopropylamine ether）
（五）地尔硫 （diltiazem）
六、L-型钙通道阻滞药的临床应用
1.抗高血压
2.抗心绞痛
3.抗心律失常
4.治疗慢性心功能衰竭
5.阻遏或逆转肥厚性心肌病
6.其他应用
七、常用L-型钙通道阻滞药
（一）硝苯地平（nifenimodipine）
（四）维拉帕米（verapamil）
四、L-钙通道阻滞药的药理作用
1.对平滑肌的影响 2.对心肌的影响 3.对缺氧和缺血组织的保护作用 4.其他作用
（1）对腺体分泌和神经的兴奋-分泌偶联过程的影响较小
（2）能抑制血小板的聚集功能和延缓动脉粥样硬化发展过程
（3）部分逆转肿瘤细胞对化学治疗药物的耐药性
五、L-钙通道阻滞药的体内过程
1.吸收 2.分布 3.代谢 4.排泄
钙通道阻滞药
重庆医科大学
周歧新
一、钙离子的生理意义 二、钙通道的结构和分类 （一）钙通道结构 （二）钙通道分类
三、常用钙通道阻滞药的分类 目前主要以L-型钙通道阻滞药在临床应用广泛：
1.二氢吡啶类（dihydropyridines） 2.苯烷胺类（phenylalkylamines） 3.苯硫氮 类（benzothiazepines） 4.二苯基哌嗪类（diphenylpiperazines） 5.二烷基苯胺醚类（diarylaminopropylamine ether）
（五）地尔硫 （diltiazem）
六、L-型钙通道阻滞药的临床应用
1.抗高血压
2.抗心绞痛
3.抗心律失常
4.治疗慢性心功能衰竭
5.阻遏或逆转肥厚性心肌病
6.其他应用
七、常用L-型钙通道阻滞药
（一）硝苯地平（nifenimodipine）
（四）维拉帕米（verapamil）
四、L-钙通道阻滞药的药理作用
1.对平滑肌的影响 2.对心肌的影响 3.对缺氧和缺血组织的保护作用 4.其他作用
（1）对腺体分泌和神经的兴奋-分泌偶联过程的影响较小
（2）能抑制血小板的聚集功能和延缓动脉粥样硬化发展过程
（3）部分逆转肿瘤细胞对化学治疗药物的耐药性
五、L-钙通道阻滞药的体内过程
1.吸收 2.分布 3.代谢 4.排泄
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第十九章（补充） 钙通道阻滞药
calcium channel blocker
通过干扰Ca2+通道活性，阻滞膜外Ca2+从细胞外经电压依赖性钙通 道流入细胞内的药物。
Calcium is involved in the initiation of smooth muscle and cardiac cell contraction and in the propagation of the cardiac impulse,. The calcium channel blockers inhibit the passage of calcium through the voltage gated L-type channels of smooth and cardiac muscle membrane, reduce cytoplasmicfree calcium concentration and cause the muscle to relax.
房室传导阻滞、低血压、皮疹、头痛、面部潮红。 硝苯地平 nifedipine（Ia类）
药理作用 1.扩冠脉作用强, 增加缺血区血流。 2.扩外周血管作用强：
小Ａ扩张→BP↓ 肺血管阻力↓肺楔压↓→治肺Ａ高压症。 3.对心脏的抑制作用弱 由于BP↓→反射性心率↑、房室传导↑，不用于抗心律失常。 4.抗血小板聚集，抑制血管平滑肌增生。 应用 1.抗高血压。 2.肺Ａ高压症。 3.外周血管痉挛性疾病。 不良反应 低血压、头痛、偶见心肌缺血加重。 氨氯地平（amlodipine）（长效） 起效慢，口服吸收好，生物利用度高。 促进NO的生成。 防止或逆转心肌肥厚。 治疗高血压、心绞痛。 同类药有：尼群地平、尼索地平、尼卡地平、尼莫地平、菲洛地 平、依拉地平、尼鲁地平。 尼莫地平（nimodipine） 亲脂性大，扩脑血管作用强→脑血流量↑、改善脑循环、保护脑细 胞。 对蛛网膜下腔出血的急性缺血性中风→可缓解脑血管痉挛→减少神 经症状及病死率。用于脑血管疾病。 氟桂嗪（flunarizine） 对脑血管有选择性舒张作用，防止缺血后神经细胞Ca2+的积储→保 护脑细胞。促进RBC的变形能力、改善微循环，用于治疗脑血管功能障 碍、脑供血障碍、偏头痛、脑血管性痴呆。增加智力、改善记忆。 不良反应少、偶见嗜睡、皮疹。 思考题 1.为什么硝苯地平不宜用于缺血性心肌病？ 2.为什么氟桂利嗪、尼莫地平常用于脑缺血性疾病？ 3.钙通道阻滞药的分类、作用原理与临床应用。
These are 3 structurally different classes of calcium blockers:
dihydropuridines：nifedipine； phenylalkylamines：verapamil; benzothiazepine：diltiazem. All members of the calcium channel blockers are vasodilators, and some have weakly negative cardiac inotropic action and negative chronotropic effect via pacemaker cells and depress conducting tissue. Verapmil is relatively cardioselective; nifedipine is relatively smooth muscle selective and diltiazem is intermediate. The therapeutic benefit of the calcium channel blockers, in hypertension and angina, is mainly due to their action as vasodilators. Their actions on the heart give some of them an additional role as class 4 antiarrhythmic druges, but the dihytropyridines should not generally be used for this indication because of their negative inotropism. 一、钙离子的生理意义 参与心博动、血液凝固、神经细胞兴奋、递质释放、肌肉收缩、腺 体分泌、细胞运动。 二、钙通道的类型 钙通道，是细胞膜中蛋白质小孔。 受体门控 高电压激活Ca2+通道：L，N，P，Q及R型 电压依赖
参考文献 1.金有豫主编.药理学，第五版，北京：人民卫生出版社，2001 2.杨世杰主编.药理学，北京：人民卫生出版社，2001 3.Arekh AB & Penner R. 1997. Store depletion and calcium
influx. Pharmacology Review, 77: 901 4.Gibson A, McFadzean I, Wallace P et al. 1998.
低电压激活Ca2+通道：T型。 三、钙通道的分子结构
L型钙通道的分子结构是由α1、α2、β、γ和δ等多个亚基所组 成。L型钙通道的α1单位有三种不同的钙通道阻滞药：
1.二氢吡啶类：硝本的平。 2.苯烷胺类：维拉帕米。 3.硫氮卓类。 钙通道由α1、α2、β、γ和δ等多个亚基所组成。其中α1构成 通道本身。α1亚单位：是主要的功能单位。α1有4个重复结构域，每 域含6个跨膜α螺旋片段，分别称为S1、S2、S3、S4、S5、S6。 硝苯地平的结合位点在Ⅲ域S6及其外侧。 维拉帕米的结合位点在Ⅳ域S6及其邻近的胞内侧片段上。 钙通道有三种状态：开放态（O）、失活态(I)、静息态(R)。 钙通道阻滞药：与开放态结合，使通道向失活态转化；与失活态、 静息态结合，阻滞向开放态转化。 [Ca2+]i＝Ca’.n.p 说明通道开放概率越高，钙通道阻滞药与通 道结合力越强。[Ca2+]i代表全细胞Ca2+内流量，n代表细胞膜的通道 数，P为Ca2+通道的开放概率Ca’为单一通道的内流量。
耗O2↓、流量↑。 ３.高血压、肥厚性心肌病。 不良反应 便秘等胃肠道反应、房室阻滞、心收缩力↓、禁用于心衰、房室 Ⅱ、Ⅲ度传导阻滞、病窦综合征。 相似药有：噻帕米、阿尼帕米、戈洛帕米，等。
地尔硫卓Diltiazem （Ib类） 药理作用 １.负性肌力。 2.负性频率：较强。 3.扩张冠脉和侧枝循环↑、冠脉流量↑。 4.扩张外周血管。 5.改善心肌代谢，保护线粒体功能。 应用： １.变异型、劳力型心绞痛有效。 ２.阵发性室上性心动过速。 ３.抗高血压、肥厚性心肌病。 不良反应:
钙拮抗药分类 一）选择性钙拮抗剂
1.苯烷胺类：维拉帕米。 2.二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平。 3.苯硫卓类：Diltiazem。 二）非选择性钙拮抗剂 1.二苯哌嗪类 氟桂嗪、桂利嗪。 2.普尼拉明。 3.其他：哌克昔林。
钙拮抗药的药理作用 阻滞L型钙通道→Ca2+内流↓→细胞内Ca2+↓。 1.对心肌的作用 (1)负性肌力作用，抑制兴奋收缩偶联。 (2)负性频率。 (3)负性传导：传导↓、ERP↑—使折返消失，用于室上性心动过
速。 (4)保护心肌缺血、逆转心肌肥厚。 负性肌力、频率：→心肌耗02↓。
血管扩张→后负荷↓→耗02↓。 减少细胞内钙量（细胞内Ca2+积蓄→钙超负荷→引起细胞坏死）→ 避免细胞坏死。 2.对血管的舒张作用 Ca2+内流－细胞内Ca2+↑→钙调蛋白→肌凝蛋白轻链激酶（MLCK） 激活—肌凝蛋白的轻链磷酸化（MLCP）→平滑肌收缩。 Ca2+内流↓→小A舒张。 扩冠脉血管→冠脉流量↑、侧枝循环↑。 扩脑血管：增加脑血流量。 3.对其他平滑肌： 支气管平滑肌松驰，平喘。 4.其他： 抗AS：减少细胞内Ca2+ 、抑制Pt聚集、扩血管、抑制血管壁肥厚 增殖。 抑制多种内分泌腺功能，如脑垂体后叶、垂体前叶等。 体内过程 口服均可吸收，首关消除明显，蛋白结合率高，代谢较多。通过 CYP 3A4 代谢。维拉帕米是肝CYP3A4的强抑制剂，老人及严重肝病者排 泄减慢，用量应酌减。 临床应用(Therapeutic Uses) １.防治心绞痛(angina pectoris) 变异型心绞痛：有良好效果，为首选。 劳累型：扩冠、心率↓、BP↓、 心力↓。 2.心律失常： 维拉帕米、Diltiazem用于室上性心动过速。 减慢4相期自动除极化速率-自律性降低。 延长房室结不应期，传导↓→取消折返，可使由折返引发的室上性 心动过速80%以上转为窦性节律。 房颤：iv使心室率↓。 3.高血压 硝苯地平：外周阻力↓30-40％。 维拉帕米、Diltiazem：可用于轻、中度高血压, 使心、脑、肾血 流量↑、对老年人疗效好！ 4.心肌梗塞： 减少钙超负荷—改善心肌缺血—缩小梗塞范围。 钙超负荷原因：1)ATP合成与代谢障碍；2)肌浆网上的钙泵功能障 碍；3)胞膜的钙泵功能障碍。
Capacitative Ca2+ entry and the regulation of smooth muscle tone. TIPS, 19:266
5.Jackson WF. 2000. Ion channels and vascular tone. Hypertension, 35:173
5.肥厚性心肌病 逆转左室肥厚—使左室充盈改善、冠脉储备↑、左室收缩功能改 善、室性心律失常发生率↓75％以上。 6.脑血管病 尼莫地平、氟桂嗪显著舒张脑血管，血流量↑,可治疗短暂性脑缺 血发作、预防偏头痛。 7.其他： 雷诺病，等。
常用钙拮抗药 维拉帕米Verapamil（苯烷胺类）
药理作用 负性频率。 负性肌力。 P-R间期↑—负性传导。 扩张外周血管、冠状动脉。 应用 １.室上性心动过速。 ２ Nhomakorabea心绞痛。
calcium channel blocker
通过干扰Ca2+通道活性，阻滞膜外Ca2+从细胞外经电压依赖性钙通 道流入细胞内的药物。
Calcium is involved in the initiation of smooth muscle and cardiac cell contraction and in the propagation of the cardiac impulse,. The calcium channel blockers inhibit the passage of calcium through the voltage gated L-type channels of smooth and cardiac muscle membrane, reduce cytoplasmicfree calcium concentration and cause the muscle to relax.
房室传导阻滞、低血压、皮疹、头痛、面部潮红。 硝苯地平 nifedipine（Ia类）
药理作用 1.扩冠脉作用强, 增加缺血区血流。 2.扩外周血管作用强：
小Ａ扩张→BP↓ 肺血管阻力↓肺楔压↓→治肺Ａ高压症。 3.对心脏的抑制作用弱 由于BP↓→反射性心率↑、房室传导↑，不用于抗心律失常。 4.抗血小板聚集，抑制血管平滑肌增生。 应用 1.抗高血压。 2.肺Ａ高压症。 3.外周血管痉挛性疾病。 不良反应 低血压、头痛、偶见心肌缺血加重。 氨氯地平（amlodipine）（长效） 起效慢，口服吸收好，生物利用度高。 促进NO的生成。 防止或逆转心肌肥厚。 治疗高血压、心绞痛。 同类药有：尼群地平、尼索地平、尼卡地平、尼莫地平、菲洛地 平、依拉地平、尼鲁地平。 尼莫地平（nimodipine） 亲脂性大，扩脑血管作用强→脑血流量↑、改善脑循环、保护脑细 胞。 对蛛网膜下腔出血的急性缺血性中风→可缓解脑血管痉挛→减少神 经症状及病死率。用于脑血管疾病。 氟桂嗪（flunarizine） 对脑血管有选择性舒张作用，防止缺血后神经细胞Ca2+的积储→保 护脑细胞。促进RBC的变形能力、改善微循环，用于治疗脑血管功能障 碍、脑供血障碍、偏头痛、脑血管性痴呆。增加智力、改善记忆。 不良反应少、偶见嗜睡、皮疹。 思考题 1.为什么硝苯地平不宜用于缺血性心肌病？ 2.为什么氟桂利嗪、尼莫地平常用于脑缺血性疾病？ 3.钙通道阻滞药的分类、作用原理与临床应用。
These are 3 structurally different classes of calcium blockers:
dihydropuridines：nifedipine； phenylalkylamines：verapamil; benzothiazepine：diltiazem. All members of the calcium channel blockers are vasodilators, and some have weakly negative cardiac inotropic action and negative chronotropic effect via pacemaker cells and depress conducting tissue. Verapmil is relatively cardioselective; nifedipine is relatively smooth muscle selective and diltiazem is intermediate. The therapeutic benefit of the calcium channel blockers, in hypertension and angina, is mainly due to their action as vasodilators. Their actions on the heart give some of them an additional role as class 4 antiarrhythmic druges, but the dihytropyridines should not generally be used for this indication because of their negative inotropism. 一、钙离子的生理意义 参与心博动、血液凝固、神经细胞兴奋、递质释放、肌肉收缩、腺 体分泌、细胞运动。 二、钙通道的类型 钙通道，是细胞膜中蛋白质小孔。 受体门控 高电压激活Ca2+通道：L，N，P，Q及R型 电压依赖
参考文献 1.金有豫主编.药理学，第五版，北京：人民卫生出版社，2001 2.杨世杰主编.药理学，北京：人民卫生出版社，2001 3.Arekh AB & Penner R. 1997. Store depletion and calcium
influx. Pharmacology Review, 77: 901 4.Gibson A, McFadzean I, Wallace P et al. 1998.
低电压激活Ca2+通道：T型。 三、钙通道的分子结构
L型钙通道的分子结构是由α1、α2、β、γ和δ等多个亚基所组 成。L型钙通道的α1单位有三种不同的钙通道阻滞药：
1.二氢吡啶类：硝本的平。 2.苯烷胺类：维拉帕米。 3.硫氮卓类。 钙通道由α1、α2、β、γ和δ等多个亚基所组成。其中α1构成 通道本身。α1亚单位：是主要的功能单位。α1有4个重复结构域，每 域含6个跨膜α螺旋片段，分别称为S1、S2、S3、S4、S5、S6。 硝苯地平的结合位点在Ⅲ域S6及其外侧。 维拉帕米的结合位点在Ⅳ域S6及其邻近的胞内侧片段上。 钙通道有三种状态：开放态（O）、失活态(I)、静息态(R)。 钙通道阻滞药：与开放态结合，使通道向失活态转化；与失活态、 静息态结合，阻滞向开放态转化。 [Ca2+]i＝Ca’.n.p 说明通道开放概率越高，钙通道阻滞药与通 道结合力越强。[Ca2+]i代表全细胞Ca2+内流量，n代表细胞膜的通道 数，P为Ca2+通道的开放概率Ca’为单一通道的内流量。
耗O2↓、流量↑。 ３.高血压、肥厚性心肌病。 不良反应 便秘等胃肠道反应、房室阻滞、心收缩力↓、禁用于心衰、房室 Ⅱ、Ⅲ度传导阻滞、病窦综合征。 相似药有：噻帕米、阿尼帕米、戈洛帕米，等。
地尔硫卓Diltiazem （Ib类） 药理作用 １.负性肌力。 2.负性频率：较强。 3.扩张冠脉和侧枝循环↑、冠脉流量↑。 4.扩张外周血管。 5.改善心肌代谢，保护线粒体功能。 应用： １.变异型、劳力型心绞痛有效。 ２.阵发性室上性心动过速。 ３.抗高血压、肥厚性心肌病。 不良反应:
钙拮抗药分类 一）选择性钙拮抗剂
1.苯烷胺类：维拉帕米。 2.二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平。 3.苯硫卓类：Diltiazem。 二）非选择性钙拮抗剂 1.二苯哌嗪类 氟桂嗪、桂利嗪。 2.普尼拉明。 3.其他：哌克昔林。
钙拮抗药的药理作用 阻滞L型钙通道→Ca2+内流↓→细胞内Ca2+↓。 1.对心肌的作用 (1)负性肌力作用，抑制兴奋收缩偶联。 (2)负性频率。 (3)负性传导：传导↓、ERP↑—使折返消失，用于室上性心动过
速。 (4)保护心肌缺血、逆转心肌肥厚。 负性肌力、频率：→心肌耗02↓。
血管扩张→后负荷↓→耗02↓。 减少细胞内钙量（细胞内Ca2+积蓄→钙超负荷→引起细胞坏死）→ 避免细胞坏死。 2.对血管的舒张作用 Ca2+内流－细胞内Ca2+↑→钙调蛋白→肌凝蛋白轻链激酶（MLCK） 激活—肌凝蛋白的轻链磷酸化（MLCP）→平滑肌收缩。 Ca2+内流↓→小A舒张。 扩冠脉血管→冠脉流量↑、侧枝循环↑。 扩脑血管：增加脑血流量。 3.对其他平滑肌： 支气管平滑肌松驰，平喘。 4.其他： 抗AS：减少细胞内Ca2+ 、抑制Pt聚集、扩血管、抑制血管壁肥厚 增殖。 抑制多种内分泌腺功能，如脑垂体后叶、垂体前叶等。 体内过程 口服均可吸收，首关消除明显，蛋白结合率高，代谢较多。通过 CYP 3A4 代谢。维拉帕米是肝CYP3A4的强抑制剂，老人及严重肝病者排 泄减慢，用量应酌减。 临床应用(Therapeutic Uses) １.防治心绞痛(angina pectoris) 变异型心绞痛：有良好效果，为首选。 劳累型：扩冠、心率↓、BP↓、 心力↓。 2.心律失常： 维拉帕米、Diltiazem用于室上性心动过速。 减慢4相期自动除极化速率-自律性降低。 延长房室结不应期，传导↓→取消折返，可使由折返引发的室上性 心动过速80%以上转为窦性节律。 房颤：iv使心室率↓。 3.高血压 硝苯地平：外周阻力↓30-40％。 维拉帕米、Diltiazem：可用于轻、中度高血压, 使心、脑、肾血 流量↑、对老年人疗效好！ 4.心肌梗塞： 减少钙超负荷—改善心肌缺血—缩小梗塞范围。 钙超负荷原因：1)ATP合成与代谢障碍；2)肌浆网上的钙泵功能障 碍；3)胞膜的钙泵功能障碍。
Capacitative Ca2+ entry and the regulation of smooth muscle tone. TIPS, 19:266
5.Jackson WF. 2000. Ion channels and vascular tone. Hypertension, 35:173
5.肥厚性心肌病 逆转左室肥厚—使左室充盈改善、冠脉储备↑、左室收缩功能改 善、室性心律失常发生率↓75％以上。 6.脑血管病 尼莫地平、氟桂嗪显著舒张脑血管，血流量↑,可治疗短暂性脑缺 血发作、预防偏头痛。 7.其他： 雷诺病，等。
常用钙拮抗药 维拉帕米Verapamil（苯烷胺类）
药理作用 负性频率。 负性肌力。 P-R间期↑—负性传导。 扩张外周血管、冠状动脉。 应用 １.室上性心动过速。 ２ Nhomakorabea心绞痛。