46 抗恶性肿瘤药
抗肿瘤药物的分类和临床应用
抗肿瘤药物的分类和临床应用抗肿瘤药物是目前治疗恶性肿瘤的重要手段之一。
根据其药理作用和化学结构的不同，抗肿瘤药物可以分为多种不同的类型。
本文将从分类和临床应用两个角度入手，简要介绍抗肿瘤药物的相关知识。
一、抗肿瘤药物的分类1. 细胞周期特异性药物和非特异性药物细胞周期特异性药物只在某一个细胞周期时起作用，通常作用于细胞分裂的S期和G2期。
例如，氟尿嘧啶（5-FU）就是一种S期特异性药物，而卡铂则是一种G2期特异性药物。
非特异性药物则不受细胞周期的影响，能够在各个细胞周期都起作用。
例如，环磷酰胺就是一种非特异性药物。
2. 清除范围和生物利用度药物在体内的清除可以是肝脏、肾脏和细胞内酶催化的多种方式，药物清除范围的不同会影响其药理效应和半衰期。
药物的生物利用度（bioavailability）是指药物进入体内后达到其所需治疗效果的程度。
口服药物的生物利用度通常较低，需要通过多种技术手段来提高其生物利用度。
3. 化学结构不同的化学结构决定了抗癌药物的药理作用和强度，例如抗酸类似物质包括纳福替肟、红霉素、双氰胺等，而丙泊酚、卡铂、吉西他滨等是不同化学结构的抗肿瘤药物。
二、抗肿瘤药物的临床应用1. 化疗抗肿瘤药物常在化疗中使用。
化疗可以用于多种恶性肿瘤的治疗，例如乳腺癌、结直肠癌、肺癌等。
化疗的目的是通过使用化疗药物来杀死或抑制癌细胞的增长，达到治疗恶性肿瘤的效果。
2. 术后治疗术后治疗可以帮助减少恶性肿瘤的复发和扩散。
通常在恶性肿瘤的手术切除后，医生会建议患者接受一定周期的化疗和放疗，以提高治愈率和延长生命。
例如，对于乳腺癌患者，术后化疗可以帮助减少恶性肿瘤复发的风险。
3. 治疗依赖性骨髓移植治疗依赖性骨髓移植是一种治疗白血病和淋巴瘤的方法，该方法通过使用高剂量的化疗药物来摧毁患者的骨髓，然后再输入供者的骨髓来替代病变的骨髓。
该方法的优点是可以有效杀死恶性肿瘤，而缺点是可能导致治疗后的并发症。
4. 靶向治疗靶向治疗是指使用抗肿瘤药物或其他药物来针对肿瘤细胞的特点进行治疗。
抗肿瘤药物本
雄激素
抑制垂体前叶分泌促卵泡激素减少雌激素分泌，对抗雌激素
晚期乳癌或 乳癌骨转移
他莫昔芬
雌激素竞争 性拮抗剂
乳腺癌；卵巢癌
肾上腺皮质激素
抑制淋巴组织， 使淋巴细胞溶解
急慢淋；霍杰金病 恶性淋巴瘤； 非霍杰金淋巴瘤
有机磷中毒_______和_______ 苯二氮卓类中毒_______ 硫酸镁注射过量_______ 氯丙嗪引起的迟发性运动障碍_______； 帕金森、静坐不能、急性肌张力障碍_______； 氯丙嗪急性中毒，升压药_______ 碳酸锂中毒_______ 吗啡急性中毒_______ 强心苷导致的心律失常_______ 铁剂过量_______ 肝素_______；香豆素类_______
选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。
瘤细胞可通过改变代谢途径，对药物产生耐药性。
主要干扰DNA合成，也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白质合成，
共性：
目前较常用的药物有：
甲氨蝶呤（MTX）
甲氨蝶呤 methotrexate，MTX
氟尿嘧啶（fluorouracil, 5-Fu） 药理作用 1. 在细胞内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），与胸苷酸合成酶的活性中心共价结合，抑制此酶的活性，使脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成障碍。 2. 5-Fu的代谢物氟尿三磷结合到RNA，影响其功能。
02
减低药物的毒性
03
从抗瘤谱考虑 胃肠道腺癌 宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝 裂霉素等。 鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。 肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。
给药方法 联合用药方案 大剂量间歇疗法
细胞毒类抗肿瘤药
干扰核酸生物合成的药物 这类药物又称抗代谢药 特异性地干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖 主要作用于S期，属周期特异性药物
抗肿瘤药(药物化学)全
（烷化）
DNA
失活
富电子大分子
致增长快的的细胞
抑制、死亡
11
烷化剂分类-化学结构
氮芥类
乙撑亚胺类
甲磺酸酯及多元醇类
亚硝基脲类
肼类等
12
一、氮芥类（双β-氯乙胺）
（一）结构
分类：P182
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
S
HN
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
芥子气
R
载体部分
47
盐酸阿糖胞苷
（静脉滴注）
（二）胞嘧啶衍生物
NH2
1969年
N
HO
N
O
O
，HCl
HO
OH
在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，
磷酸阿糖胞苷通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA
阻止DNA合成，抑制细胞生长。
48
NH2
N
盐酸吉西他滨
O
HO
O
HO
N
F
.HCl
F
2′-脱氧-2′, 2′-二氟胞苷盐酸盐（β-异构体）
FCH2C O CH2CH3
AcNH2
O
O
HCOOC2H5
O CH2CH3
NaOC CC
HC CHC O CH2CH3
CH3ONa
O
CH3ONa
F
F
NH
O
OH
《临床药理学》形考任务3答案
《临床药理学》形考任务3答案（2022年3月28日搜集整理）如果题目秩序都打乱了，请使用查找功能（Ctrl+F）进行搜索形考任务3 试题及答案一、单项选择题（每题2分，共90分）试题 1脂溶性药物在老年人体内Vd的变化是（）。
正确答案是：对女性影响大于男性试题 2老年人表观分布容积的改变与下列哪个因素无直接关系（）。
正确答案是：胃排空变慢试题 3影响老年人药物分布的机体因素不包括（）。
正确答案是：药物剂型试题 4以下有关老年人药动学特点说法不对的是（）。
正确答案是：体重减轻，肝血流量增加，生物利用度下降试题 5下列药物与奎尼丁合用会使血药浓度明显升高的是（）。
正确答案是：地高辛试题 6以下有关老年人应用β受体阻断药普萘洛尔的说法，不正确的是（）。
正确答案是：首关效应增加试题7下列说法正确的是（）正确答案是：老年人细菌性感染的治疗多使用氟喹诺酮类药物试题8肝功能不全患者用药过程中，可能诱发肝性脑病的有（）。
正确答案是：地西泮试题9肝功能不全患者用药过程中，可能诱发深度昏迷的有（）。
正确答案是：吗啡试题10肝功能CTP分级为C级，一般用药剂量可调整为（）。
正确答案是：应使用临床验证安全性好或药动学过程不受肝病影响或能进行有效监测的药物试题11对于肝功能不全患者的用药，以下说法错误的是（）。
正确答案是：静脉给药可不需调整剂量试题12肝功能不全的CTP分级共分为几级（）。
正确答案是：3试题13肝功能CTP分级为B级，一般用药剂量可调整为（）。
正确答案是：用正常患者25%的维持剂量试题14肝功能不全患者的用药的说法不正确的是（）。
正确答案是：可不考虑肝功能不全时机体对某些药物敏感性的变化试题15肝功能不全对患者代谢的影响不包括（）。
正确答案是：重度肝硬化时，使肝代谢能力明显增强试题16慢性肾功能不全3级，GFR[ml/(min●1.73m3)]的范围是（）。
正确答案是：30~59试题17慢性肾功能不全5级，GFR[ml/(min●1.73m3)]的范围是（）。
抗肿瘤药概述
（二）嘧啶拮抗药 氟尿嘧啶（Fluorouracil，5–FU）
氟尿嘧啶在体内转化为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核 苷后，与胸苷酸合成酶及N5，N10–甲烯四氢叶酸结 合形成三重复合物，使脱氧尿苷酸不能生成脱氧胸 苷酸，因而DNA合成减少，最终使细胞死亡。临床 主要用于治疗实体瘤，如结肠直肠癌、乳腺癌、卵 巢癌、胰腺癌、胃癌及头颈部癌等。局部应用治疗 皮肤过度角化症和表皮基底细胞癌。常见不良反应 有恶心、呕吐、腹泻、厌食、胃肠道及口腔黏膜溃 疡、脱发、骨髓抑制。长期全身给药可见“手足综 合征”，表现为手掌和足底部红斑及脱屑。
吉西他滨（gemcitabine）
吉西他滨在体内也需经脱氨及磷酸化作用而获得活性。其
作用机制也与阿糖胞苷类似。用于治疗非小细胞肺癌、胰 腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体瘤。不良反应较少，主 要为骨髓抑制，亦可出现恶心、呕吐、口腔溃疡、血栓静 脉炎和肝功能受损。
（三）嘌呤拮抗药
巯嘌呤（mercaptopurine，6–MP）
三、嵌入DNA干扰转录过程的药物
放线菌素D（dactinomycin D）
放线菌素D又称更生霉素，分子可嵌入DNA双 螺旋的小沟中，与DNA形成复合体，阻碍RNA 多聚酶的功能，抑制RNA的合成，特别是 mRNA的合成。属于周期非特异性药物。抗瘤 谱较窄，用于肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、横 纹肌肉瘤和神经母细胞瘤等。常见不良反应有 恶心、呕吐、口腔炎和胃炎等，骨髓抑制较明 显，偶见脱发和严重的皮肤毒性。
2．胃肠道毒性：
（1） 恶心、呕吐：烷化剂用后较早出现，为药物及代谢产物刺 激延脑催吐化学感受区所致，可用中枢性镇吐药治疗。
（2）消化道粘膜损害：口腔炎、咽喉炎、粘膜水肿、腹泻等， 严重者可使消化道出血，出现黑便。烷化剂较少见，抗代谢药 较多见。
临床药理学PPT课件 抗肿瘤药物 抗恶性肿瘤药物
抗代谢药物对嘌呤核苷酸合成的抑制：
化疗药物：对代谢酶的竞争性抑制作用，干扰或抑 制嘌呤核苷酸的合成，而具有抗肿瘤治疗作用。
• 氨基酸的类似物：氮杂丝氨酸是Gln的类似物 • 叶酸的类似物：氨蝶呤及甲氨蝶呤（MTX） • IMP的类似物： 6-巯基嘌呤（6-MP）
氨甲酰 磷酸
UMP
嘧啶合成代谢
UTP
• 联合原则：首先应用CCNS药物，然后应用CCS 药物，协同作用。如DA或HA方案，睾丸癌的 VP16+顺铂+博来霉素
• 联合的药物：单药证明有效、机制不同、毒性不 重叠
• 大剂量间隙给药 ：3~4周的冲击方案（杀灭更多 细胞、诱导G0细胞、减少耐药、利于机体恢复）
其他需要考虑的方面
1. 从细胞增殖动力学考虑 （1）招募作用：序贯使 用周期特异和非特异性药物；对增长迅速和缓慢的
CF（5-CHO-FH4） 补充
3. 抑制核酸的合成 ① 抑制叶酸的合成
谷氨酸 二氢叶酸合成酶
二氢叶酸还原酶
二氢蝶啶 对氨基苯甲酸 ( PABA )
二氢叶酸 （-）
磺胺 外源性叶酸 （人和动物）
四氢叶酸
（-） 甲氧苄啶 乙胺嘧啶 甲氨蝶呤
五、调节体内激素平衡的药物
补充或拮抗调节平衡 • 糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 • 雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌 • 雄激素：晚期乳腺癌 • 选择性雌激素受体调节药：如他莫昔芬 (tamoxifen)，乳腺癌
• 病例 37岁女性，左乳有2.2cm肿块，为浸 润性导管癌，有家族史，外科根治术后要 化疗吗？（雌、孕激素受体阴性，表皮生 长因子受体2阳性，淋巴结4/20肿瘤浸润）
乳腺癌 Ⅰ期（淋巴結阴性）：治愈率70~90%，tamoxifen或化疗、卵巢摘 Ⅱ期（淋巴結阳性）：治愈率40~60%，化疗六周期（每月一次） 可选药物：环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿霉素、紫杉醇等 （CMF、CAF）
国家执业药师考试题及答案(中级)抗肿瘤药
国家执业药师考试题及答案（中级）抗肿瘤药一、单项选择题（每小题分，共小题，共分;每题只有一个最佳答案，请选出)【A型题】1。
主要作用于M期，抑制细胞有丝分裂的药物是（）。
A.放线菌素D B。
阿霉素 C.拓扑特肯 D.依托泊苷 E。
长春碱2。
主要作用于S期的抗肿瘤药物是（ ).A。
抗癌抗生素 B。
烷化剂 C.抗代谢药 D。
长春碱类 E。
激素类3。
用环磷酰胺治疗下列哪种肿瘤疗效显著？（ )A。
肺癌 B。
恶性淋巴瘤 C。
多发性骨髓瘤 D.乳腺癌 E.神经母细胞瘤4。
下列哪种抗恶性肿瘤药可抑制蛋白质合成的起始阶段，使核蛋白体分解,抑制有丝分裂？（ )A.长春碱B.顺铂 C。
紫杉醇 D.氟美松 E。
高三尖杉酯碱5.对神经系统有毒性的药物是（ ).A。
5—氟尿嘧啶 B.甲氨蝶呤 C。
喜树碱 D.巯嘌呤 E。
长春新碱6。
能干扰DNA拓扑异构酶Ⅰ的活性，从而抑制DNA合成的药物是（）。
A.长春碱B.喜树碱 C。
丝裂霉素 D.羟基脲 E.阿糖胞苷7。
甲氨蝶呤主要用于（）。
A。
室管膜瘤 B。
儿童急性白血病 C。
慢性粒细胞性白血病D.神经母细胞瘤E.髓母细胞瘤8。
破坏DNA的烷化剂不包括（）。
A。
塞替派 B.环磷酰胺 C。
卡莫司汀 D.白消安 E.依托泊苷9.烷化剂的作用特点不包括( ）。
A。
通过与细胞中DNA发生共价结合,使其丧失活性或使DNA分子发生断裂B。
又被称为细胞毒类药物C.细胞增殖周期非特异性抑制剂D.细胞增殖周期特异性抑制剂E。
具有广谱抗癌作用10。
肿瘤对烷化剂类药物产生耐药的机制不包括（）。
A。
由于自身DNA修复功能受损 B.限制化疗药进入细胞、增加化疗药从细胞中排出C。
机体发生基因突变 D。
细胞内灭活药物E.DNA受损后缺乏细胞凋亡机制11。
抗肿瘤药物引起的口腔黏膜反应的处理措施不包括（）。
A。
进行有效口腔护理B。
真菌感染应用制霉菌素液（1000U/100ml）漱口C。
局部应用硫糖铝—利多卡因-苯海拉明组成的糊剂、氯己定口腔溃疡膜等 D。
抗恶性肿瘤药物
二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制 （一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制 1、细胞周期非特异性药物（CCNSA） 2、细胞周期（时相）特异性药物（CCSA）
（二）抗肿瘤作用的生化机制 1、干扰核酸的生物合成 （1）二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤等 （2）胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶等 （3）嘌呤核苷酸互变抑制剂巯嘌呤等 （4）核苷酸还原酶抑制剂羟基脲等 （5）DAN多聚酶抑制剂阿糖胞苷等
（二）根据抗肿瘤作用的生化机制 1、干扰核酸生物合成的药物 2、直接影响DNA结构和功能的药物 3、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 4、干扰蛋白质合成与功能的药物 5、影响根据药物作用的周期或时相特异性 1、细胞周期非特异性药物：烷化剂等 2、细胞周期（时相）特异性药物：抗代谢 药物等
2、直接影响DNA结构和功能 （1）DAN交联剂氮芥等 （2）破坏DNA的铂类配合物顺铂等 （3）破坏DNA的抗生素丝裂霉素等 （4）拓扑异构酶抑制剂喜树碱类等 3、干扰转录过程和阻止RNA合成
4、干扰蛋白质合成与功能 （1）微管蛋白活性抑制剂长春新碱等 （2）干扰核蛋白体功能的药物三尖杉生物碱 类等 （3）影响氨基酸供应的药物L-门冬酰胺酶等 5、影响激素平衡
抗恶性肿瘤药物
治疗手段 1、化学治疗 2、外科手术 3、放射治疗
第一节——抗恶性肿瘤药的药理学基础
一、抗恶性肿瘤药的分类 （一）根据药物化学结构和来源 1、烷化剂：氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类等 2、抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等 3、抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、博莱霉素等 4、抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类等 5、激素：肾上腺皮质激素等 6、杂类：铂类配合物等
三、耐药性机制
第二节——常用抗恶性肿瘤药物
抗肿瘤药的作用机制和分类
抗肿瘤药的作用机制和分类抗肿瘤药是一类用于治疗恶性肿瘤的药物，其作用机制和分类是非常复杂的。
根据药物的作用机制和目标，抗肿瘤药可以分为多个类别，包括细胞毒性药物、激素类药物、靶向治疗药物和免疫治疗药物等。
1.细胞毒性药物：细胞毒性药物是最常用的抗肿瘤药物之一，其作用机理是杀死癌细胞或阻止其增殖。
细胞毒性药物分为细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物两大类。
-细胞周期非特异性药物：这类药物可以在细胞的任何生长期发挥作用，例如DNA交联剂如环磷酰胺和顺铂等。
-细胞周期特异性药物：这类药物只在细胞特定的生长期才发挥作用。
例如，紫杉醇可以干扰分裂中的微管组装。
2.激素类药物：激素类药物主要用于治疗激素依赖性肿瘤，例如乳腺癌和前列腺癌等。
这些药物通过阻断或抑制激素对肿瘤生长的刺激作用来起作用。
典型的激素类药物包括抗雌激素药物如他莫昔芬和抗雄激素药物如阿那曲唑等。
3.靶向治疗药物：靶向治疗药物是一种相对新颖的抗肿瘤治疗药物，其作用机制是通过特异性靶向肿瘤细胞的一些分子靶点来起作用。
靶向治疗药物不同于传统的化疗药物，其更加选择性地杀死癌细胞而对正常细胞影响较小。
目前已经开发了多种靶向治疗药物，包括激酶抑制剂、抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂等。
举例来说，伊马替尼是一种慢性髓系白血病和普通急性淋巴细胞白血病的靶向治疗药物，它通过抑制肿瘤细胞的酪氨酸激酶活性来抑制癌细胞的增殖。
4.免疫治疗药物：免疫治疗药物是近年来发展的一类新型抗肿瘤药物，其目的是通过激活或增强机体免疫系统来抗击恶性肿瘤细胞。
免疫治疗药物主要包括免疫调节剂、单克隆抗体和癌症疫苗等。
例如，白介素-2和亚硝酸盐是一种免疫调节药物，可以增强机体的免疫反应，从而增强对肿瘤细胞的杀伤作用。
总之，抗肿瘤药的作用机制和分类多种多样，每种药物都有其特定的作用机理和治疗效果。
随着对肿瘤生物学的研究不断深入，越来越多的新型抗肿瘤药物将不断涌现，为肿瘤治疗带来新的希望。
抗肿瘤药物分类及作用机制
.破坏DNA结构和功能的药物，
烷化剂、丝裂霉素、顺铂、 丙卡巴肼等可与DNA交叉联结
博莱霉素靠产生自由基 破坏DNA结构
影响蛋白质合成的药物， 如门冬酰胺酶、紫杉醇、 秋水仙碱、长春花生物碱类等
瘤的治疗必须采取综合性的治疗手段。在积 极改进和完善以手术放化疗为主的常规治疗的 同时，中医药、生物技术、免疫疗法等各种能 有效改善患者症状 , 防止肿瘤转移 , 促进患者 康复的方法或药物也越来越受到了肿瘤临床医 生及患者的认可。
抗嘌呤药： 巯嘌呤、硫鸟嘌呤
喷司他丁
抗叶酸药：二氢叶酸 还原霉抑制剂， 甲氨蝶呤
嵌入DNA中干扰转录DNA 的药物，如放线菌素类、
柔红霉素、阿霉素等
甾体激素药：雌激素、 孕激素、雄激素和肾
上腺皮质激素
嘌呤合成
嘧啶合成
核苷酸 脱氧核苷酸
DNA RNA 蛋白质
抗嘧啶药： 氟尿嘧啶
核苷酸还原酶抑制剂 如羟基脲。
2.破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂
霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结；博 莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构。
3.嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌 素类、柔红霉素、阿霉素等。
4.影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、 紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等。
5.影响体内激素平衡的药物，如雌激素、孕 激素和肾上腺皮质激素等。
抗恶性肿瘤药物的 主要作用机制
抗恶性肿瘤药物按作用机制分类
1.干扰核酸生物合成的药物—-在不同环节阻止核 酸和蛋白质的合成，影响肿瘤细胞的分裂增殖。
抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌呤、喷司他 丁等。
抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用， 如：氟尿嘧啶。
药理学46_抗恶性肿瘤药-2023年学习资料
Dr.Folkman's War:-Angiogenesis and the struggle to de eat cancer
恶性肿瘤治疗的新药物-·肿瘤细胞凋亡诱导药-·肿瘤细胞诱导分化药-如维A酸-新生血管生成抑制药Avasti ,04-02-26-·抗肿瘤侵袭及转移药-生物反应调节药（如干扰素、Gleevec-肿瘤耐药性逆转药-纳米 物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）
一细胞增殖类群-1.增殖细胞群：按指数分裂繁殖-增殖期细胞数-增长比率=-GF》-总细胞数-GF大：对化疗 物敏感-GF小：对化疗药物不敏感-2.非增殖细胞群-对药物不太敏感，是复发根源-G期
周期特异性药物-抗代谢药-长春碱类药物-S期39%-G2期-无增殖力-19%-DNA合成-细胞-周期非特异 药物-合成后期-烷化剂-M期2%-死亡-抗癌抗-生素-G期40%-DNA合成前期-静止期-增殖细胞群-非增 细胞群-使肿瘤增大-肿瘤复发根源-对药物敏感-对药物不敏感-图49-2-细胞增殖周期及药物作用示意图
Cdc2/CycB-Cdk4,6/CycD-Animal-G-cell-Restriction-point Cdk2/CycA-Cdk2/CycE
Chemicaphysica-virus-抑癌及分化基因被关闭或-tumor suppressor gen -抑制-Genes-增殖基因被开启或激活-Oncogene-无限增殖状态
化疗适应证-造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋-巴瘤-·某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、 性葡萄-胎、睾丸癌、小细胞肺癌-实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者-·实体瘤已有广泛转移，不适 手术或放疗者
第一节抗恶性肿瘤药的药理作用-机制-一、-抗肿瘤作用的细胞生物学机制-二、-抗肿瘤作用的生物化学机制
第45章 抗恶性肿瘤药物(药理学人民卫生出版社第8版)
②亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S 期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。
③不易通过血脑屏障。 ④血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测
毒性。
24
临床应用：
➢急性白血病； ➢绒毛膜上皮细胞癌、恶性葡萄胎：
25
不良反应：
➢消化道症状 ➢骨髓抑制 ➢肝、肾功能损害 ➢生殖功能减退（少数） ➢色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见） ➢局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）
细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成时止， 称为一个细胞增殖周期。细胞周期可分为以 下四期：
a. 合成前期 (G1期) b. DNA合成期（S期） c. 有丝分裂前期（G2期） d. 分裂期（M期）
(2)非增殖细胞群（G0期） 此期细胞对抗恶性肿瘤药物不敏感，一旦增殖 周期中对药物敏感的细胞被杀死后，G0期细 胞即可进入细胞周期补充，它们是肿瘤复发 的根源。
已证明：癌是由于至少两种癌基因经多阶段变化 引起。近年来，分子生物学的进步为癌的防治 提供了不少新靶点，开辟了新的领域，如：癌 细胞的分化诱导；癌的分化治疗；单克隆抗体 及癌的导向治疗；细胞生长因子及免疫调节； 免疫治疗；癌基因及癌的基因治疗等等。本章 节将重点讨论肿瘤化疗。
目的
1.了解肿瘤细胞增殖周期动力学及其与提高药 物疗效的意义;
直接影响和破坏DNA结构和功能的药物
– 烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安； – 顺铂 – 抗生素类：丝裂霉素；博来霉素； – 喜树碱类：
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（一）烷化剂
环磷酰胺（cyclophosphamide, endoxan, cytoxan, CTX）
药理作用：
➢ 在体外无活性。 ➢ 在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺
《药理学》化疗类抗结核和恶性肿瘤类药物笔记
《药理学》化疗类抗结核和恶性肿瘤类药物笔记第八部分化疗类抗结核和恶性肿瘤类药物（包括46,48章抗结核和恶性肿瘤类药物）A.抗结核药抗结核杆菌一线药:异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺。
一．异烟肼药理作用特点: (全效杀菌药)1、特效:高度选择作用于结核杆菌(窄谱)2、高效:对生长旺盛的细胞有杀菌作用，对静止期有抑制作用，低浓度抑菌、高浓度杀菌3、穿透力强:对细胞内外杆菌均有杀灭作用二．利福平作用特性1、抗菌谱广: G+，G-2、抗结核杆菌作用强4、低浓度抑菌;高浓度杀菌3.对静止期、繁殖期细菌均有效3.流感综合征、过敏反应4.能致畸形，妊娠早期禁用。
三．其他抗结核药其他抗结核药特点乙胺丁醇水溶性好，口服吸收，良好分布广泛抗菌作用强:繁殖期结核杆菌，对异烟肼或链霉素耐药的分枝菌酸有效机制:干扰菌体RNA合成常联合用药治疗各种结核病，不良反应较少见有球后神经炎吡嗪酰胺体外抗菌作用弱、体内抗菌作用强；在酸性环境下抗菌效果好与异烟肼和利福平合用，协同作用机制:进入巨噬细胞内，菌体内酰胺酶使其脱去酰胺基，转化为毗嗪酸而杀菌用于其他抗结核药产生耐药性或不能耐受的复治患者。
不良反应有肝损害、诱发痛风链霉素抗结核分枝杆菌作用弱于异烟肼和利福平穿透力差，对巨噬细胞内细菌无作用联合应用，不良反应有耐药性和耳毒性。
对氨基水杨酸分布于全身各组织、体液及干酪化病灶中，不易进入脑脊液和细胞内。
抗菌谱窄:细胞外结核杆菌有抑制作用机制:抑制二氢叶酸合成酶，干扰叶酸合成辅助药物:与异烟肼和链霉素合用，防止耐药不良反应有胃肠反应、肝肾损害、过敏反应氧氟沙星抗菌谱广，抗菌力强，口服吸收迅速完全对已耐链霉素、异烟肼、对氨基水杨酸的结核杆菌有效与其他抗结核药合用，作用增强不良反应少而轻B.抗恶性肿瘤药一．肿瘤概述（此处请回去复习病理学）二．抗恶性肿瘤药的分类多数抗癌药作用于S期复制DNA：烷化剂，抗代谢药等。
一些抗癌药物作用于有丝分裂M期：如长春碱，紫杉醇。
抗肿瘤药物的分类和临床应用
抗肿瘤药物的分类和临床应用抗肿瘤药物是指能够杀死或抑制肿瘤细胞生长的药物。
在现代医学中，抗肿瘤药物已成为治疗恶性肿瘤的重要手段之一，其主要分类有化疗药物、生物治疗药物和靶向治疗药物。
在接下来的文章中，我们将详细介绍这些药物的分类和临床应用。
一、化疗药物化疗药物也被称为细胞毒性药物，主要通过干扰恶性肿瘤细胞的DNA 、RNA 和蛋白质代谢来抑制其生长和繁殖。
化疗药物的广泛使用始于1940 年代。
迄今为止已有几百种化疗药物被研制出来，可以分为六大类：癌细胞新生物化疗药物、抗肿瘤植物药、抗代谢药、抗激素药、抗生素和碱剂。
1. 癌细胞新生物化疗药物：癌细胞新生物化疗药物主要是通过抑制癌细胞分裂和增生来阻止癌症的发展和扩散。
常见的癌细胞新生物化疗药物有环磷酰胺、多柔比星和卡铂等。
这些药物广泛用于乳腺癌、肺癌、前列腺癌等多种恶性肿瘤的治疗。
2. 抗肿瘤植物药：抗肿瘤植物药是从天然植物中提取的化合物，具有良好的抗肿瘤活性。
常见的抗肿瘤植物药物有紫杉醇、多柘植物生物碱和侧柏叶等。
这些药物被广泛用于乳腺癌、肺癌和肝癌等多种癌症的治疗。
3. 抗代谢药：抗代谢药主要是通过抑制癌细胞的代谢来达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。
常见的抗代谢药物有二氢叶酸、6-MP 和5-FU 等。
这些药物广泛用于胃肠道、肝、直肠和乳腺等多种癌症的治疗。
4. 抗激素药：抗激素药主要是通过抵制激素对癌细胞的影响，从而达到预防癌症发展的目的。
常见的抗激素药物包括雌激素拮抗剂、雄激素拮抗剂和酮体拮抗剂等。
这些药物广泛用于乳腺癌、前列腺癌等的治疗。
5. 抗生素：抗生素是从细菌中提取的一类化合物，广泛用于治疗感染性疾病。
部分抗生素具有抗肿瘤作用。
比较常用的抗生素抗肿瘤药物有紫杉醇、多柘植物生物碱、波立夫霉素等，这些药物主要用于治疗癌症的不同亚型，如前列腺癌和肺癌等。
6. 碱剂：碱剂是一类阻断癌细胞的DNA转录和复制过程的药物。
常用的碱剂有环磷酰胺、苯甲酸氮芥和顺铂等。
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3.Caspase
Caspase (cysteine-containng aspartatespecific protease)：一组活性中心富含半胱 氨酸，对底物的天冬氨酸有特异水解作用 的蛋白酶。
目前已发现该蛋白酶家族至少有13个成员， 水解细胞的蛋白质结构，导致细胞解体， 形成凋亡小体。
按照结构同源性
Gene-specific primer
荧光显微镜
Hoechst33258染色法 Hoechst33342染色法 DAPI PI/Hoechst33258染色法 PI/ Annexin V-FITC染色法
荧光染色
DAPI
DAN ladder
流式
PI/Hoechst33258染色法 PI/ Annexin V-FITC染色法
B 细胞淋巴瘤/白血病-2，B cell lymphoma/leukemia-2
分布：造血细胞，上皮细胞，淋巴细胞等多 种瘤细胞
抗凋亡机制： •直接抗氧化 •抑制线粒体释放促凋亡蛋白质 •抑制凋亡调节蛋白对细胞的毒作用 •抑制凋亡蛋白酶的激活
1. bcl-2基因
Tsujimoto于1984年从伴有4(14,18)染色体易位 的滤泡状B细胞淋巴瘤(B cell lymphoma)中发现。
胞核和胞质 经常出芽和 碎裂成一些 有膜包被， 内涵物不外 溢的小块， 即凋亡小体
（apoptotic bodies)。
二、细胞凋亡的基因调控
凋亡相关基因
•抑制凋亡基因：Bcl-2 •促进凋亡基因：P53 •双向调控基因：c-myc，Bcl-x
双向调控基因
C-myc
C-myc是一种癌基因，是调控细胞周期的主要基因。 编码的蛋白是DNA结合蛋白，调控基因转录，主要激
二、 抗代谢药 (antimetabolites)
（一）二氢叶酸还原酶抑制剂
甲氨蝶呤 methotrexate
（二）嘧啶核苷酸合成抑制剂
氟尿嘧啶 fluorouracil
替加氟 tegafur
(三）嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤 mercaptopurine 硫鸟嘌呤 thioguanine 磺巯嘌呤 sulfomercaprinesodiumsodium 喷司他丁 pentostatin
的大小，可以将 caspase蛋白酶分 为三个组，分别 以caspase-1、 caspase-2和 caspase-3为代表。 其中最重要的是 caspase-1、 caspase-3 和 caspase-8。
Caspase -1(ICE)
ICE即IL-1b 转化酶(IL-1b converting enzyme)，是 单核细胞合成的一种蛋白酶，可以将34kD的IL-1b 前体(pro-IL-1b )剪切为17kD的成熟IL-1b ，这种剪 切对于IL-1b 活性的发挥是必须的。
三、细胞凋亡的测定方法
形态学观察
电镜
细胞活力测定
MTT MTS(细胞分选)
Annexin V-FITC /PI
凋亡因子的测定
1蛋白 2基因
蛋白
Western-blotting 流式细胞仪测定
Bcl-2 Bax β-tublin
26KD 23KD 55KD
基因
PCR
Real-time RT -PCR
ICE基因定位于11q13-23，编码的ICE前体(proICE)全长404aa，约45kD，蛋白酶活性中心是位于 283~287位置的Gln-Ala-Cys-Arg-Gly (QACRG)五 肽序列，其中Cys285是发挥酶切活性的关键残基。
Caspase -3
pro-caspase-3含有277个氨基酸残基，分子量约32kD， 与ICE有30%同源性，与CED-3有35%同源，是 caspase家族中与CED-3同源性最高的，不论从结构 同源性还是从底物特异性来看都与CED-3很相似， 所以有人认为它是CED-3在哺乳动物中的同源蛋白。
活介导细胞增殖的基因；反之也激活凋亡基因。
Bcl-x
是1933年发现的一类与Bcl-2相关基因。 Bcl-xl— 抑制细胞凋亡。 Bcl-xs— 促进细胞凋亡。
促进凋亡基因 P53基因
P53
修复受损的DNA，如修复失败则诱导细胞凋亡 如果突变,则使DNA异常复制不能停止,促癌发生.
抑制凋亡基因
Bcl-2
（四）核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲 hydroxyurea （五） DNA 多聚酶抑制剂 阿糖胞苷 cytarabine , Ara-C 安西他滨 ancitabine
（一）叶酸拮抗药 甲氨蝶呤 Methotrexate
bcl-2大约长23kb，含3个外显子和2个内含子， 编码1个26 kd的膜蛋白。
Bcl-2蛋白存在于线粒 体内膜、核膜和内质 网膜。
抗氧化剂，抑制过氧 化物诱导的凋亡。
延长细胞的生存期， 对细胞的增值率无影 响。
Bcl-2家族包括Bcl-2、Bcl-XL、 Bax 、Bcl-xs、 Bad、Ced-9等。
2.c-myc基因
c-myc的表达产物 Myc是一种DNA结 合蛋白。其促凋亡 活性区、促转化区 和自身调节生和细胞凋亡 的共同信号。
c-myc ↑（生长因子存在）→ 细胞增值
c-myc ↑（生长因子不存在）→ 细胞凋亡
c-myc × （生长因子不存在）→ 生长抑制
• 新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26） • 肿瘤耐药性逆转药 • 纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）
二、 抗肿瘤药物的分类及有关特性
（一） 抗恶性肿瘤药物分类
1 烷化剂 2 抗代谢药 3 抗肿瘤抗生素 4 铂类配合物 5 植物来源的抗肿瘤药物 6 影响激素功能的抗癌药物 7 其他抗肿瘤药物 图 46-3抗肿瘤药物的主要作用机制
作用环节
• 2干. 生扰核物酸化生学物角合成 度
• 直接影响DNA结构与功 能 • 干扰转录过程和阻止 RNA合成 • 干扰蛋白质合成与功能
• 调节激素平衡
（二）耐药性 （resistanceresistance）
多药耐药性（ 多药耐药性 （multidrugresistance, MDR）：
caspase-3最主要的底物是多聚(ADP-核糖)聚合酶 PARP(poly(ADP-ribose) polymerase)，该酶与DNA修 复、基因完整性监护有关。
Caspase -8
Caspase-8前体共 有479aa，分子 量为55kD 。 Caspase-8可以在 凋亡过程中间接 与细胞膜受体发 生联系，从而将 细胞膜事件转化 为细胞浆事件。
• 其他分类及代表药
甲烷磺酸酯类 白消安 (busulfan; 马利兰, myleran)：慢粒、原发性血 小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、 睾丸萎缩。 亚硝脲类 卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀 (lomustine)、司莫司汀 (semustine)：脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。
恶性肿瘤的传统治疗方法
• 手术 • 放疗 • 化疗（药物治疗） • 中医治疗
化疗适应证
1 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、 恶性淋巴瘤 2 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、
睾丸癌、小细胞肺癌 3 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者 4 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者
Bcl-2 β-actin
250bp 500bp
Extracted total RNA
Reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) assay was carried out to analyze the mRNA level of Bcl-2. Total RNA was extracted using the RNAeasy kit according to the manufacturer’s instructions (Bioecon Biotec Co. Ltd. China). The purity of RNA was checked by OD260/280 of RNA samples (>1.8). cDNA was synthesized through reverse transcription using M-MLV Reverse Transcriptase and Oligo (dT) primer.
第四十六章 抗恶性肿瘤 药物
Antineoplastic Drugs
第一节 概 述
恶性肿瘤的概念
•机体自身细胞变得不受控制的 增殖和扩散的疾病
二、作用机制
1. 细胞生物学角度 肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活
分化基因被关闭或抑制无限增殖状态 机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡
(从细胞分化的概念出发，可以说肿瘤不仅是一种细 胞增殖异常的疾病，还是一种分化异常疾病。)
恶性肿瘤细胞在接触一种抗癌药后，产 生了对多种结构不同、作用机制各异的 其他抗癌药的耐药性。
P-gp
（三）、不良反应
• 骨髓抑制、 消化道反应（恶心、呕吐 ） • 脱发、心脏毒性、 呼吸系统毒性、 肝脏毒性、
肾和膀胱毒性、 神经毒性、过敏反应
第二节 常用抗恶性肿瘤药物
二、影响DNA结构与功能的药物
氮芥
[作用与应用] 选择性低，对静止期 细 胞亦有杀灭作用，为周期非特异性药物。 主要用于淋巴病和霍奇金病，疗效显著。
[不良反应] 最常见的急性反应为消化 道反应，严重的不良反应为骨髓抑制。 局部刺激性大，只能静注或腔内注射。
环磷酰胺（环磷氮芥）
[作用与作用机制] 需在体内经代谢 成有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化 作用。对S期作用明显。