抗恶性肿瘤药的分类

第47章抗恶性肿瘤药

恶性肿瘤常称癌症，就是一组严重威胁人类健康得常见病、多发病。化学治疗、外科手术、放射治疗就是治疗恶性肿瘤得三大手段。化学治疗强调全身性治疗而有别于适合局部性治疗得外科手术与放射治疗。

药物治疗得进展:细胞增殖动力学、免疫药理学、分子药理学等得促进作用、

第一节抗恶性肿瘤药得药理学基础

一、抗恶性肿瘤药得分类

（一）根据药物化学结构与来源

1、烷化剂氮介类、乙烯亚氨类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等。

2、抗代谢药叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。

3、抗肿瘤抗生素蒽环类抗生素、丝裂霉素、博来霉素类、放线

菌素类等。

4、抗肿瘤植物药长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物

碱类、鬼臼毒素衍生物等。

5、激素肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药。

6、杂类铂类配合物与酶等。

（二）根据抗肿瘤作用得生化机制

1、干扰核酸生物合成得药物

2、直接影响DNA结构与功能得药物

3、干扰转录过程与阻止RNA合成得药物

4、干扰蛋白合成与功能得药物

5、影响激素平衡得药物

6、其她

（三）根据药物作用得周期或相对特异性

1、细胞周期非特异性药物如烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物

等。

2、细胞周期（时相）特异性药物如抗代谢药，长春碱类药物等。

二、抗恶性肿瘤药得药理作用机制

从细胞生物学角度瞧，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡得药物均可发挥抗肿瘤作用。

肿瘤细胞群包括增殖细胞群与静止细胞群（G0期）。肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比称生长比率（growth fraction,GF）。

细胞增殖周期——细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束得时间、图中百分比表示肿瘤细胞在各期大致停留时间得百分比。

1.增殖细胞群: 处于增殖周期中得细胞,按指数分裂增殖,对细胞毒药物敏感。

G1期细胞: DNA合成前期,为细胞分裂终止到开始合成DNA 得准备阶段;

图: 细胞增殖周期

S期细胞: DNA合成期,主要合成DNA,也合成RNA与蛋白质; G2期细胞: DNA合成后期,DNA合成完毕,细胞把双倍得DNA分配给子细胞,为有丝分裂作准备;

M期细胞: 有丝分裂期,又分为前、中、后、末四期、

2.非增殖细胞群: 包括静止期(G0)细胞、无增殖能力得功能细胞与死亡细胞、

对增殖周期各期细胞均有杀灭作用得药物---周期非特异性药物，如烷化剂。

仅对某一期增殖细胞有杀灭作用得药物---周期特异性药物，如长春碱等作用于M期。

（二）抗肿瘤作用得生化机制

1.干扰核酸生物合成药物分别在不同环节阻止DNA得生物合成，属于抗代谢药。根据药物主要干扰得生化步骤或所抑制得靶酶得

不同，可进一步分为：①二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤等；②胸苷酸合成酶抑制剂如氟尿嘧啶等；③嘌呤核苷酸互变抑制剂如如巯嘌呤等；④核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲等；⑤DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷。

2.直接影响DNA结构与功能药物分别破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA与修复功能。①DNA交联剂如氮芥、环磷酰胺、与噻替派等烷化剂；②破坏DNA得铂类配合物如顺铂等；③破坏DNA得抗生素如丝裂霉素与博来霉素；④拓扑异构酶抑制剂如喜树碱类与鬼臼霉素衍生物。

3.干扰转录过程与阻止RNA合成如多柔比星等蒽环类抗生素与放线菌素D;

4.干扰蛋白质合成与功能①微管蛋白活性抑制剂如长春碱类与紫杉醇类等；②干扰核蛋白体功能得药物如三尖杉酯碱；③影响氨基酸供应得药物如L-门冬酰胺酶。

5.影响激素平衡如肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素等。

二、耐药性机制

化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物产生不敏感现象即耐药性。就是肿瘤化疗失败得主要原因，亦就是肿瘤化疗急需解决得难题。

天然耐药性：对药物一开始就不敏感得现象，如处非增殖得G0

期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。

获得性耐药性：有得肿瘤细胞对原来敏感得药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。

最突出、最常见得耐药性就是多药耐药性（multidrug resistance,MDR）或称多向耐药性（pleiotropic drug resistance）。多向耐药性就是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异得其她抗恶性肿瘤药得耐药性。

根据药物特性与肿瘤类型设计联合化疗方案，不但可以提高疗效、降低毒性，而且可以延缓耐药性得产生。某些肿瘤耐药性逆转剂如维拉帕米、环孢素对减缓耐药性可能有一定作用。

机制复杂。突变可导致耐药菌株得出现。因此，分裂次数愈多（亦即肿瘤愈大），耐药菌株出现得机会愈大。耐药性得生化机制可有多方面，例如肿瘤细胞内活性药物减少（摄取减少、活性下降、灭活增加、外排增加），药物作用得受体或靶酶得改变，利用更多得替代代谢途径与肿瘤细胞得DNA修复增加等等。

多药耐药性得共同特点：①一般就是亲脂性药物，分子量在300——900之间；②药物进入细胞就是通过被动扩散；③药物在耐药细胞中得积聚比敏感细胞少，结果细胞内得药物浓度不足而未能导致细胞毒作用；④耐药细胞膜上多出现P-糖蛋白（P-glucoprotein, P-gp）得跨膜蛋白。P-gp依耐ATP介导药物转运，降低细胞内药物浓度，又称药物外排泵（drug efflux pump）。研究表明，多数耐药性得形

成除与多药耐药性基因mdrl过度表达P-gp有关外，多药抗性相关蛋白、谷胱甘肽与谷胱甘肽S-转移酶，PKC与拓扑异构酶II等亦起重要作用。

第二节常用得抗肿瘤药物

一、干扰核酸生物合成得药物

又称抗代谢药，就是模拟正常代谢物质，如叶酸、嘌呤、嘧啶等得化学结构所合成得类似物，可以特异性干扰核酸代谢，阻止细胞得分裂与繁殖。此类药物主要作用于S期，就是细胞周期特异性药物。

1、二氢叶酸还原酶抑制药

甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)

【药理作用】甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久得抑制作用，能干扰DNA与蛋白质得合成。

【临床应用】用于儿童急性白血病与绒毛膜上皮癌。绒毛膜上皮癌、成骨肉瘤等有良效。鞘内注射可用于中枢神经系统白血病得预防与缓解症状。

【不良反应】较多。消化道反应如口腔炎、胃炎、腹泻、便血；骨髓抑制；长期大量用药可致肝肾损害；妊娠早期用药可致畸胎、死胎。

2．胸苷酸合成酶抑制药