药代动力学的研究

药物代谢动力学的研究

摘要：超高效液相色谱(UPLC)和PBPK模型在药物代谢动力学研究发挥的重要的作用。UPLC是一种柱效高、发展前景好的液相色谱技术,是一种基于机制的数学模型；PBPK用于模拟化学物质在体内的分布代谢更方面对药物动力学的研究。药物代谢动力学的更深研究在药物研发中起到了重要意义及作用。

关键词：药物代谢动力学 UPLC PBPK模型药物研发

Abstract: the high performance liquid chromatography (UPLC) and PBPK model in the study of the pharmacokinetic play an important role. UPLC is a column efficiency high, the prospects of the development of good performance liquid chromatography, is based on a mathematical model of the mechanism; PBPK used for simulation of the chemical substances in the body of metabolic distributed more medicine dynamics research. The pharmacokinetic deeper in drug development research has important significance and role.

Keywords: Pharmacokinetic UPLC PBPK model Drug development

前言：动力学的基本理论和方法已经渗透到生物药剂学,药物治疗学,临床药理学及毒理学等多学科领域中。药物代谢动力学是应用数学处理方法,定量描述药物及其他外源性物质在体内的动态变化规律,研究机体对药物吸收、分布、代谢和排泄等的处置以及所产生的药理学和毒理学意义;并且探讨药物代谢转化途径,确证代谢产物结构,研究代谢产物的药效或毒性;提供药物效应和毒性的靶器官,阐明药效或毒性的物质基础,弄清药物疗效和毒性与药物浓度的关系[1]。

1、药物动力学的研究进展

1.1 群体药物动力学

群体药物动力学是研究药物动力学群体参数的估算，药物动力学参数群体值不仅是临床用药所必需，而且有可能成为新药评价的一个必备参数。药物动力学参数群体值的估算有两种方法，一种是传统的二步法，另一种是近年来发展的一步法。后者亦名Nonmen程序法，它把药物动力学参数在患者身上的自身变异及患者间的变异全估算在内。根据变异值的大小也可预估一些生理、病理因素对药物动力学参数的影响。因而更具优越性，在个体化给药中，Nonmen常与Bayesian反馈法结合使用。

1.2 时辰药物动力学

时辰药物动力学是指同一剂量在l天内不同时间给予时药物处置出现显著变异。如多数脂溶性药物的吸收，清晨比傍晚吸收更佳，另外象单硝酸异山梨酯在清晨服用时所导致的体位性低血压最为明显，同时达峰时间也较其他时间给药为短。一些疾病并非1天24小时机体均需要同等水平的药物，如心脏病患者在凌晨发病较多，若制成脉冲式给药，可产生预防作用；相反，如药物浓度始终维持在同一水平却容易带来耐药性，例如硝酸甘油和许多抗菌素类药物；再如只有当血浆中糖分较高时才需要较高的胰岛素。人们开始研究能够自动感知血糖水平，以调节胰岛素释放速率的智能给药装置。

1.3 手性药物的药物动力学

机体内存在“手性环境”。药物在机体内部发生作用往往通过不同的立体构象，与受体等部位发生三维结合而产生作用。药物分子在立体构象上的差异会对其效应的特征及强度产生显著影响。有人发现头孢氨卡口服后只有D一型被吸收，且呈饱和性和竞争性，而L一型则抑制其吸收。S(一)布洛芬的血中浓度较高，除代谢方面的原因之外，与R(+)型在肾脏有较高的立体选择性排泄也有关。对普奈洛尔及华法林的药物动力学立体异构性研究表明，该两种药物在大鼠与人身上均表现出相反的立体选择性，药物动力学的参数变化反映了立体选择性综合作用的结果[2、4]。

2、UPLC在药物代谢研究中的应用

2.1 UPLC的理论基础

UPLC保持了HPLC的基本原理,其理论依据于范迪姆特( Van Deemter ) 经验方程：

HETP=Adp+ B/v+ C(dp)2v

式中,HETP为理论塔板高度,A为涡流扩散系数,dp为填料粒径,B为分子径向扩散系数,C为传质因子,v为流动相线速度。

由该方程可以得出结论:颗粒度越小柱效越高,每个颗粒度尺寸有自己的最佳柱效的流速,更小的颗粒度使最高柱效点向更高流速(线速度)方向移动,而且有更宽的线速度范围。因此,降低颗粒度不但提高柱效,同时也提高速度。随色谱柱中装填固定相粒度dp 的减小,色谱柱的理论塔板高度H 也越小,色谱柱的柱效越高,并可获得更宽的线速度范围,达到分离分析的高速、高效和高灵敏度。UPLC采用了1-7µm颗粒度的色谱柱填料,增加了分析的通量、灵敏度及色谱峰容量,弥补传统HPLC 的不足。

2.2 UPLC在药物代谢研究中的应用

建立适合进行生物样品测定的分析方法是进行药代动力学各项研究的前提。药代动力学研究中生物样本的分析一般具有待测药物浓度低、取样量少、内源性杂质多、不易重复获得等特点,这就要求所采用的分析方法必须灵敏、专属、精确、可靠。目前生物样本常用的分析方法有:(1)色谱法;(2)免疫学方法;(3)微生物学方法。当今生物样本分析首选色谱法,如U PLC、超高效液相色谱-质谱联用技术(UPLC-MS/MS)等,这类方法应用最广,大约90%的药物测定都可以用色谱法来完成。作为一种高灵敏度的检测手段UPLC-MS/MS在药代动力学中得到越来越广泛的应用。UPLC 特点是采用小粒径填料,可耐超高压,可显著改善色谱峰的分离度和检测灵敏度,同时大大缩短分析周期,特别适用于生物样本中微量复杂混合物的分离和高通量研究。UPLC与MS 联用时, 在离子源处相互竞争的化合物之间的离子抑制作用减弱,因而代谢产物的离子化率更高。UPLC相比HPLC 具有更高的灵敏度,可以保证更低浓度的代谢产物被检出,帮助防止潜在的毒物继续停留在药物发现的进程中。UPLC与质谱联用可以减少代谢物的共流出,并提供更多数据信息,因此成为复杂体系分离分析以及化合物结构鉴定的良好平台,并已经成功应用于药物代谢动力学的研究[3]。

3、生理药物代谢动力学模型（PBPK）

3.1生理药物代谢动力学模型（PBPK）应用原理