欧盟GMP对注射用水、纯水、纯蒸汽系统的要求与验证
欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证
系统出现热原反应
总结词
热原反应是注射用水纯水纯蒸汽系统中较为严重的问题，可能引发药品不良反应和热原污染，威胁患者的生命安 全。
详细描述
热原反应通常是由于水中细菌内毒素含量过高引起的。为避免热原反应，应严格控制水的灭菌温度和时间，确保 细菌内毒素含量符合标准。同时，应对系统进行定期的清洗和消毒，防止细菌滋生。在药品生产过程中，应对注 射用水进行严格的监控和检测，确保其质量和安全性。
总结词
微生物污染是注射用水纯水纯蒸汽系统中常见的质量问题，可能引发药品生产过 程中的交叉污染，影响药品的安全性和有效性。
详细描述
微生物污染可能来源于系统内部或外部环境。为避免微生物污染，需对系统进行 严格的清洁和消毒，并定期进行微生物检测。一旦发现微生物污染，应立即采取 措施进行控制和消除。
系统出现化学污染
系统的性能验证
水质检测
定期对注射用水进行水质检测，包括微生物 指标、化学指标和物理指标等，确保水质符 合规定要求。
蒸汽质量检测
对纯蒸汽系统输出的蒸汽进行质量检测，确保其干 燥度、温度和压力等指标达到标准。
系统效率评估
评估系统的产水能力和能源消耗，确保系统 在高效状态下运行，降低生产成本。
04
注射用水纯水纯蒸汽系统的常见 问题与解决方案
欧盟gmp对注射用水纯水纯 蒸汽系统的要求与验证
• 注射用水纯水纯蒸汽系统概述 • 欧盟gmp对注射用水纯水纯蒸汽系
统的要求 • 注射用水纯水纯蒸汽系统的验证方
法
• 注射用水纯水纯蒸汽系统的常见问 题与解决方案
• 注射用水纯水纯蒸汽系统的未来发 展趋势
01
注射用水纯水纯蒸汽系统概述
定义与特性
05
注射用水纯水纯蒸汽系统的未来 发展趋势
GMP认证制药用水要求
GMP认证制药用水要求一：制药用水分类及水质标1、制药用水(工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水)分类1）饮用水（Potable-Water）：通常为自来水公司供应的自来水或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准GB5749-85《生活饮用水卫生标准》。
按2000中国药典规定，饮用水不能直接用作制剂的制备或试验用水。
2）纯化水（Purified Water）：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。
纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般又称去离子水。
采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。
3）注射用水（Water for n）：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。
打针用水可作为配制打针剂用的溶剂。
4）灭菌打针用水（XXX）：为打针用水依照打针剂生产工艺制备所得的水。
灭菌打针用水用于灭菌粉末的溶剂或打针液的稀释剂。
2、制药用水的水质尺度1）饮用水：应符合中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749-85）2）纯化水：应符合《2000中国药典》所收载的纯化水标准。
在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。
制药行业的纯化水的电阻率通常应≥0.5MΩ.CM/25℃,对于打针剂、滴眼液冲洗用的纯化水的电阻率应≥1MΩ.CM/25℃。
3）注射用水：应符合2000中国药典所收载的注射用水标准。
二：GMP对制药用水制备装置的要求1、结构设计应简单、可靠、拆装简便。
2、为便于拆装、更换、清洗零件，执行机构的设计尽量采用的尺度化、通用化、系统化零部件。
3、装备内外壁表面，要求光滑平整、无死角，容易清洗、灭菌。
零件表面应做镀铬等表面处置惩罚，以耐腐蚀，避免生锈。
注射用水设备,纯化水设备,纯蒸汽设备系统的要求与验证共100页文档
1、 舟 遥 遥 以 轻飏， 风飘飘 而吹衣 。 2、 秋 菊 有 佳 色，裛 露掇其 英。 3、 日 月 掷 人 去，有 志不获 骋。 4、 未 言 心 相 醉，不 再接杯 酒。 5、 黄 发 垂 髫 ，并怡 然自乐 。
61、奢侈是舒适的，否则就不是奢侈 。——CocoCha nel 62、少而好学，如日出之阳；壮而好学 ，如日 中之光 ；志而 好学， 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里，与其说好 的教师 是幸福 ，不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦 。——杰纳勒 尔·乔治·S·巴顿
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GMP对制药用水的要求
一、GMP对制药用水要求1.药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作为制药用水.各类药品生产选用的制药用水应符合《中华人民共和国药典》的相关要求。
2.饮用水应符合国家有关的质量标准，纯化水、注射用水应符合《中华人民共和国药典》的质量标准。
3.水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护应能确保制药用水达到设定的质量标准.水处理设备的运行不得超出其设计能力。
4。
纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器;管道的设计和安装应避免死角、盲管。
5.应对制药用水及水源的水质进行定期监测,并有相应的记录.6。
纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70℃以上保温循环。
7。
应按照操作规程定期消毒纯化水、注射用水管道、储罐以及其它必要的辅助管道（如清洁、消毒用的管道、生产用临时连接管道）,并有相关记录。
操作规程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施二、GMP对制药纯化水设备系统的要求1.结构设计应简单、可靠、拆装简便。
2.为便于拆装、更换、清洗零件，执行机构的设计尽量采用的标准化、通用化、系统化零部件。
3。
设备内外壁表面，要求光滑平整、无死角,容易清洗、灭菌。
零件表面应做镀铬等表面处理，以耐腐蚀,防止生锈。
设备外面避免用油漆,以防剥落.4。
制备纯化水设备应采用低碳不锈钢或其他经验证不污染水质的材料。
制备纯化水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。
5.注射用水接触的材料必须是优质低碳不锈钢（例如316L不锈钢）或其他经验证不对水质产生污染的材料。
制备注射用水的设备应定期清洗,并对清洗效果验证。
6。
纯化水储存周期不宜大于24小时，其储罐宜采用不锈钢材料或经验证无毒，耐腐蚀，不渗出污染离子的其他材料制作.保护其通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。
储罐内壁应光滑，接管和焊缝不应有死角和沙眼。
应采用不会形成滞水污染的显示液面、温度压力等参数的传感器。
用水、纯水、纯蒸汽系统的要求与验证
应尽量减少有机物含量，以保证水的纯度和质量。
杂质和污染物指标
应严格控制水中杂质和污染物的含量，如重金属、 农药残留等。
用水系统验证流程
采样分析
按照国家相关标准进行采样，并送至权威检测 机构进行分析。
数据处理
对检测数据进行处理，包括数据整理、统计和 分析。
结果判定
根据检测结果，判定用水系统是否符合水质要求。
化学指标
纯水应不含任何化学物质，或仅含有痕量杂质，如总 有机碳（TOC）、总无机碳（TIC）、电导率等应符 合标准。
物理指标
纯水的物理指标如浊度、颜色、气味等应符 合标准，确保水质清澈透明，无异味。
纯水系统验证流程
安装确认
确认纯水系统的安装符合设计要求，包 括管路连接、阀门设置、仪表安装等。
性能确认
企业标准
企业可制定更严格的企业标准，以提高纯水质量。
行业标准
根据不同行业需求，遵循相应的行业标准，如制药行业遵循 《药品生产质量管理规范》（GMP）等。
国际标准
参考国际标准组织（ISO）等制定的标准，提高纯水系统的 国际竞争力。
03
纯蒸汽系统的要求与验 证
纯蒸汽质量要求
纯度要求
纯蒸汽系统应确保产生的蒸汽具有高纯度， 源自含任何杂质和微生物。参数范围
设定合理的运行参数范围，一旦 参数超出范围，立即触发报警系 统，以便及时处理。
数据记录与分析
对监控数据进行记录与分析，以 便了解系统的运行状况，为后续 的维护与优化提供依据。
异常情况处理流程
异常识别
通过监控系统及时发现异常情况，并对异常进行初步判断。
应急处理
启动应急处理程序，采取必要的措施防止异常扩大，降低损失。
中国和欧盟GMP对比
中国和欧盟GMP对比1、欧盟 GMP与我国现行GMP在非无菌药品方面的不同要求在欧美国家，洁净级别是对无菌药品而言，因此欧盟 GMP对非无菌药品类的管理相对宽松，无环境检测的强制规定，只是提到生产区的设计应有适当的气流，并可能达到10万级水平，需定期做环境检测。
我国现行 GMP对非无菌药品规定了10万级和30万级两个级别，而新版 GMP对非无菌药品30万级级别的要求可能将取消，全部按10万级标准设计，并作静态考核验收。
2、欧盟 GMP与我国现行 GMP在无菌药品方面的不同要求2.1欧盟 GMP对洁净区的划分欧盟标准分为 A级、B级、C级、D级。
A级为高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配／连接操作的区域。
通常用层流操作台／罩来维护该区的环境状态。
层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36～0.54m／s (指导值) 。
A级相当于百级层流，中国GMP无此级别规定。
B级指无菌配制 (不经最终过滤) 和无菌灌装A级区所处的背景区域。
B级相当于百级乱流，静态下相当于我国现在的百级区，动态下相当于我国现在的万级区。
C级和 D级指生产无菌产品过程中重要程度较次的清洁操作区，相当于我国的万级和十万级。
2.2静态与动态验收标准静态是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。
动态是指生产设施按预定工艺模式运行并有规定数量的操作人员现场操做的状态。
我国 GMP对空调系统采用静态标准进行验收，欧盟GMP是按动态标准进行验收，并且在生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经 15-20min自净后，洁净区应能达到静态标准，检测时，灌装产品本身产生的粒子或微小液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种是允许的。
2.3 欧盟标准要求应设送风故障报警系统，而我国标准中未作具体要求。
2.4欧盟标准要求压差十分重要的毗邻级别区之间应安装压差表。
而我国GMP对压差计的安装要求是：空气洁净度等级不同的相邻房间之间或规定保持相对负压的相邻房间之间的静压差是否符合规定，是否有指示压差的装置。
欧盟GMP对制水系统的要求与验证
案例二：某医疗器械企业的制水系统
医疗器械企业概述
某医疗器械企业是一家专注于生产医疗器械产品的企业，其制水系统是生产过程中必不可 少的环节。
GMP要求
该医疗器械企业必须确保制水系统的水质、设备、操作和维护等方面的合规性，以满足欧 盟GMP的要求。
验证措施
该医疗器械企业采取了多种验证措施，包括定期的水质检测、设备性能测试和操作培训等 ，以确保制水系统符合GMP要求。
欧盟gmp对制水系 统的要求与验证
目录
• GMP简介 • 欧盟GMP对制水系统的要求 • 制水系统的验证 • GMP在制水系统中的应用案例 • GMP对制水系统的影响和展望
01
GMP简介
GMP的定义和重要性
定义
GMP（Good Manufacturing Practice）即良好生产规范，是一种 针对药品、医疗器械、食品和化妆品 等产品的生产过程和质量管理标准。
维护保养
制水系统应定期进行维护保养，确保设备正常运行， 延长使用寿命。
03
制水系统的验证
验证计划和目标
验证计划
制定详细的制水系统验证计划，包括验证范围、方法、时间安排和资源需求等。
验证目标
确保制水系统符合欧盟GMP的要求，能够持续稳定地生产出符合质量标准的水， 并降低制水过程中的风险。
验证方法和步骤
04
GMP在制水系统中的应 用案例
案例一：某制药企业的制水系统
制药企业概述
某制药企业是一家专注于生产药 品的大型企业，其制水系统是药
品生产过程中的重要环节。
GMP要求
该制药企业必须遵守欧盟GMP对 制水系统的要求，确保制水系统 的水质、设备、操作和维护等方
GMP认证制药用水要求
GMP认证制药用水要求一：制药用水分类及水质标1、制药用水(工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水) 分类1）饮用水（Potable-Water）：通常为自来水公司供应的自来水或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准GB5749-85《生活饮用水卫生标准》。
按2005中国药典规定，饮用水不能直接用作制剂的制备或试验用水。
2）纯化水（Purified Water）：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。
纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般又称去离子水。
采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。
3）注射用水（Water for Injection）：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。
注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。
4）灭菌注射用水（Sterile Water for Injection）：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。
灭菌注射用水用于灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。
2、制药用水的水质标准1）饮用水：应符合中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749-85）2）纯化水：应符合《2005中国药典》所收载的纯化水标准。
在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。
制药行业的纯化水的电阻率通常应≥0.5MΩ.CM/25℃,对于注射剂、滴眼液容器冲洗用的纯化水的电阻率应≥1MΩ.CM/25℃。
3）注射用水：应符合2000中国药典所收载的注射用水标准。
二：GMP对制药用水制备装置的要求1、结构设计应简单、可靠、拆装简便。
2、为便于拆装、更换、清洗零件，执行机构的设计尽量采用的标准化、通用化、系统化零部件。
3、设备内外壁表面，要求光滑平整、无死角，容易清洗、灭菌。
注射用水设备,纯化水设备,纯蒸汽设备系统的要求与验证100页PPT
56、极端的法规，就是极端的不公。 ——西 塞罗 57、法律一旦成为人们的需要，人们 就不再 配享受 自由了 。—— 毕达哥 拉斯 58、法律规定的惩罚不是为了私人的 利益， 而是为 了公共 的利益 ；一部 分靠有 害的强 制，一 部分靠 榜样的 效力。 ——格 老秀斯 59、假如没有法律他们会更快乐的话 ，那么 法律作 为一件 无用之 物自己 就会消 灭。— —洛克
60、人民的幸福是至高无个的法。— —西塞 罗
பைடு நூலகம்
46、我们若已接受最坏的，就再没有什么损失。——卡耐基 47、书到用时方恨少、事非经过不知难。——陆游 48、书籍把我们引入最美好的社会，使我们认识各个时代的伟大智者。——史美尔斯 49、熟读唐诗三百首，不会作诗也会吟。——孙洙 50、谁和我一样用功，谁就会和我一样成功。——莫扎特
欧盟GMP对注射用水、纯水、纯蒸汽系统的要求与验证
系统设计要求
01
纯蒸汽系统的设计应确保蒸汽的纯净度和供应的稳 定性。
02
系统应易于清洗、消毒和维护，以降低污染的风险。
03
系统的布局应合理，避免蒸汽的泄漏和冷凝水的积 聚。
操作和维护要求
01 操作人员应经过专业培训，熟悉系统的操作和维 护规程。
02 应对纯蒸汽系统进行定期的清洗和消毒，确保系 统的卫生状况良好。
设备选型应符合工艺要求，性能稳定可靠，易于维护和清洗。
管道材料
管道材料应选择无毒、耐腐蚀、内表面光滑的优质材料，保证水质 不受二次污染。
操作和维护要求
操作规程
制定详细的操作规程，规范操作 步骤和注意事项，确保操作人员 能够正确、安全地操作设备。
日常维护
建立日常维护制度，定期对设备 进行维护保养，检查设备的运行 状况，及时发现并处理问题。
验证资源准备
确保具备所需的验证设备和工具，包括检测仪器、取样器具、试验用水等，并确保其准 确性和可靠性。
验证实施
安装确认
按照验证计划进行系统的安装确认，确保系统符合设计要求和安 装规范。
运行确认
进行系统运行确认，检查系统各部件的联动和运行状态，确保系统 正常运行。
性能测试
按照验证计划对注射用水、纯水、纯蒸汽系统进行性能测试，包括 微生物限度、化学指标、系统运行参数等。
验证结果评估
数据整理与分析
对收集到的验证数据进行整理和分析，对比 性能标准和实际测试结果，评估系统的性能 表现。
风险评估
根据验证结果进行风险评估，识别可能存在的风险 点，提出相应的改进措施和预防措施。
报告编写
编写详细的验证报告，总结验证过程、方法 、结果和结论，为后续的生产和管理提供依 据。
纯化水、注射用水(洁净蒸汽)系统的验证方案
**有限公司质量管理文件一、验证目的水系统验证的目的就是在于考验该水处理系统在未来可能发生的种种情况下有能力稳定地供应规定数量和质量的合格用水。
验证就意味着要提供这方面的文字性证据。
二、引用标准《药品生产验证指南》2003年版《药品生产质量管理规范》1998年版三、验证人员质量管理部、工程设备部、基因工程药物部相关人员。
四、责任工程部负责水系统安装确认、性能确认及各设备的文件确认；生产部负责制起草水系统的SOP及系统维护保养规程，生产用水系统的运行、取样及送检；质量管理部负责系统的监测及验证的结果评价、文件检查，并汇总整理验证报告。
五、纯化水和注射用水处理系统的流程图六、纯化水系统的验证1. 纯化水系统设计确认由设计单位或工程设备部、质量管理部进行纯化水系统设计确认。
由工程设备部、质量管理部对设计单位设计的流程图、系统描述及设计参数进行确认。
2. 纯化水系统的安装确认2.1 纯化水系统安装确认所需要的文件2.1.1纯化水系统生产工艺流程及质量控制图、系统管网图。
2.1.2水处理设备及管路的安装、调试记录。
2.1.3 纯化水系统调试验收规程及验收报告。
2.1.4各设备及仪器、仪表的合格证明文件及说明书。
2.1.5贮罐、过滤器、管路、蒸汽发生器等关键设备的材质证明书。
2.1.6仪器、仪表的检定记录及报告。
2.1.7 纯化水岗位SOP及相关记录。
2.1.8 设备标准操作规程及纯化水系统清洗、消毒及维护岗位SOP 和相关记录。
2.1.9 纯化水系统过滤器使用维护SOP及使用消毒记录。
2.1.10 关键焊接部位及管道焊缝探伤报告及管道试压记录。
2.1.11 贮罐及管道清洗钝化记录。
2.2 纯化水系统安装确认的主要内容2.2.1 纯化水设备及管道的安装确认机器设备安装后，对照设计图纸供应商提供的技术资料，检查安装是否符合设计及规范。
纯化水处理装置主要有：砂滤器、碳滤器、精滤器、水泵、反渗透装置、EDI装置、贮水罐等，检查项目有电气、连接管道、蒸汽、压缩空气、仪表、供水过滤器等的安装及连接情况并记录。
用水、纯水、纯蒸汽系统的要求与验证
纯蒸汽质量标准
纯度要求
纯蒸汽应达到一定的纯度标准，确保蒸汽中不含有杂质和微生物。
温度和压力要求
纯蒸汽应保持稳定的温度和压力，以满足生产工艺的需求。
湿度要求
纯蒸汽的湿度应控制在一定范围内，以防止设备结垢和腐蚀。
纯蒸汽系统设计规范
系统设计应符合相关标准和规 范，确保安全、可靠、高效。
应根据生产工艺的需求，合理 设计蒸汽发பைடு நூலகம்器、输送管道、 控制阀门等设备。
总结词：储罐用于存储水、纯水、纯蒸汽，需 满足一定的要求并进行验证。
01
储罐的容量应满足系统需求，并具备足够 的空间进行再循环或补充。
03
02
详细描述
04
储罐的材料应符合水质要求，如不锈钢等 耐腐蚀材料。
储罐应配备液位计和温度计等监测设备， 以便于监控和操作。
05
06
储罐应定期进行清洗和维护，确保水质和 正常运行。
特殊行业要求
某些特殊行业如制药、食品加工等，对水质有更 严格的要求，需符合行业标准和规范。
水质监测
定期对水质进行监测，确保水质稳定达标，及时 发现并处理水质问题。
用水系统设计要求
合理布局
根据企业生产需求和工艺流程，合理规划用水管网布局，确保供 水稳定可靠。
设备选型
根据用水量、水质等参数，选择合适的水处理设备和管材，确保设 备性能和耐久性。
验证周期
根据企业实际情况和用水需求，确定 合理的验证周期，一般建议每年进行 一次全面检测。
02
纯水系统的要求与验证
纯水水质标准
微生物指标
01
纯水应无菌，不含有任何微生物，包括细菌、霉菌和酵母菌等。
化学指标
02
GMP对制药用水要求
GMP认证制药用水要求一：制药用水分类及水质标1、制药用水(工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水)分类1）饮用水（Potable-Water）：通常为自来水公司供应的自来水或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准GB5749-85《生活饮用水卫生标准》。
按2000中国药典规定，饮用水不能直接用作制剂的制备或试验用水。
2）纯化水（Purified Water）：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。
纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般又称去离子水。
采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。
3）注射用水（Water for Injection）：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。
注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。
4）灭菌注射用水（Sterile Water for Injection）：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。
灭菌注射用水用于灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。
2、制药用水的水质标准1）饮用水：应符合中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749-85）2）纯化水：应符合《2000中国药典》所收载的纯化水标准。
在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。
制药行业的纯化水的电阻率通常应≥0.5MΩ.CM/25℃,对于注射剂、滴眼液容器冲洗用的纯化水的电阻率应≥1MΩ.CM/25℃。
3）注射用水：应符合2000中国药典所收载的注射用水标准。
二：GMP对制药用水制备装置的要求1、结构设计应简单、可靠、拆装简便。
2、为便于拆装、更换、清洗零件，执行机构的设计尽量采用的标准化、通用化、系统化零部件。
3、设备内外壁表面，要求光滑平整、无死角，容易清洗、灭菌。
GMP注射用水系统验证方案
注射用水系统验证方案
一、描述
公司使用的注射用水制备系统采用内螺旋散级分离技术，机型先进，本系统由蒸发器、预热器、冷凝器、机架、水泵及自动控制系统等部件组成；过流零部件均采用316L 不锈钢材质；设备阀门及控制按钮均设有手动操作开关，能手动运行并确保连续正常生产；换热器采用密集形列管结构；蒸发器采用降膜蒸发原理多效蒸发，确保纯蒸汽与其中夹带的微小水滴彻底分离，保证注射用水水质符合要求。
本系统生产能力为1000kg/h。
二、工艺流程图
三、验证目的
本方案是为注射用水系统验证提供验证依据和方法，通过测试确认注射用水系统的安装和运行是合格的，并证明本系统能够稳定地供应符合2005年版《中华人民共和国药典》标准的注射用水。
四、验证范围
注射用水系统的所有验证活动。
五、参加验证的人员
小组成员：
小组组长：
六、文件资料
检查人：日期：
复核人：日期：
七、时间进度
八、安装确认
目的：确保注射用水系统的安装符合设计和GMP的要求。
欧洲药典注射用水检验规程
目的使注射用水的检验操作标准化、规范化，保证注射水的质量，从而保证产品质量。
范围适用于注射用水的检验职责由化验室起草；部门经理及相关人员审核；质量总监批准；化验员执行。
内容1编制依据EP7.02定义通常用作溶剂(散装注射用水)来溶解、稀释物质或作为非肠道注射准备用水(无菌注射用水)的药物非肠道给药的准备用水3执行标准《注射用水质量标准》。
4性状本品为无色的澄明液体。
5检查5.1硝酸盐5.1.1仪器与装置：量筒、试管、移液管、水浴锅。
5.1.2试剂与试液：标准硝酸盐溶液、10%氯化钾溶液、0.1%二苯胺硫酸溶液、硫酸。
标准硝酸盐溶液：取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，再精密量取1ml，加水稀释成100ml，摇匀，再精密量取20ml，加水稀释成100ml，摇匀，即得（每1ml相当于2μgNO3-）。
5.1.3测定方法：取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加无氮硫酸5ml，摇匀，将试管于50℃水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液（2ppm NO3），加无硝酸盐的水4.5ml，用同一方法处理后的颜色对比，不得更深。
5.1.4结果判定：不超过0.2ppm。
5.2电导率5.2.1电导计：最低限的分辨率为0.1μS·cm-1，准确度：±3%，温度测量：±2℃。
5.2.2步骤阶段一1.用非温度补偿或温度补偿的电导仪测定水的温度和电导率，在适当的容器中测量或在线测量。
2.在表0169- 2中找到最接近的温度的值不能大于实测温度。
以相应的温度电导率值为限值。
3.如果测量电导率不大于表0169-2中的值，则水要符合表0169-2中的电导率限值。
如果电导率高于表0169-2中的值则继续进行阶段二。
表0169-2. -温度和电导率要求（非温度补偿电导率测量）温度（℃）电导率（μS·cm-1）0 0.6 5 0.8 10 0.9 15 1.0 20 1.130 1.435 1.540 1.745 1.850 1.955 2.160 2.265 2.470 2.575 2.780 2.785 2.790 2.795 2.9100 3.1阶段二4.取至少100毫升样品到一个合适的容器中，搅拌样品。
欧盟GMP认证要点.
欧盟GMP认证的迎检
例如： 1、针对整个厂区进行检查，尤其仓库 2、要求检查公司的所有固体制剂车间 3、不认可欧盟专用设备，要求车间所 有设备都要符合要求 4、不认可文件中对欧盟产品的单独规 定，如：供应商审计
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二、注重风险分析 例如： 1、物料入库台账中要求有生产地址内 容 2、压片过程中取样数量要求 3、压片过程中上料要求
Thanks！
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三、现场注重细节管理 例如： 1、要求仓库温湿度检测点在平面图中 标出 2、包衣机清洁后如何检查
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四、现场卫生要求严格 例如：QC地面
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五、软件检查注重以下内容 培训 偏差 供应商审计 自检 产品召回 OOS
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欧盟GMP检查缺陷分类 根据严重程度，检查到的缺陷分为三类： 关键偏差Critical deviations ：必须进行 重新检查才能颁发GMP证书。 重大偏差Major deviations ：公司必须 对其整改进行合理描述才能颁发GMP 证书 其他偏差Other deviations ：对其整改 进行合理描述
三、软件
偏差 欧盟GMP认为只要与所规定的文件与生产条 件所不符的都为偏差，偏差是我们所不希 望发生的。所有的偏差都应调查清楚并采 取相关的纠偏措施，并在确认对产品的质 量没有影响后，方可放行成品。
三、软件
QA 每年度都应对偏差情况进行汇总和分析， 将其作为员工培训的一项重要内容，并从 中吸取教训 , 积累经验 , 以避免同样偏差的 再次发生。 欧盟GMP对出现偏差后采取的纠偏和预防措 施尤为关注
二、硬件
（四）检验设备 1、适用性、精度要求 2、通过3Q认证 3、校验证书 4、日常校验
纯化水、注射用水系统的验证资料
纯化水、注射用水（清洁蒸汽）系统的验证第一节、概述水是药物生产中用量最大、使用最广的一种原料，用于生产过程及药物制剂的制备。
中国药典（2000 年版）中所收载的制药用水，因其使用的范围不同而分为纯化水、注射用水及灭菌注射用水。
制药用水的原水通常为自来水公司供应的自来水或深井水，其质量必须符合中华人民共和国国家标准GB5749-85 《生活饮用水卫生标准》。
原水不能直接用作制剂的制备或试验用水。
纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。
由于各种生产方法存在不同的污染的可能性，因此对各生产装置要特别注意是否有微生物污染，对其各个部位及流出的水应经常监测，尤其是这些部位停用几小时后再使用时。
纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。
注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。
注射用水必须在防止内毒素产生的设计条件下生长、贮藏及分装。
注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。
灭菌注射用水为注射用水照注射剂生产工艺制备所得，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。
我国《规范》（1998 年修订）规定的工艺用水为药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水。
此外工艺用水还有：1．初淋水（大容量注射剂GMP 规定，菌落数<0.5CFU/ml ）;2．终淋水（大容量注射剂GMP 规定，菌落数<0.1CFU/ml ）;3．灭菌锅冷却用水（大容量注射剂GMP 规定，菌落数<0.01CFU/ml ）;4．其他用途的软化水、冷却用氨水等。
水处理系统的规模取决于原水水质、生产用水量及工艺对水质的要求，其中原水水质和工艺对水质的要求决定制水流程的繁简，而用水量只决定设备的大小。
一般来说原水为自来水时，预处理的设备较少，而当工艺对水质的要求较高时，用于去离子水、除菌及除微粒的设备较全。
水处理系统动态变化较大，原水几天前的抽样结果往往在几天后是无效的；而另一方面，这些原水却又被用来大批量地生产极其昂贵的药品，因此从某种程度而言，水处理装置又是不可靠的，必须事先进行验证，然后进行日常严密地监测和控制。
欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证
2009-2
watertown
7
纯化水水质标准
项目
来源
性状 酸碱度 氨 氯化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二 氧化碳、不挥发物 硝酸盐 重金属 铝盐 易氧化物 总有机碳 （TOC）
电导率
细菌内毒菌
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几个问题
2.微生物控制— 维持系统正压
多种可能 有一定危害且不
易发现
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一个例子
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？
华通和国外的蒸馏水机 配有原料水缓冲罐？
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3 用水量的确定
流速
日用量
设备
需求 量
L/min
因数
设计 量
L/min
需要 量
L/day
因数
设计 量
手动 手动 手动 手动 手动 手动 手动
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3 用水量的确定
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用水量/100L
用水量与时间关系
60 50 40 30 20 10
0 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00
时间
watertown
平均量 最大量
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4 系统容量确定
根据用水量确定系统容量，储罐容量，泵 的流量
纯化水
微生物限度->(警戒限30cfu/ml,)处置限100cfu/1ml 电导率->(报警限1.0μs/cm25℃，)处置限1.3μs/cm25℃ TOC->(报警限350ppb,) 处置限500ppb
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欧盟GMP对注射用水、纯水、纯蒸汽系统的要求与验证工艺用水的种类和选用中国药典水的种类⏹中国CP2005☐饮用水：符合生活饮用水标准国家☐纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。
☐注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。
☐无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。
⏹现实生产中☐还有介于其中的其他种类，但基本上以药典水为界限附加其他指标定义欧盟对工艺用水的分类⏹Potable Water 饮用水⏹Purified Water 纯化水⏹WFI 注射用水ISPE 用水选择决策树总结⏹位于ISPE指南第4卷Water & Steam Systems ⏹药品生产☐无菌生产--注射用水，☐非无菌生产--纯化水，☐中药--饮用水，⏹清洁用水，☐初洗--饮用水；☐终洗--同药品生产⏹实验室用水☐有GMP要求--同药品生产☐没有GMP要求--根据实际需要参数⏹注射用水☐制备方法->蒸馏法☐内毒素->0.25EU/ml☐微生物限度->(警戒限1cfu/100ml,)处置限10cfu/100ml☐电导率->(报警限1.0μs/cm@25Ԩ，)处置限1.3μs/cm@25Ԩ☐TOC->(报警限350ppb,) 处置限500ppb☐温度不低于70 Ԩ⏹纯化水☐微生物限度->(警戒限30cfu/ml,)处置限100cfu/1ml☐电导率->(报警限1.0μs/cm@25Ԩ，)处置限1.3μs/cm@25Ԩ☐TOC->(报警限350ppb,) 处置限500ppb⏹分配系统的流速->回水流速不低于1m/s（雷诺数>10000) , 泵下游流速不低于1.5m/s参数⏹纯蒸汽☐药典注射用水指标☐饱和度或干燥度不低于0.9（金属材料灭菌不低于0.95）☐不凝性气体不超过3.5ml/100ml☐过热度不超过25°C⏹可参考的文献☐ISPE w&s☐EN285☐HTM2010☐HTM2031☐协会的《湿热灭菌工艺验证指南》纯蒸汽可参考的文献⏹USP Pure Steam专论⏹ISPE water & steam⏹EN285⏹HTM2010⏹HTM2031⏹协会的《湿热灭菌工艺验证指南》质量储存、分配系统的设计要求总体要求⏹储存分配系统保持水质不低于要求的水质标准⏹易于清洁、操作、维护建造材料⏹无毒、不反应、不脱落、不溶出、不腐蚀⏹316L、304⏹PTFE,PVDF⏹保温不应含氯⏹首选立式⏹放在制水间，而不是洁净区⏹安装疏水滤芯的除菌空气滤器⏹热系统过滤器应为夹套蒸汽加热或电伴热滤壳⏹必要时充氮保护，充氮时需经过滤，并注意安全⏹应能排净⏹加装适当数量的喷淋球⏹避免多罐设计换热器⏹优选双管板结构管壳式换热器、管管换热器⏹如不用此种结构，应保证洁净侧压力高于非洁净侧，并建立定期验证机制泵⏹卫生泵☐结构合理，材料合理，易于清洗、维护，并与选定的消毒方法相适应☐例如：外密封、最低点排放、开式叶片、316L材料⏹应该变频控制，以实现回水流速的要求⏹最好不安装在线备用泵，如果在线备用建议备用泵低速运行，有一定流速流过备用泵，并两泵定时切换紫外灯UV⏹有计时器或照度计或两者兼备（取决于评估UV有效性的方式）⏹耐温的要求或控制流程的要求⏹波长254nm空气过滤器⏹疏水性滤芯☐PTFE☐PVDF⏹蒸汽加热或电伴热滤壳（防凝水时需要）⏹在位消毒⏹完整性测试阀门⏹卫生阀门☐纯化水可选蝶阀*、隔膜阀☐注射用水可选蝶阀*、隔膜阀☐纯蒸汽可选卫生球阀⏹阀门安装应符合说明书要求环路系统⏹管道连接首选焊接（自动氩弧轨迹焊接）、其次快卡连接、再次卫生结构法兰连接、不使用螺纹连接⏹管管对接检测要求（焊口10-20%内窥镜检查，**5%X射线）。
⏹持续循环，并在回水处装喷淋球⏹连续的湍流状态，雷诺数大于10000，回水流速>1m/s⏹排净能力:适当的坡度0.5%-1% 、尽可能减少死角2D⏹光滑清洁的内部表面状态Ra<0.8 ～0.6，表面钝化⏹管道应作保温，洁净区管道保温层应外被304保温护套，非洁净区管道保温层可以不做金属保温护套。
⏹穿越不同洁净等级房间需密封环路系统⏹定期排水、排水管路应有物理空气隔断、定期消毒⏹维持系统正压、确保系统没有泄漏⏹取样点设置应有代表性⏹不合格水排放⏹纯化水的循环系统中，可以用紫外灯抑制微生物滋生⏹非自净系统（如室温系统）应采用纯蒸汽、过热水、80Ԩ以上水、化学清洗（过氧化氢5%，臭氧0.02-0.1PPM(*)，过氧乙酸1%）、化学钝化等方法按经过验证的周期对系统定期消毒。
纯蒸汽的分配系统特殊性⏹加热、减压、安装洁净夹带气水分离器⏹支撑间距、坡度方向要合理，防止不当的积水⏹最好主管在使用点的下方，以方便冷凝水的排放⏹主管如果在使用点的上方，支管应从主管上方引出，再向下折返⏹安装必要、适当的疏水阀(/30m)，以除去空气和凝结水仪表⏹回水电导率、TOC、流量计等等⏹纸式记录仪记录回水电导率、TOC⏹结构：卫生⏹材料：相适应⏹仪表应在全量程保证精度和可靠性⏹仪表选择和安装应减小潜在的污染可能⏹在可能出现工艺不符合要求处安装仪表⏹安装要按仪表制造商的要求⏹易接近、易维护控制总体要求⏹自动化水平适合企业情况⏹注意FDA的电子记录电子签名的要求⏹稳定性、可靠性⏹与GAMP的符合性控制功能⏹循环回水水质、分断（检测电导率、TOC）⏹储罐液位与制水系统联机⏹循环温度控制⏹循环流速控制⏹用水点开关和温度调节⏹人机界面的分级密码⏹兼容性要求⏹可扩展性要求⏹等等其他几种分配的方式⏹ISPE推荐9类11种，同时不排斥其他型式，原则是经过验证⏹国内药厂常用：一般应在80C以上保温或65C以上保温循环或4C度以下的无菌状态存放，并在制备12小时内使用⏹注射水冷水点的布置方法⏹2010版药典附录可能有改动几种分配方案的流程图几个问题⏹1、如使用纯蒸汽对纯化水储存和分配系统进行消毒，需要设计时考虑纯蒸汽发生器的原料水来源问题⏹建议使用巴氏或臭氧消毒4 系统容量确定⏹根据用水量确定系统容量，储罐容量，泵的流量⏹与药品生产的周期长短有关⏹储罐容量通常为正常用水量的1/5到1倍⏹储罐与制水设备的结合能满足高峰用水量；制水的产能能满足正常用水量⏹泵的最大流量能满足高峰用水量+回水流量注射用水制备系统设计要求总体要求⏹多效蒸馏(或热压式）⏹出水水质符合XX药典要求☐（具体参数）⏹产水能力XX kg/h @ XX MPa⏹最大使用蒸汽压力XX MPa⏹安装有连续不凝性气体排放装置⏹双管板换热器（有交叉污染可能处）⏹出水安装取样口材料要求⏹主体材料316L⏹与注射用水及二次蒸汽接触表面Ra≤0.8⏹内表面电解抛光或钝化结构要求⏹螺旋板分离方式。
⏹水机设计结构必须考虑房间高度，冷凝器最高点不超过m,蒸馏水出口不得低于注射用水储罐入口。
⏹冷凝器必须倾斜设计，便于排净冷凝液。
⏹第一效蒸发器应使用双管板结构。
⏹各效预热器应使用双管板结构。
⏹冷凝器应使用双管板结构。
结构要求⏹内部卫生接管尽可能使用拉伸弯管，无法实现时使用自动焊接。
⏹压力容器的设计必须符合客户方当地的标准。
相关的材料，测试证书，官方检验证书，均为最终文件系统的一部分⏹蒸发器筒体必须是法兰连接设计可拆卸结构。
⏹一效需要安装液位检测器，末效也要安装液位检测器。
⏹各效均需安装视镜。
结构要求⏹各效均需作保温，保温层外包被不锈钢筒体。
筒体厚度不低于2mm。
⏹装有测量、记录和自动控制电导率的仪器，当电导率超过设定值时可自动转向排水。
⏹冷凝器装有0.2u m的呼吸器和疏水型滤芯。
⏹支架设计为满足设备支撑和利用最小的地面位置要求。
⏹阀门应与介质的卫生等级相适应。
⏹阀和主要元件应安装在易于操作和更换零部件的位置。
⏹卫生等级管路L/D<3。
仪表要求⏹安装出水电导率仪⏹安装出水在线TOC分析仪⏹安装出水温度表⏹纸式记录仪记录出水电导率、TOC、温度控制要求⏹自动控制蒸汽、原料水、冷却水的进给。
⏹在开始运行阶段，由于蒸馏水的温度低，电导率高，蒸馏水应该排掉，相应的阀门由电导率仪、温度仪控制⏹注射用水出温自动控制在85 -95 C。
⏹掉电后应处于什么状态？⏹有电子记录和电子签名的要求吗？⏹密码分三级，权限分别是操作起停、设置参数和调试运行⏹兼容性要求⏹可扩展性要求⏹诸如此类……纯化水制备系统设计要求总体要求⏹方案选择⏹方案概述⏹出水水质符合XX药典要求☐（具体参数）⏹产水能力XXXX kg/h⏹易于清洁、操作、维护常用制纯化水的几种方案⏹预处理+RO+RO（国内“目前”常用）⏹预处理+RO+EDI（常用）⏹预处理+阴阳离子交换（10年前常用）⏹预处理+蒸馏⏹预处理+RO+EDI+RO（同时要求去内毒素的方案之一）工艺要求⏹主要配置（比如砂滤、碳滤、软化器）要求⏹各主要段的出水水质、量进行限定（如果需要抽取其中的水用于特殊用途时，应该考虑）⏹取样点设置的要求（基于易维护的考虑，通常各过滤器级间、RO段、产水处均应设置）⏹在线清洗的要求：可配备在线清洗装置（易维护）⏹消毒的要求：（化学方法消毒或者采用耐热水膜巴氏消毒）为什么多选软化而不是加阻垢剂？⏹阻垢剂的作用原理是使易结垢物质暂时不结垢而随浓水排出。
⏹操作容易但有一个重要的缺点：验证困难⏹按ISPE的指南，纯水生产中的填加物需要知道有什么成份，并在后续环节证明有效去除。
但阻垢剂通常是成份不公开不明确的专利产品。
⏹现在一些大型正规阻垢剂生产厂提供NSF（美国国家卫生基金会National Sanitation Foundation )认证证书，可以证明该阻垢剂可以加入饮用水中。