第三章 药物动力学基本概念.new

• 有些分子量较小，沸点较低的药物可随肺呼气排出， 其排泄量随肺活量及吸入量而异。例如：蒜素，其 主要功能是治疗肺部感染，蒜素注射剂和栓剂给药 后，家兔呼吸气体具有蒜臭气味，说明呼吸道是本 品的主要排泄途径。 • 又如：给正常小鼠静脉注射14C-鱼腥草素，给药后 1h，2h、3h、和4h从呼吸道排出的放射性分别是 给予计量的27.3%、40%、56.4%和68.1%，从 肾脏经尿液排泄的放射性，在给药后24h是给予计 量的3%，48h是给予计量的4.5%。提示呼吸道是 鱼腥草素排泄的主要途径。
C
lgC
t
图 线性药物动力学的药-时曲线
t
• 在药物动力学研究中，判断线性与非线性问 题，主要依据是判断线性与非线性的重叠原 理（principle of superin position），如 出现重叠性则属于线性，否则属于非线性。
• .1. 若静注一种药物的若干个不同大小的剂 量（这些剂量应分布在合理的范围内），并 尽可能早地采取血样，分别获得血药浓度时间数据。然后将每个血药浓度值除以相应 的剂量或某个标准剂量，并将这些比值对时 间作图，若所得曲线明显不重叠，则可预计 存在某类非线性。也可对各个药-时曲线下 的面积AUC分别除以相应的剂量，若所得各 个比值明显不同（超出实验误差范围），则 可认为存在非线性。
dC Vm C dt Km C
二、线性、非线性药物动力学及其识别 （一）线性、非线性药物动力学概念 线性系统:
• 一种变量X的改变可引起另一种变量 Y成比例 改变，X对Y作图可得一直线。 • 药物一级动力学即属于线性药物动力学。
非线性系统:
• 一种变量X的改变可引起另一种变量Y的不成 比例改变，X对Y作图不呈直线。
t1 / 2 ln 2 0.693 K K
K 视过程不同而不同，我们所说的生物半衰 期通常为消除半衰期。
2.消除半衰期
定义:某一药物在消除阶段，其药物量（或 血药浓度）降低一半所要的时间。 药物半衰期的改变，是在疾病状态下调整剂 量时的一个主要参考依据。
不同药物的生物半衰期相差很大 ，即使结构相似的 药物，其生物半衰期也可能有很大的差别，例如各 种磺胺药。同一药物在不同种族，甚至同一种族内 的生物半衰期也会不同。 但正常人的药物生物半衰期基本上相似的。生物半 衰期的长短，反映了体内消除器官（如肾、肝等） 对某药物消除能力的强弱。消除药物的器官功能正 常与否，直接影响到半衰期的长短。
三、代谢
定义：代谢（或生物转化）是指药物用于机 体后，在体内体液的pH、各种酶系统或肠道 菌丛的作用下,发生结构改变的过程。
结构改变主要在肝脏进行，药动学仅研究其 速率特征，作为体内消除之主要途径之一。 在药物动力学中把代谢和排泄过程统称为 “消除”（ elimination ），统一进行研究。
二、分 布
定义：分布是指药物吸收进入血液循环后，再由血液转运到
体内各器官、组织或体液的过程。
大部分药物的分布是可逆的，一旦药物在血液与机体各器官、 组织或体液间的分布达到了动态平衡，就认为分布过程完成， 药物从“分布相”进入“分布后相”。
从速率论的观点看，药物在体内的分布状况主要有两种类型：
总ห้องสมุดไป่ตู้除速率常数:体内药物的总消除情况。
K为各个个别过程的消除速率常数之和：
K=Ke+Kb+Kbi+Klu+… 式中：Ke为经肾消除速率常数；Kb是生物转化 速率常数；Kbi为经胆汁消除速率常数；Klu为经肺 消除速率常数。 速率常数的加和性是一个很重要的特性。
二、生物半衰期（t1/2）
1. 定义 : 生物半衰期是指药物体内某过程完 成一半所需要的时间。
• 肾功能正常与否，常以测定肌酐或菊糖来判 断； • 肝功能正常与否，常以测定溴酚磺酞来判断。 • 药物半衰期的改变，是在疾病状态下调整剂 量时的一个主要参考依据。
例 ：苯唑青霉素的半衰期为0.5h，有30%的 剂量未变化地经尿消除，其余被生物转化 （代谢），问（ 1 ）生物转化的速率常数是 多少？（ 2 ）假定肾功能减半时，该药半衰 期是多少？
• 药物动力学将药物的吸收过程称为“吸收 相”，吸收过程完成后则进入“吸收后相”。 • 根据血药浓度进行药物动力学分析时，“吸 收”常被理解为从给药部位抵达采血部位的 全过程，并认为只有药物吸收后进入的机体 部位，才能称作“体内”，而通常不把胃肠 道等消化吸收部位纳入体内部分。这与生理 解剖学有本质的不同。
• 零级动力学和米氏动力学属于非线性药物动 力学。
大多数药物的体内过程可用一级动力学即线 性动力学来描述;
少数药物遵循零级动力学或米氏动力学，即 非线性动力学。常将非线性系统简化为线性 系统予以运算。
本课所介绍的均为药物在生物体内的线性动 力学规律。
（二）线性、非线性药物动力学的识别
线性与非线性药物动力学若干特点的比较
dX KX 1 dt
X:为药物量; dX/dt:药物变化量（转运速率）; K:比例常数。
2. 零级转运速率 药物的转运速率不受药物 量（或药物浓度）的影响而始终保持恒定， 则称药物转运符合零级动力学过程，其速率 类型为零级转运速率。
dX KX 0 K dt
3. 米氏动力学速率类型 又称受酶活力限制 的速率类型，其主要特征是某部位药物转运 速率与该部位的药物量（或药物浓度）不成 比例。
项 目 线性药物动力学 非线性药物动力学
动力学方程 线性微分方程 非线性微分方程 药物浓度与剂量关系 正比例 不成正比例 AUC与剂量 正比例 一般不成正比例 t1/2与剂量的关系 常数，不依赖剂量 可依剂量关系而改变 生物利用度 依据剂量对应的面积计算 不宜按剂量对应的面 积计算
线性药物动力学最重要的特点：血药浓度 （体内药量）随时间呈指数衰减，二者关系 符合如下指数式：
四、排 泄
定义： 吸收进入体内的原形药物或代谢后 的产物，通过排泄器官或分泌器官排出体外 的过程称为排泄。
肾-尿 原形 药物 代谢物 分泌器官 排泄器官 胆汁-肠道粪便
肺脏-呼吸
皮肤汗腺 产妇乳汁
药物动力学将排泄看成与代谢一样，是药物 从体内消除的过程：
多数药物在常用剂量下：
肾 脏 排 泻 （三方面） 肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管重吸收 一 级 速 率
第三章 中药药物动力学 基本概念
第一节 第二节 第三节 第四节 药物的体内过程 药物转运的速率类型与线性、非线 性药物动力学 药物动力学参数 药物动力学模型及其确定
第一节 药物的体内过程
一、吸收 定义： 药物由机体给药部位向血液大循环中 转运的过程称为吸收。当血管内给药时，药 物直接进入血液循环，不存在吸收。只有当 血管外给药时，由于药物进入血液循环需要 一定的通路及一定的时间，才存在吸收过程。
C C0 e
Kt
X X 0e
Kt
X:t时间体内药量; X0:零时间体内药量(静脉注射则为给药剂量)
C C0 e Kt
上式两侧取对数得：
K lg C lg C 0 t 2.303
ln C ln C0 Kt
其中 C 对 t 作图为指数衰减曲线，但lg C 对 t 作图为一直线
单味与复方川芎中川芎嗪的吸收研究
• 川芎单煎液(3g/ ml) • 川芎丹参共煎液(2g/ ml ,川芎- 丹参= 4∶1) • 补阳还五汤(16g/ ml ,川芎- 当归- 赤芍- 地龙- 红 花- 桃仁= 1∶2∶40∶2∶1∶1∶1) • 四物汤(14g/ ml ,当归- 川芎- 白芍- 熟地= 3∶3∶4∶4) • 以上几组中川芎用量相等,均为3g。 • 研究结果表明川芎伍用丹参引起川芎嗪吸收减慢和 生物利用度降低；并且川芎伍用当归、白芍、熟地 及伍用当归、红花、桃仁等后都明显降低了川芎嗪 在大鼠体内的血药浓度，其都低于川芎丹参组。 • 方剂中君臣佐使已明显影响彼此在体内的吸收。
（1）一种是药物吸收后立即遍布到机体各有关部位，立刻完成分 布，即没有分布阶段，直接进入分布后相，这时整个机体可看作 是一个各部位药物转运均处于动态平衡的“均一”体，这种药物 称为“单室模型”药物。


⑵另一类是药物在吸收后，很快地进入机体的某些部位，主 要是血流丰富的某些组织，如：肝、肾等，即刻达到平衡， 但较难进入另一些部位，主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的 组织，需要一段时间后才能完成向这些部位的分布，这时就 可划为两个“隔室”。将血流瞬间分布的组织称为第一隔室， 即“中央室”，将那些分布慢的组织称为第二隔室，即“外 周室”，这种药物称为“双室模型”药物。 • 若第二隔室中又有一些组织、器官或细胞内药物的分布特别 慢，则还可以从第二隔室中分出第三隔室，这种药物称为 “三室模型”药物，依此类推。
• 2. 实验设计的基本要求同上。将每组血药 浓度-时间数据，依次拟合成合适的线性模 型，算得各个参数。若有一些或所有的药物 动力学参数明显的随剂量的大小而改变，则 可认为存在某种非线性是很有可能的。
• 3. 给鼠这样的动物做一次快速静脉推注， 测定在某些组织（如肝、肾、脾、心或脑） 和血浆中，不同剂量和不同时间的药物浓度。 如果是线性药物动力学，则以组织药物浓度 对相应的血浆中游离药物浓度作图，数据点 应显直线散布，且直线通过原点（在实验误 差范围内）。如果这种数据点明显的不呈直 线散布，则药物存在非线性组织结合。
双黄连复方的方剂配伍—代谢关系？
• 通过采用LC/DAD/MSn 等技术比较了双黄 连复方和黄芩单味中黄芩苷在大鼠尿、粪和 胆汁中的代谢产物，鉴定了10 余种代谢产 物。 • 结果表明，药效成分黄芩苷代谢产物的种类 和数量随着复方配伍的变化而表现出显著差 异。 • 也有试验结果提示，与黄芩单味药不同,复 方制剂促进了黄芩苷的代谢。
在不同的转运或消除过程中，K具有不同的
意义，常见的速率常数如下 ：
K a：吸收速率常数