慢性脑缺血免疫炎性损伤机制研究综述_李艳华

慢性脑缺血免疫炎性损伤机制研究综述_李艳华窦房结综合征，Ⅲ°房室阻滞及传导系统退行性变者。

4.2 Cox等[6]于1987年在大量动物试验的基础上，设计了一种能阻断在心房内发生的所有巨折返环从而消除AF的手术方法，称为迷宫手术。

因迷宫术复杂、手术时间长、术后并发症多，目前还难以推广。

5 展望AF 的治疗是目前在心律失常领域中亟待解决的问题之一。

它的治疗虽有多种方法可供选择，但都未能达到根治的目的。

外科手术和介入治疗虽属针对其发病机制的治疗方法，但它们或者手术创伤大，或者仍有一定的不成功率和较高的复发率，效果还不够满意。

随着三维电解剖标测CARTO 系统和EnSite 系统以及LASSO 环状标测导管等的应用，消融所用能源的改进、介入诊治的定位和消融水平将会提高，患者的选择会更合适。

操作简化时间缩短，治疗的成功率增高而复发率降低，并发症减少，届时对药物复律反应不佳或不能耐受而有复律指征的患者，应用介入消融治疗，使之得到治愈将为期不远。

展望未来，在传统抗心律失常药物治疗的基础之上，主旋律将是抗栓治疗，主角仍是导管消融，而“黑马”则有可能是AF 的微创外科治疗。

参考文献[1] 陈伟明.心房纤颤的治疗进展[J].医学文选,2002,21(1):89-91.[2] Olshansky B,Rosenfeld LE.The atrial fibrillation follow-up invest-igation of rhythm management (AFFIRM) study: approaches to control rate in atrial fibrillation[J].J Am Coll Cardio,2004,43(7): 1201-120.[3] R e i f f e l J A .D r u g c h o i c e s i n t h e t r e a t m e n t o f a t r i a l f i b r i l l a -t i o n [J ].A m JCardio,2000,85(1): 12-19.[4] Boss CJ,More RS.Anticoagulation for non-valvular artiallationtowards a new beginning with ximeclagatran [J].Curr ControlTrials Cardiovasc Med,2004,5(1):3.[5] N a t a l e A ,R a v i e l e A ,A r e n t z T ,e t a l .V e n i c ec h a r t i n t e r n a t i o n a l c o n s e n s u sdocument on atrial fibrillation ablation[J].J Cardiovasc Trophysiol, 2007,18 (5): 560-580.[6] Cox JL.The surgical treatment of atrial fibrillation.Ⅲ: Developmentof a definitive surgical procedure[J].J Thorac Cardiovasc Surg,1991, 101(4): 569-583.慢性脑缺血是各种原因引发的长期慢性脑血流灌注不足导致的以持久或进展性认知功能障碍为主要表现的一组疾病，是血管性痴呆、Alzheimer 病和Binswanger 病等多种疾病的共同病理基础，其主要的病理学改变包括皮质萎缩、皮质和海马神经元变性、白质疏松、胶质细胞增生和毛细血管床改变等，主要的损伤机制有凋亡、免疫炎性损伤、氧化应激损伤、突触结构和功能异常、能量代谢障碍、中枢胆碱能及单胺能系统神经递质功能紊乱等。

近年来有报道，炎性免疫反应在痴呆等慢性缺血性脑血管病方面有重要作用，国内外已有应用FK506、雷公藤多甙等免疫抑制剂减轻慢性脑缺血脑损伤的报道，现就其炎性免损伤的主要机制进行综述。

1 炎性免疫细胞在慢性脑缺血损伤中的作用炎性免疫细胞在慢性脑缺血时被激活，作为炎性因子的靶细胞在脑缺血的损伤过程中起重要作用，激活的炎性免疫细胞可通过氧自由基产生、细胞毒性酶释放、血管舒缩性改变、细胞因子增加和趋化因子释放等机制引起或加重组织损伤。

1.1 神经胶质细胞近年的研究表明，慢性脑缺血引起神经胶质细胞的活动异常，包括小胶质细胞的活化、星形胶质细胞的增生和活化，少突胶质细胞的损伤等反应[1]。

而神经胶质细胞的功能也不仅限于对神经元的支持和营养及对坏死组织的清除作用，在神经内分泌、免疫网络、炎性反应、分泌细胞因子和趋化因子等方面也有重要作用[2,3]。

1.1.1 小胶质细胞吉林大学第一医院神经内科（130021）*通讯作者：fengjcfrank@/doc/518996832.html, 慢性脑缺血免疫炎性损伤机制研究综述李艳华冯加纯*【关键词】慢性脑缺血；炎症免疫因子；损伤中图分类号：R743.3 文献标识码：A 文章编号：1671-8194（2009）19-0045-04小胶质细胞是神经系统中明确的免疫活性细胞，可启动中枢神经系统的免疫应答，形成局部的免疫系统[4]。

慢性脑缺血时，能量代谢障碍、细胞内外离子失衡、神经递质紊乱、多种可溶性炎性因子的表达、一氧化氮及氧自由基的生成等，引起损伤级联反应，使神经元去极化，小胶质细胞被激活[1,5]。

Farkas 等[6]在双侧颈总动脉结扎（2-vessel occlusion，2-VO）的慢性脑缺血模型中发现，慢性脑缺血组OX-42较对照组升高明显，OX-42是小胶质细胞表面补体Ⅲ型受体（CR3、CD 11b），激活的小胶质细胞可导致OX-42的显著增加，说明在慢性脑缺血中小胶质细胞明显活化、增殖。

该实验还发现，OX-42的增加以海马CA1区最明显。

活化后的小胶质细胞的效应是双向的，既有神经毒性作用，也有神经营养作用[5]。

一方面激活的小胶质细胞能够通过自分泌或旁分泌的方式分泌大量的生物活性因子如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白细胞介素3（interleukin3，IL-3）、IL-1、IL-6、集落刺激因子、干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ）、转化生长因子（transforming growth factor，TGF）、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）等，这些生物活性因子通过不同的途径反馈性加重小胶质细胞的活化效应，此外还可以直接对神经组织产生各自的作用加重炎性反应，并且激活星形胶质细胞，导致恶性循环，促进神经元损伤；并可以抑制神经元突触产生的长时程增强，长时程增强是学习记忆的神经基础之一，是突触可塑性的功能性指标之一，抑制神经元突触产生的长时程增强可导致学习记忆障碍[5,7]。

另一方面，小胶质细胞被激活后还可以分泌生长因子、类脑源性神经营养因子、神经胶质源性神经营养因子等，这一系列的因子有利于神经元的存活、重建缺血区稳态、降低缺血性梗死灶面积、减少胶质细胞斑痕形成，间接保护神经元[5]。

刘之荣等[8]的研究也表明，慢性脑灌注不足的大鼠模型中皮层小胶质细胞的活化和星形细胞反应性增生不仅是对早期脑缺血发生反应，而是贯穿于慢性脑灌注不足的皮层损害的整个病理过程，在晚期仍呈持续性的变化。

并且有关于小胶质细胞活化的程度与慢性脑灌注不足所致的脑损害的严重性相平行的报道。

该实验还发现，免疫抑制剂环孢霉素A可显著抑制小胶质细胞的活化，减轻其细胞毒效应，从而有效地防止了由小胶质细胞的活化而产生的病理损害。

目前多数研究认为完全活化的小胶质细胞有杀伤神经元的作用；而中等活化的小胶质细胞则无此作用。

1.1.2 星形胶质细胞星形胶质细胞是脑内最多的一种胶质细胞，不仅参与血脑屏障的构建、神经元信息传递、分泌神经营养因子、摄取兴奋性氨基酸、维持水电解质等重要功能，同时作为中枢神经系统内一种免疫活性细胞，同小胶质细胞一样，细胞膜上有特异性的主要组织相容性复合物编码的主要组织相容性复合物Ⅱ类蛋白分子，此分子还可将处理过的外来抗原呈递给T淋巴细胞，产生中枢神经系统的免疫应答。

此外，星形胶质细胞能够表达其刺激信号B7、CD4等，对T细胞活化和抗原递呈至关重要。

星形胶质细胞还能够产生众多趋化因子和细胞因子，与神经疾病的防御相关[2,3]。

Vicente 等[9]研究发现，在2-VO的鼠的模型中观察到胶质原纤维酸性蛋白——星形胶质细胞的特征性标志物和S100B——主要由星形胶质细胞表达的一种钙结合蛋白，在海马组织表达增加，说明在慢性脑缺血的动物模型中有星形胶质细胞的增生。

与景玉宏等[10]的研究一致，后者的研究进一步发现在星形胶质细胞增生较多的部位TNF-α也表现出同步增加的趋势，说明TNF-α的表达和星形胶质细胞的反应有相关性。

TNF-α是一种早期炎性因子，可作为炎症级联的启动者，引起继发性脑损害，所以推测星形胶质细胞的过度表达在慢性脑缺血的炎性免疫损伤机制中有重要作用。

Duan等[11]的研究也发现，在阿糖胞苷A2A受体基因剔除和不剔除的同卵鼠的慢性低灌注的动物模型中均有星形胶质细胞、小胶质细胞的增生及髓鞘的脱失。

星形胶质细胞的在缺血损伤后还可以产生许多细胞因子，如TNF-β、IL-1、IL-6和IL-10和IFN-α和IFN-β等，参与脑损伤后的炎性反应[12]。

而Vicente等[9]的研究还发现，在慢性脑缺血的动物模型的海马组织谷氨酸的重吸收减少，提示星形胶质细胞可以清除突触间隙谷氨酸，减少兴奋性氨基酸的脑损伤。

综上可以认为，星形胶质细胞在慢性脑缺血中发挥双刃剑的作用。

1.1.3 少突胶质细胞慢性脑缺血的重要病理改变为白质疏松，慢性低灌注性脑白质病变由于缺氧可导致神经纤维稀疏，髓鞘脱失，轴突减少，大量胶质细胞增生，同时也伴有一定程度的血脑屏障破坏。

少突胶质细胞是脑白质的主要成分，并且是中枢神经系统惟一生成髓鞘的细胞，目前关于慢性脑缺血与少突胶质细胞的研究较少，Deng等[13]研究发现，激活的小胶质细胞可以通过有丝分裂原激活蛋白途径产生炎性细胞因子，而这些细胞因子对少突胶质细胞产生损害作用，导致脑室周围白质病变。

叶建宁等[14]通过2-VO部分血流阻断的方法发现长期低灌注可导致少突胶质细胞超微结构的改变，进而影响髓鞘碱性蛋白的合成、髓鞘脱失，呈现白质疏松。

脑缺氧缺血后，小胶质细胞和持续性增生活化的星形细胞可直接破坏少突胶质细胞，同时缺血缺氧后血脑屏障破坏，星形细胞、小胶质细胞、巨噬细胞和中性白细胞被激活后释放一系列潜在的神经毒性物质和大量的炎性细胞因子如氧自由基、一氧化氮、TNF-α、蛋白酶等，这些物质可以激活细胞表面的TNF受体、Fas 受体以及低亲和性神经生长因子受体，从而引起一系列细胞反应，导致少突胶质细胞死亡。