缺血性脑损伤的分子机制及中药干预研究进展

缺血性脑损伤的分子机制及中药干预研究进展

缺血性脑血管病是临床常见的一大类中枢神经系统的疾病，缺血引起的脑损伤目前认为与兴奋性氨基酸毒性作用、炎症反应、凋亡等多种因素密切相关，但其具体机制还不明确，导致缺乏针对性的治疗。本文拟通过对脑缺血发病机制的探讨以及中药干预的机制从而为脑缺血性疾病的治疗提供新的治疗思路。

Abstract：Nowadays, Studies show that toxity of exciting amino acids,inflammatoryreaction,apoptosis are involved in the development of cerebral injury after ischemia. However the exact mechanisms of cerebral injury after ischemia is still unclear. At the same time Traditional Chinese Medicine is more and more used in the treatment of cerebral ischemia. It is necessary to investigate the injury mechanism after cerebral ischemia and the Traditional Chinese Medicine application.

Key words：Cerebral ischemia;Mechanism;Traditional Chinese Medicine

脑血管疾病是威胁人类健康的重大疾病之一,具有高死亡率，高发病率和高并发症发生率的特点。脑血管疾病中约70%为缺血性脑血管病又被称为缺血性脑卒中或缺血性脑中风，随着人们生活水平的提高和社会竞争的日益激烈，脑血管病的发病率呈不断增高的趋势，脑血管疾病已成为我国人口的第二大死亡原因，所以受到政府和学界的广泛关注。因此研究缺血性脑损伤的分子机制及中药的干预治疗具有重要的意义。

目前缺血脑损伤的分子机制及中药干预的实验研究主要集中在以下几个方面：①兴奋性毒性作用；②钙超载;③围梗死区去极化；④炎症反应；⑤氧化应激和硝化应激(自由基)；⑥凋亡。

1 兴奋性毒性作用

即兴奋性氨基酸的毒性作用。体内的兴奋性氨基酸（EAA）包括谷氨酸、天冬氨酸和甘氨酸，抑制性氨基酸主要是γ-氨基丁酸，其中脑内的兴奋性氨基酸主要是谷氨酸、天冬氨酸。脑的重量只占体重的2%，其耗氧量却占到了全身供氧量的80%，而脑所消耗的氧通过氧化磷酸化产生足够的ATP以维持离子梯度，约有70%的氧用于维持细胞膜上Na+-K+-ATP（钠泵）的功能。研究表明，脑缺血时线粒体ATP合成受抑制,从而使钠泵失灵, 神经元胞膜去极化，钠内流，钾外流，诱发钙内流，从而导致钙超载。同时神经元胞膜去极化还可引起EAA的释放，其中最主要的就是谷氨酸的释放。突触内谷氨酸浓度的升高引发NMDA 和AMPA两种谷氨酸受体的激活。受体通道的开放引起更广泛的细胞膜去极化和钙内流，加剧细胞内钙离子超载。研究发现广泛性前脑缺血主要导致海马CA1区的锥体细胞发生兴奋性细胞毒性损伤，使用NMDA受体拮抗剂可以阻止这种损伤，减少细胞死亡。强制性的共同激动剂甘氨酸位点拮抗剂内源性犬尿喹啉酸对海马CA1区的锥体细胞具有保护作用[1]。

与兴奋性毒性并发的酸中毒加剧了钙超载，脑缺血引起乳酸堆积，pH值下降，激活酸敏感性钙离子通道（ASIC），导致更多的钙内流，此时具有促进钙内流作用胞膜钠钙转运体NCX（有三种亚型，脑缺血时发挥作用的主要是NCX-1)不足以将多余的钙排出胞外，从而导致严重钙超载并最终导缺血神经元的结构和功能的破坏[2]。Na+/H+ 转换体-1抑制剂可以通过抑制线粒体钙超载保护脑缺血后由于兴奋性氨基酸增多导致的神经元损伤。

同时科学家发现在缺血性脑中风的动物模型中，谷氨酸等兴奋性氨基酸浓度的升高除了可以激活NMDA和AMPA两种谷氨酸受体之外，还可以作用于G-蛋白偶联受体即Ⅱ型代谢性谷氨酸受体（mGluRs），从而导致脑内小角质细胞释放TNF-α从而对中枢神经元产生毒性作用。另外,EAA的增多刺激AMPA、KA 和mGluRs，介导钠离子内流，引起细胞水肿。EAA还可以激活蛋白激酶C进而作用于内质网IP3受体，介导钙离子从内质网释放，加剧胞内的钙超载。脑缺血后使用组胺H3受体拮抗剂可以通过减少钙离子内流，增加抑制性递质γ－氨基丁酸（GABA）释放GABA对神经元兴奋性毒性有减轻作用），从而逆转NMDA 诱发的神经元损伤。

最近的研究发现补阳还五汤的稀释液尤其是高剂量使用时可以减少大脑中动脉结扎导致的缺血再灌注损伤时脑脊液中兴奋性氨基酸的含量，增加抑制性氨基酸GABA（γ-氨基丁酸）的含量从而减小缺血梗死面积和改善行为学评分，发挥脑保护作用[3]。银杏内酯B可以抑制兴奋性氨基酸的毒性作用[4]。

2 钙超载

缺血缺氧﹑氧化应激及细胞膜毒性物质﹑兴奋性氨基酸等均可诱发细胞内钙超载。在正常情况下细胞内膜系统上有许多跟钙离子调控密切相关的蛋白质，即钙通道。这些蛋白质位于细胞膜或细胞器膜上，可以允许细胞外钙离子顺着浓度梯度进入细胞内，即钙内流，也可以帮助细胞器中的储存钙释放至细胞浆，即内钙释放；膜系统上同时存在钙外流的通道如Na+/Ca2+转运体，二者共同维持钙的分布平衡。钙内流通道包括NMDA依赖性和非依赖性两种。酸敏感性钙通道（ASICs)和瞬时膜电位离子通道(TRPM7)以及Na+/H+ 转换体-1是重要的非NMDA依赖性的钙内流通道。脑缺血时胞外钙内流导致的胞内Ca2+浓度急剧升高通过磷脂酶C水解二磷酸肌醇产生的三磷酸肌醇激活肌质网上IP3R通道，激活的IP3R通道将Ca2+从肌质网释放至胞浆内，从而导致胞内钙超载，而同时内质网膜和线粒体膜上钙ATP酶（SERCA）可将Ca2+从胞浆泵回到肌质网内，降低胞浆Ca2+ 浓度。脑缺血发生后线粒体内也同时出现了钙的大量积聚，从而引起线粒体膜内膜渗透性改变，通透性转换孔（MPTP）开放，许多大分子非选择性地由胞浆向线粒体扩散，导致线粒体膜电位的破坏和功能障碍。Ca2+也可与MPTP相结合，导致线粒体肿胀，功能失调，甚至引起细胞死亡。同时Ca2+激活Ca2+依赖的磷脂酶，能引起膜磷脂的分解，在分解过程中产生游离脂肪酸、前列腺素、白三烯、溶血磷脂等，均对细胞产生毒害作用。钙超载被认为是众多因素导致细胞损伤的最后共同通路。

3围梗死去极化