基因工程药物——乙肝疫苗

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不良反应
• 乙肝疫苗自1979年问世以来，经过20多年的大规模 应用和观察，至今尚未见到有关注射后引起严重不 良反应的报道，只有少数人出现接种部位红肿、硬 结、疼痛、手臂酸重或发热、恶心、呕吐、乏力、 皮疹等与一般疫苗接种大致相仿的轻微反应，多于 1-3天内不治自愈。 由于乙肝疫苗属血源性的，在 制备过程中纯化与灭活程序十分严密，故不会产生 像破伤风等动物血清疫苗可能造成的过敏反应，也 不会感染上乙肝、艾滋病及其他传染性疾病。与其 他疫苗同时接种亦未出现相互干扰作用。因此，可 以说，乙肝疫苗是安全可靠的预防疫苗，注射前也 不必皮试。
3、乙肝疫苗的药理作用、临床应用、不良反应
药理作用
临床应用
• • 目前临床上应用的乙肝疫苗主要有以下几种： （1）血源性乙肝疫苗：此疫苗是用无症状的HBsAg携带者的血液制成，故称血源性乙肝疫 苗。它的制备步骤大致是：采用高滴度HBsAg阳性携带者血液，分离出血浆并除去其中有感 染的HBV颗粒后，再将HBsAg予以浓缩与纯化，充分灭活，以消灭其中可能存在的一切已知病 毒和消除HBsAg表面可能存在的全部宿主蛋白，然后添加佐剂及防腐剂而成。为确保疫苗的 安全，每一阶段均取样做无菌试验、热源试验及动物安全试验等，以检查疫苗中有无其他病 原体及血液中的抗原物质。此种疫苗的免疫原性与安全性均已获得解决，但尚有一些缺点： ① 为防止可能存在的某些病原体在制备过程中逃避灭活，采用了严格、复杂且费时的物理与 化学方法纯化HBsAg抗原与灭活措施，使制备成本提高而疫苗产量不高；②随着乙肝疫苗长 HBsAg 期而广泛的使用，无症状HBsAg携带的数目势必逐渐 减少，最终将难以再用他们的血液制备 疫苗。 （2）基因工程疫苗：利用基因工程研制重组DNA乙肝疫苗，曾先后研制过大肠杆菌系统、 啤酒酵母细胞系统、哺乳动物细胞系统和牛痘病毒系统的重组乙肝疫苗。目前多用酵母基因 的重组疫苗。其具有良好的免疫原性，免疫应答特点与血源性乙肝疫苗基本相似，且多无严 重的不良反应。尽管它含酵母蛋白不超过1%，但对其产生变态反应的担忧尚未完全排除。 （3）含前S蛋白的乙肝疫苗：目前临床上应用的血源性疫苗与基因工程疫苗，均只含 HBsAg蛋白，当证实S蛋白能增强HBsAg的免疫应答后，又注意到单纯只含HBsAg蛋白的疫苗对 血液透析病人与新生儿免疫效果较差时，遂生产出添加前S蛋白的酵母源性重组乙肝疫苗， 它确能明显地增强免疫应答。
• 后来研究发现,人的血清中HBsAg很少与HBsAb同时存在,而且 HBsAb阳性者确实对HBV有免疫作用。Blumberg和Millman教授采用特 定技术将HBsAg与病毒分开,并将HBsAg进行减毒灭活,这就是疫苗的最 初制作过程,当然,现在在预防接种中广泛应用的乙肝疫苗是采用基因 重组方法表达的乙肝表面抗原。 目前,HBV已成为世界范围内最常见的感染源之一,每年因HBV相关 疾病死亡的人数约60~100万,虽然HBV感染病死率(15%~25%)低于HIV感 染(100%),但由于HBV感染者人数众多,因此死亡总数(5570~9280万)远远 高于死于HIV感染者(3400万)。令人欣喜的是,随着乙肝疫苗免疫接种 计划的推广,HBV感染发生率已显著下降。 中国自1986年开始实行婴儿HBV疫苗免疫接种计划至今,曾接种乙 肝疫苗者HBsAg血清阳性率已由历史对照的16.3%(879/5397例)降至 1.43%(横向研究)和1.81%(队列研究)。接种人群中HBsAg阳性率的下降 也会间接影响未接种者和易感人群。意大利的研究表明,大部分成员未 接种疫苗的群体HBsAg血清阳性率也有所下降,提Fra Baidu bibliotek疫苗接种的预防效 果有放大作用。此外,HBV疫苗接种还能预防肝细胞癌的发生,中国台湾、 韩国和加拿大的研究均证实了这一点。 Blumberg教授最后呼吁,根据目前情况,不但要继续推广乙肝疫苗 接种,以预防乙肝的发生,还要采取有效的抗乙肝病毒的治疗,如果我们 能强有力地抑制HBV DNA水平,就可以降低其传染性,最终乙肝传染人 数将会进一步减少。
1、乙肝疫苗的发现发展历程
• Blumberg教授在报告中指出, HBV的发现以及随后HBV疫苗的研制最初 都来源于有关血清蛋白质的基础研究,而事实上当时并没有预料到这一 研究与乙肝领域有如此大的相关性。在Blumberg教授之前,许多科学家 都试图找到引起肝炎的病原微生物,但均无结果。 Blumberg当时主要研究血清抗原的遗传多态性与疾病易感性的关 系。他们采用免疫扩散技术,对曾多次接受输血的患者(如血友病、白 血病患者)的血液样本进行研究。1963年他发现,1例住在纽约的血友病 患者的血清可与一位澳大利亚土著人血清中的抗原发生反应。由于这 种抗原是首先在澳大利亚人中发现的,因此Blumberg称其为澳大利亚抗 原。后来Blumberg又在许多人群中对此进行了研究,发现这种抗原在亚 洲和非洲人群中阳性率较高,而在欧美健康人群中阳性率较低,但在有 肝病特征的欧美人群中阳性率也较高。Blumberg等还研究了澳大利亚 抗原与白血病和唐氏综合征的关系,发现唐氏综合征患儿中澳大利亚抗 原阳性率较高,而且如果患儿父母澳大利亚抗原阳性,患儿还会发生无 黄疸性肝炎。根据这些线索,Blumberg等假设澳大利亚抗原与肝炎有关, 后来的研究确实证实了澳大利亚抗原就是HBV的一部分,即HBsAg。后 来通过电子显微镜观察和传染实验证实,与澳大利亚抗原有关的病毒确 实能引起肝炎。由此来看,HBV的整个发现过程并不是事先设计好的,而 是多次偶然发现的结果。
基因工程药物—— 乙肝疫苗的制备
一、什么是基因工程药物
• 基因工程药物是先确定对某种疾病有预防 和治疗作用的蛋白质，然后将控制该蛋白 质合成过程的基因取出来，经过一系列基 因操作，最后将该基因放入可以大量生产 的受体细胞中去，这些受体细胞包括细菌、 酵母菌、动物或动物细胞、植物或植物细 胞，在受体细胞不断繁殖过程中，大规模 生产具有预防和治疗这些疾病的蛋白质， 即基因疫苗或药物。 在医学和兽医学中应 用正逐步推广。
二、乙肝疫苗
• 中文名称： 乙肝疫苗 • 英文名称： hepatitis B vaccine • 定义： 一种预防乙型肝炎的 疫苗。即从乙型肝炎病毒携 带者血浆中分离乙肝表面抗 原(HbsAg)，经处理后而制成。 • 应用学科： 免疫学（一级学 科）；应用免疫（二级学 科）；免疫预防（三级学科）
• 乙肝疫苗是用于预防乙肝的特殊药物。疫 苗接种后，可刺激免疫系统产生保护性抗 体，这种抗体存在于人的体液之中，乙肝 病毒一旦出现，抗体会立即作用，将其清 除，阻止感染，并不会伤害肝脏，从而使 人体具有了预防乙肝的免疫力，从而达到 预防乙肝感染的目的。接种乙肝疫苗是预 防乙肝病毒感染的最有效方法。