细菌与抗生素
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3.严重感染（败血症、心内膜炎），可联用利福平。
耐青霉素肺炎链球菌（penicillin resistant
streptococcus pneumonia PRSP）
★近期抗生素使用史是PRSP 携带的危险因素。 ★PRSP的治疗： 美国胸科协会(ATS)建议: 若肺炎链球菌对青霉素的MIC≤2mg/L,可选用头孢呋
2 质粒介导的耐药性 指细菌接触抗生素后产生的耐药性， 发生的遗传基础是染色体外的DNA片段，即耐药质粒。 耐药基因可从一个质粒转移到另一个质粒，或从质粒到染色 体或从染色体到噬菌体。 特点：耐药因子增多，易于传播，院内外流行，威胁严重。
细菌耐药的生化机制
1 产生灭活酶：如β-内酰胺酶、氨基苷类钝化酶和氯霉素乙酸转移酶，金黄色葡萄球菌产生的青霉素酶、 G-菌产生的β-内酰胺酶、G-杆菌产生的超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）和Bush I型β-内酰胺酶。 ESBLs可水解头孢噻肟、头孢他啶等三代头孢菌素，但可被酶抑制剂所抑制。
产超广谱β-内酰胺酶细菌（Extended
spectrum beta lactamases ESBLs）
产ESBLS 最常见的细菌：大肠埃希菌、肺炎克雷 伯菌、铜绿假单胞菌、伤寒沙门菌
产ESBLS 的可能原因：
1.与应用三代头孢菌素过多有关 尤其是头孢他啶，还有头孢曲松、头孢噻肟
2.与病人免疫功能有关 中性粒细胞减少者（尤其是儿童） 肿瘤病人（放、化疗） 慢性病病人 住院较久者 长期预防性用药者
3 抗生素与PBP亲和力的改变：PBP基因的变异，使细菌细胞壁合成的蛋白酶的分子结构改变，β-内酰 胺类抗生素无法与之结合或结合能力降低
（1）产生新的青霉素结合蛋白：如MRSA的PBP－2”使其对青霉素、头孢菌素类不敏感 （2）PBP的结构改变，使与β-内酰胺类抗生素的亲和力下降而导致耐药，如淋球菌、肺炎链球菌、铜
★VRE 的出现与万古霉素的大量及不合理使用有 关。
★VRE治疗： 利奈唑胺对粪屎肠球菌(包括VRE)具有良好的抗菌
活性。 对万古霉素耐药而对替考拉宁敏感,故可采用替考拉
宁与氨基糖甙类或环丙沙星合并使用 如菌株对青霉素和氨基糖甙类均有一定敏感性,可用
氨苄西林与氨基糖甙类合用; 如菌株对青霉素耐药,则可用头孢曲松(或头孢噻肟)
★菌种：鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、洛 菲不动杆菌等。
★治疗： 首选亚胺培南或氟喹诺酮类加阿米卡星；替
代药有头孢他定 。 耐碳青霉烯不动杆菌属引起的VAP可考虑采
用多粘菌素(colistin)治疗
嗜麦芽窄食单胞菌
★治疗： 首选：复方新诺明。 候选：替卡西林-克拉维酸、氨曲南、环丙沙
2 膜通透性的改变：包括改变细菌细胞壁和细胞膜的结构、降低细菌细胞壁通透性和主动外排两种机制。 （1）阻止抗菌素进入细菌 （2）将抗生素快速泵出 （3）G+菌缺乏细菌外膜，不存在通透性下降耐药机制 （4）G-菌通过膜孔蛋白进入细胞，某些细菌对多种抗生素耐药，原因是其缺乏膜孔蛋白的微通道所致。
新、大剂量阿莫西林、头孢噻肟、头孢曲松或新喹 诺酮类抗生素; 如果MIC≥4mg/L,建议应用新喹诺酮类抗生素、万古 霉素或克林霉素。
新喹诺酮类抗生素包括左氧氟沙星、莫西沙星等,其 抗菌谱覆盖G+、G-和非典型病原体。
耐万古霉素肠球菌（vancomycin resistant enteroccoccus,VRE）
产ESBLs的细菌的治疗措施
临床上首选碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南、帕尼 培南等)。
可使用头霉素类(头孢美唑、头孢西丁等)抗生素， 但只能解决2/3的感染。
也可选择β-内酰胺类抗生素酶抑制剂（如头孢哌酮 舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦等）。
喹诺酮类、氨基糖甙来自百度文库抗生素有一定耐药性,需参照 体外药敏试验选用。
第4 代头孢菌素对产ESBLs 菌感染的疗效尚有争议。
耐甲氧西林葡萄球菌（methecillin resistance staphylococcus,MRS）
★种类：MRSA—耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSE—耐甲氧西林表皮葡萄球菌
★传播原因：
1.直接接触、空气传播和环境污染。 2.携带者：例如，气管切开、大面积伤口感 染MRSA/MRSE 的病人携带有大量的细菌， 造成细菌扩散的可能性较大。
抗生素的联合2
第一个联合：头孢+青霉素类。从分类来说， 这两个药物同属β内酰胺类抗生素，也就是同 属一类杀菌剂，同类抗生素是不主张联用的。 因为他们对细菌的杀灭作用都是通过和细菌 细胞壁上的青霉素结合蛋白PBPS相结合而 起到杀菌作用，而两者联用，会导致这两个 药物竞争结合PBPS，从而导致两个药物的 效果都下降，临床上出现拮抗的表现。
细菌与抗生素
刘晓南 2016-10-30
抗生素谱
抗生素
β- 内酰胺类 氨基糖苷类 四环素类 大环内酯类 人工合成类 林可霉素类 万古霉素类 克林霉素类
青霉素类 头孢类 碳青霉烯类 头霉素类 氧头孢烯类
喹诺酮类 磺胺类
抗生素的联合1
第一类为繁殖期杀菌剂，它们包括β内酰胺类和氟喹诺酮类。 第二类为静止期杀菌剂，包括氨基糖苷类抗生素，多粘菌素 类（对繁殖期及静止期细菌均有杀灭作用）：第三类为快效 抑菌剂，包括四环素类、氯霉素类及大环内脂类抗生素。第 四类为慢效抑菌剂，包括磺胺类、环丝氨酸等。
铜绿假单胞菌
★耐药机制：产生ESBLs、AmpC酶、主动泵出、形 成生物被膜
★治疗： 对铜绿假单胞菌肺炎,首选抗铜绿假单胞菌药物（哌
拉西林/他唑巴坦，头孢吡肟，亚胺培南或美罗培南） +环丙沙星或左氧氟沙星（750mg） 亦可选抗铜绿假单胞菌药物+氨基糖甙类+喹诺酮类 或阿奇霉素。
不动杆菌属
绿假单胞菌
细菌耐药情况的变迁
1920～1960年 G+菌 葡萄球菌 1960～1970年 G-菌 铜绿假单胞菌等 70年代末至今 G+，G-菌
MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs 超广谱β-内酰胺酶(G-) AmpC Ⅰ型β-内酰胺酶(G-)
抗生素的联合4
β内酰胺类抗生素加大环内脂类 这个联合可以考虑。传统观念认为，大环能迅速阻断细菌的蛋白质合成，致使细
菌合成细胞壁的过程停止，生长代谢处于静止状态；而β内酰胺类属繁殖期杀菌 剂，其作用机理是直接影响细胞壁的合成而起杀菌作用。二者联合应用后，前者 抑制了敏感菌的生长繁殖，使后者难以充分发挥杀菌效能，疗效降低，故一直被 列为联合使用的禁忌。近年来，这一观点受到质疑，大量的研究证据表明，二者 联合使用在治疗许多感染，尤其是一些严重的或难治性感染，效果良好。为什么 会这样呢？因为大环内脂类抗生素是一个胞内浓度高的抗生素，可以在巨噬细胞 内浓聚，并随这巨噬细胞的趋化，像感染灶移动，并在感染灶释放出来，对一些 局灶型感染十分有利，同时，通过破坏敏感菌的细胞壁和胞浆的完整性，影响细 菌的主动外排系统（主动泵出，是细菌一个非常重要的耐药机制），可保持药物 菌体内的高浓度，利于头孢曲松等β内酰胺类抗生素对细胞壁的破坏，从而杀灭 细菌。而且大环与免疫系统的协同关系也非常重要，比如促进单核巨噬细胞增生、 吞噬，促进NK细胞的活性、提高中性粒细胞的趋化，尤其对细菌生物被膜的抑 制作用很强，可以破坏由于细菌的荚膜构成的生物被膜，从而利于β内酰胺的穿 入
耐甲氧西林葡萄球菌的治疗措施
1.严重感染，首选万古霉素（稳可信）。稳可信是 2011年IDSA推荐的治疗MRSA感染的首选抗生素， 可用于肺炎、感染性心内膜炎、败血症。
英国的MRSA指南认为他格式与稳可信具有相似的 作用。
2.利奈唑胺被只推荐用于肺炎，作为次选，有骨髓 抑制等副作用，且已有耐药菌出现 。
星。
谢谢！
①一类和二类合用常可获得增强作用，如青霉素与链霉素或 庆大霉素合用。 ②一类和三类合用则可能出现疗效的拮抗作用，如青霉素与 氯霉素和四环素类，由于速效抑菌剂使细菌迅速处于静止状 态，使青霉素不能发挥繁殖期杀菌作用而降低疗效。
③ 其他类合用多出现相加或无关。 ④ 应注意，作用机制相同的同一类药物的合用疗效并不增强， 而可能相互增加毒性
抗生素给药次数
β内酰胺类、碳青霉烯类、红霉素、克林霉素 等半衰期短，时间依赖型，分次使用。
万古霉素、氨基糖苷、阿奇霉素、甲硝唑等 半衰期长，浓度依赖型，一日给药一次。
细菌耐药的类型
1 天然或基因突变产生的耐药性，通过染色体遗传基因DNA 发生突变，细菌经突变后的变异株对抗生素耐药。 特点：突变率很低，耐药菌生长和分裂缓慢， 不占主要地 位。
联合氨基糖甙类或环丙沙星
产Ⅰ型β-内酰胺酶（AmpC 酶）的革兰阴性杆 菌
★产酶菌： 阴沟肠杆菌是最常见,其它革兰氏阴性菌如肺炎克雷
伯杆菌、大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌 属等。 ★治疗： 对青霉素类、1、2、3 代头孢菌素、头霉素及酶抑 制剂均耐药； 对碳青霉烯类及4 代头孢菌素敏感,临床上宜作为首 选药物。 非β- 内酰胺类抗生素(喹诺酮类、氨基糖甙类)部分 有效,需根据药敏试验选用。
抗生素的联合3
这两个药物合用抗菌谱就大大增加了嘛！为什么不能联用呢 ？
首先，阿莫西林就属于广谱抗生素范畴，它的抗菌谱与三代 头孢，如头曲有重叠作用，这样联合是没有意义的。而硫脒 是一代头孢，抗菌谱主要偏阳性菌，如果你断定是一个阳性 菌，你完全可以单用。如果你不确定是什么细菌，你可以选 用一个对格兰阳和阴都作用均衡的抗生素，比如二代头孢里 的头孢呋辛，何必需要联用呢？而如果你觉得这个细菌是个 院内感染的耐药阴性菌，则可以单独使用一个加酶抑制剂的 抗生素，比如哌拉西林他唑巴坦就很好。而且两药联合，不 但会增加毒性，而且还容易诱导细菌更快耐药。所以这个方 案是没有道理的，不主张使用。
耐青霉素肺炎链球菌（penicillin resistant
streptococcus pneumonia PRSP）
★近期抗生素使用史是PRSP 携带的危险因素。 ★PRSP的治疗： 美国胸科协会(ATS)建议: 若肺炎链球菌对青霉素的MIC≤2mg/L,可选用头孢呋
2 质粒介导的耐药性 指细菌接触抗生素后产生的耐药性， 发生的遗传基础是染色体外的DNA片段，即耐药质粒。 耐药基因可从一个质粒转移到另一个质粒，或从质粒到染色 体或从染色体到噬菌体。 特点：耐药因子增多，易于传播，院内外流行，威胁严重。
细菌耐药的生化机制
1 产生灭活酶：如β-内酰胺酶、氨基苷类钝化酶和氯霉素乙酸转移酶，金黄色葡萄球菌产生的青霉素酶、 G-菌产生的β-内酰胺酶、G-杆菌产生的超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）和Bush I型β-内酰胺酶。 ESBLs可水解头孢噻肟、头孢他啶等三代头孢菌素，但可被酶抑制剂所抑制。
产超广谱β-内酰胺酶细菌（Extended
spectrum beta lactamases ESBLs）
产ESBLS 最常见的细菌：大肠埃希菌、肺炎克雷 伯菌、铜绿假单胞菌、伤寒沙门菌
产ESBLS 的可能原因：
1.与应用三代头孢菌素过多有关 尤其是头孢他啶，还有头孢曲松、头孢噻肟
2.与病人免疫功能有关 中性粒细胞减少者（尤其是儿童） 肿瘤病人（放、化疗） 慢性病病人 住院较久者 长期预防性用药者
3 抗生素与PBP亲和力的改变：PBP基因的变异，使细菌细胞壁合成的蛋白酶的分子结构改变，β-内酰 胺类抗生素无法与之结合或结合能力降低
（1）产生新的青霉素结合蛋白：如MRSA的PBP－2”使其对青霉素、头孢菌素类不敏感 （2）PBP的结构改变，使与β-内酰胺类抗生素的亲和力下降而导致耐药，如淋球菌、肺炎链球菌、铜
★VRE 的出现与万古霉素的大量及不合理使用有 关。
★VRE治疗： 利奈唑胺对粪屎肠球菌(包括VRE)具有良好的抗菌
活性。 对万古霉素耐药而对替考拉宁敏感,故可采用替考拉
宁与氨基糖甙类或环丙沙星合并使用 如菌株对青霉素和氨基糖甙类均有一定敏感性,可用
氨苄西林与氨基糖甙类合用; 如菌株对青霉素耐药,则可用头孢曲松(或头孢噻肟)
★菌种：鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、洛 菲不动杆菌等。
★治疗： 首选亚胺培南或氟喹诺酮类加阿米卡星；替
代药有头孢他定 。 耐碳青霉烯不动杆菌属引起的VAP可考虑采
用多粘菌素(colistin)治疗
嗜麦芽窄食单胞菌
★治疗： 首选：复方新诺明。 候选：替卡西林-克拉维酸、氨曲南、环丙沙
2 膜通透性的改变：包括改变细菌细胞壁和细胞膜的结构、降低细菌细胞壁通透性和主动外排两种机制。 （1）阻止抗菌素进入细菌 （2）将抗生素快速泵出 （3）G+菌缺乏细菌外膜，不存在通透性下降耐药机制 （4）G-菌通过膜孔蛋白进入细胞，某些细菌对多种抗生素耐药，原因是其缺乏膜孔蛋白的微通道所致。
新、大剂量阿莫西林、头孢噻肟、头孢曲松或新喹 诺酮类抗生素; 如果MIC≥4mg/L,建议应用新喹诺酮类抗生素、万古 霉素或克林霉素。
新喹诺酮类抗生素包括左氧氟沙星、莫西沙星等,其 抗菌谱覆盖G+、G-和非典型病原体。
耐万古霉素肠球菌（vancomycin resistant enteroccoccus,VRE）
产ESBLs的细菌的治疗措施
临床上首选碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南、帕尼 培南等)。
可使用头霉素类(头孢美唑、头孢西丁等)抗生素， 但只能解决2/3的感染。
也可选择β-内酰胺类抗生素酶抑制剂（如头孢哌酮 舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦等）。
喹诺酮类、氨基糖甙来自百度文库抗生素有一定耐药性,需参照 体外药敏试验选用。
第4 代头孢菌素对产ESBLs 菌感染的疗效尚有争议。
耐甲氧西林葡萄球菌（methecillin resistance staphylococcus,MRS）
★种类：MRSA—耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSE—耐甲氧西林表皮葡萄球菌
★传播原因：
1.直接接触、空气传播和环境污染。 2.携带者：例如，气管切开、大面积伤口感 染MRSA/MRSE 的病人携带有大量的细菌， 造成细菌扩散的可能性较大。
抗生素的联合2
第一个联合：头孢+青霉素类。从分类来说， 这两个药物同属β内酰胺类抗生素，也就是同 属一类杀菌剂，同类抗生素是不主张联用的。 因为他们对细菌的杀灭作用都是通过和细菌 细胞壁上的青霉素结合蛋白PBPS相结合而 起到杀菌作用，而两者联用，会导致这两个 药物竞争结合PBPS，从而导致两个药物的 效果都下降，临床上出现拮抗的表现。
细菌与抗生素
刘晓南 2016-10-30
抗生素谱
抗生素
β- 内酰胺类 氨基糖苷类 四环素类 大环内酯类 人工合成类 林可霉素类 万古霉素类 克林霉素类
青霉素类 头孢类 碳青霉烯类 头霉素类 氧头孢烯类
喹诺酮类 磺胺类
抗生素的联合1
第一类为繁殖期杀菌剂，它们包括β内酰胺类和氟喹诺酮类。 第二类为静止期杀菌剂，包括氨基糖苷类抗生素，多粘菌素 类（对繁殖期及静止期细菌均有杀灭作用）：第三类为快效 抑菌剂，包括四环素类、氯霉素类及大环内脂类抗生素。第 四类为慢效抑菌剂，包括磺胺类、环丝氨酸等。
铜绿假单胞菌
★耐药机制：产生ESBLs、AmpC酶、主动泵出、形 成生物被膜
★治疗： 对铜绿假单胞菌肺炎,首选抗铜绿假单胞菌药物（哌
拉西林/他唑巴坦，头孢吡肟，亚胺培南或美罗培南） +环丙沙星或左氧氟沙星（750mg） 亦可选抗铜绿假单胞菌药物+氨基糖甙类+喹诺酮类 或阿奇霉素。
不动杆菌属
绿假单胞菌
细菌耐药情况的变迁
1920～1960年 G+菌 葡萄球菌 1960～1970年 G-菌 铜绿假单胞菌等 70年代末至今 G+，G-菌
MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs 超广谱β-内酰胺酶(G-) AmpC Ⅰ型β-内酰胺酶(G-)
抗生素的联合4
β内酰胺类抗生素加大环内脂类 这个联合可以考虑。传统观念认为，大环能迅速阻断细菌的蛋白质合成，致使细
菌合成细胞壁的过程停止，生长代谢处于静止状态；而β内酰胺类属繁殖期杀菌 剂，其作用机理是直接影响细胞壁的合成而起杀菌作用。二者联合应用后，前者 抑制了敏感菌的生长繁殖，使后者难以充分发挥杀菌效能，疗效降低，故一直被 列为联合使用的禁忌。近年来，这一观点受到质疑，大量的研究证据表明，二者 联合使用在治疗许多感染，尤其是一些严重的或难治性感染，效果良好。为什么 会这样呢？因为大环内脂类抗生素是一个胞内浓度高的抗生素，可以在巨噬细胞 内浓聚，并随这巨噬细胞的趋化，像感染灶移动，并在感染灶释放出来，对一些 局灶型感染十分有利，同时，通过破坏敏感菌的细胞壁和胞浆的完整性，影响细 菌的主动外排系统（主动泵出，是细菌一个非常重要的耐药机制），可保持药物 菌体内的高浓度，利于头孢曲松等β内酰胺类抗生素对细胞壁的破坏，从而杀灭 细菌。而且大环与免疫系统的协同关系也非常重要，比如促进单核巨噬细胞增生、 吞噬，促进NK细胞的活性、提高中性粒细胞的趋化，尤其对细菌生物被膜的抑 制作用很强，可以破坏由于细菌的荚膜构成的生物被膜，从而利于β内酰胺的穿 入
耐甲氧西林葡萄球菌的治疗措施
1.严重感染，首选万古霉素（稳可信）。稳可信是 2011年IDSA推荐的治疗MRSA感染的首选抗生素， 可用于肺炎、感染性心内膜炎、败血症。
英国的MRSA指南认为他格式与稳可信具有相似的 作用。
2.利奈唑胺被只推荐用于肺炎，作为次选，有骨髓 抑制等副作用，且已有耐药菌出现 。
星。
谢谢！
①一类和二类合用常可获得增强作用，如青霉素与链霉素或 庆大霉素合用。 ②一类和三类合用则可能出现疗效的拮抗作用，如青霉素与 氯霉素和四环素类，由于速效抑菌剂使细菌迅速处于静止状 态，使青霉素不能发挥繁殖期杀菌作用而降低疗效。
③ 其他类合用多出现相加或无关。 ④ 应注意，作用机制相同的同一类药物的合用疗效并不增强， 而可能相互增加毒性
抗生素给药次数
β内酰胺类、碳青霉烯类、红霉素、克林霉素 等半衰期短，时间依赖型，分次使用。
万古霉素、氨基糖苷、阿奇霉素、甲硝唑等 半衰期长，浓度依赖型，一日给药一次。
细菌耐药的类型
1 天然或基因突变产生的耐药性，通过染色体遗传基因DNA 发生突变，细菌经突变后的变异株对抗生素耐药。 特点：突变率很低，耐药菌生长和分裂缓慢， 不占主要地 位。
联合氨基糖甙类或环丙沙星
产Ⅰ型β-内酰胺酶（AmpC 酶）的革兰阴性杆 菌
★产酶菌： 阴沟肠杆菌是最常见,其它革兰氏阴性菌如肺炎克雷
伯杆菌、大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌 属等。 ★治疗： 对青霉素类、1、2、3 代头孢菌素、头霉素及酶抑 制剂均耐药； 对碳青霉烯类及4 代头孢菌素敏感,临床上宜作为首 选药物。 非β- 内酰胺类抗生素(喹诺酮类、氨基糖甙类)部分 有效,需根据药敏试验选用。
抗生素的联合3
这两个药物合用抗菌谱就大大增加了嘛！为什么不能联用呢 ？
首先，阿莫西林就属于广谱抗生素范畴，它的抗菌谱与三代 头孢，如头曲有重叠作用，这样联合是没有意义的。而硫脒 是一代头孢，抗菌谱主要偏阳性菌，如果你断定是一个阳性 菌，你完全可以单用。如果你不确定是什么细菌，你可以选 用一个对格兰阳和阴都作用均衡的抗生素，比如二代头孢里 的头孢呋辛，何必需要联用呢？而如果你觉得这个细菌是个 院内感染的耐药阴性菌，则可以单独使用一个加酶抑制剂的 抗生素，比如哌拉西林他唑巴坦就很好。而且两药联合，不 但会增加毒性，而且还容易诱导细菌更快耐药。所以这个方 案是没有道理的，不主张使用。