细菌耐药性与抗生素应对策略
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细菌耐药性与抗生素应对策略
革兰阳性菌的结构
B内酰胺酶
肽糖层
青霉素结合蛋白 β-内酰胺类抗生素
细菌耐药性与抗生素应对策略
细胞浆膜层
革兰阴性菌的结构
Porin通道
B内酰胺酶
青霉素结合蛋白 β-内酰胺类抗生素 细菌耐药性与抗生素应对策略
细胞壁 肽糖层 细胞膜层
广谱内酰胺酶
广谱酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要灭活青 霉素和 一、二代头孢
ESBL （超广谱-内酰胺酶 ）
肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等
AmpC（染色体介导I型-内酰胺酶）
阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等
非发酵菌属（多重耐药）
铜绿假单胞菌、不动杆菌属、 嗜麦芽窄食单胞菌
细菌耐药性与抗生素应对策略
第 三 代头孢菌素
过度使用后的
选择作用
G- -
G+
产 ELSBL 的
大肠杆菌，肺炎克雷 伯菌 等
细菌耐药性与抗生素应对策略
细菌耐药
固有耐药（intrinsic resistance) ——细菌染色体决定，代代相传的天然耐药。
获得耐药（acquired resistance) ——细菌在接触抗生素后，改变代谢途径， 使自身对抗生素或抗菌药有不被杀灭的抵 抗力。
细菌耐药性与抗生素应对策略
细菌耐药
细菌耐药性与抗生素应对策略
青霉素结合蛋白PBP(penicillin-
bindinprotein)
PBP-存在于细菌细胞内膜的能与ß-内酰胺 类抗生素结合的蛋白质。4-8种。
PBP1-3：细菌维持生命所必需。 PBP1：影响细菌生长，形成原生质球。 PBP2：维持细菌形态，细菌变圆。 PBP3：与细菌分裂繁殖有关。
对三代头孢菌素无水解作用
细菌耐药性与抗生素应对策略
超广谱内酰胺酶 (ESBLs)
主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生 部分由粘质沙雷菌、弗劳地枸橼酸菌、阴沟肠杆菌 铜绿假单胞菌产生 经质粒介导，由普通的内酰胺酶基因 (TEM-1、
TEM-2、SHV-1)突变而来，能水解-内酰胺抗生素 临床对内酰胺类耐药，呈多重耐药 对碳青霉烯类和头霉烯类敏感，对酶抑制剂敏感
而亚胺培南 未被排出
亚胺培南 和
美罗培南 在此进入
膜孔蛋白
Adapted with permission from 外排泵 (Mex B)
Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640. 细菌耐药性与抗生素应对策略
•蛋白通道异常导致膜通透性减低：
•绿脓、肺克的细菌外膜存在蛋白质构成的对不同 药物的特异性通道。 •通道缺失或低表达会导致膜通透性减低。
45%
15%
其他机制…
15%
靶点改变
细菌耐药性与抗生素应对策略
细菌内靶位结构的改变
细胞膜通透性的改变
细菌耐药的主要机制
旁路作用
水解酶
细菌耐药性与抗生素应对策略
外排作用 钝化酶
灭活酶
外排泵作用:假单胞菌耐药机制之一
外排泵 排出通道 (OprM)
外膜
外周胞质
连接体 脂蛋白 (Mex A)
细胞质膜
美罗培南被 外排泵排出，
产ESBLS的可能原因
1.与应用三代头孢菌素过多有关 （尤其是头孢他啶，还有头孢曲松、噻肟） 2.与病人免疫功能有关 中性粒细胞减少者（尤其是儿童） 肿瘤病人（放、化疗） 慢性病病人 住院较久者 长期预防性用药者
细菌耐药性与抗生素应对策略
ESBLs的辩认: 耐药性特点
肠杆菌科细菌尤其大肠,克雷伯菌 对一个或多个三代头孢敏感性下降 常伴有氨基甙,喹诺酮协同耐药 头孢呋新耐药 酶抑制剂,头孢西丁部分有效 亚胺培南敏感 临床治疗效果不好
细菌耐药性与抗生素应对策略
ESBLs的靶抗生素
头孢泊肟(cefpodoxime)(CPD) 头孢他啶(ceftazidime)(CAZ) 头孢噻肟(cefotaxime)(CTX) 头孢曲松(ceftriaxone)(CRO) 氨曲南 (aztreonam)(ATM)
细菌耐药性与抗生素应对策略
高产 AMP C 酶的
肠杆菌属菌，枸橼 酸菌，沙雷氏菌等
对第三代，及第 四代头孢菌素等 耐药
对第三代头孢菌素及 酶抑制剂复合制剂
耐药
碳青霉烯类抗生素
碳青霉烯类抗生素， 第四代头孢菌素
细菌耐药性与抗生素应对策略
MRSA VRE
PRSP
万Fra Baidu bibliotek霉素
细菌耐药的主要机制
主动外排
15%
孔蛋白改变
10%
灭活酶产生
耐药机制： 1）产生灭活酶，改变抗生素结构。 2）改变靶位蛋白。 3）降低抗生素在菌体内积聚。
a 改变外膜通透性。 b 增强外流（efflux），使进入菌体内
抗生素迅速外流。
细菌耐药性与抗生素应对策略
β－内酰胺类作用机制
通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗 菌作用。细菌的细胞膜上具有青霉素结合 蛋白（PBPs），与β-内酰胺类具高度亲 和力，二者紧密结合后则干扰细菌细胞壁 合成代谢，使细菌形态变化而溶解死亡
细胞外膜、细胞壁
OprD2
细胞膜
细菌耐药性与抗生素应对策略
靶位蛋白的改变
细菌可改变抗生素与核糖体的结合部位而导致 大环内酯类、林可霉素类与氨基苷类等抗菌药 物不能与其作用靶位结合、或阻断抗菌药抑制 细菌合成蛋白质的能力
耐药金葡、耐药表葡、 耐药肺炎链球菌PBPs 结构改变，并与-内酰胺药物亲合性下降
细菌耐药性与抗生素应对策略
ESBLs的治疗对策(1)
(1) 三代头孢菌素：CTX和CAZ耐药率高 (2) 四代头孢菌素：耐药率不很高，对部分
ESBLs稳定 (3)头霉素有效，但MIC90值为 ≥256g/ml，
细菌耐药性与抗生素应对策略
常见耐药菌感染的治疗现状
细菌耐药性与抗生素应对策略
当前院内感染面临的耐药菌
G+球菌 MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌） MRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄
球菌） VRE（耐万古霉素肠球菌）
细菌耐药性与抗生素应对策略
当前院内感染面临的耐药菌
G-杆菌
肠杆菌科：
耐药金葡（MRSA）: PBP2a
细菌耐药性与抗生素应对策略
内酰胺酶 --- 最主要的灭活酶
1.内酰胺酶是微生物所产生破坏青霉素类 头孢菌素类等活性的物质，包括所有β-内 酰胺酶，如广谱β-内酰胺酶、AmpC酶、 超广谱β-内酰胺酶，金属β-内酰胺酶等， 目前已发现300多种
2. 细菌产生内酰胺酶是细菌对内酰胺类 抗生素耐药的最主要和常见的耐药机制
革兰阳性菌的结构
B内酰胺酶
肽糖层
青霉素结合蛋白 β-内酰胺类抗生素
细菌耐药性与抗生素应对策略
细胞浆膜层
革兰阴性菌的结构
Porin通道
B内酰胺酶
青霉素结合蛋白 β-内酰胺类抗生素 细菌耐药性与抗生素应对策略
细胞壁 肽糖层 细胞膜层
广谱内酰胺酶
广谱酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要灭活青 霉素和 一、二代头孢
ESBL （超广谱-内酰胺酶 ）
肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等
AmpC（染色体介导I型-内酰胺酶）
阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等
非发酵菌属（多重耐药）
铜绿假单胞菌、不动杆菌属、 嗜麦芽窄食单胞菌
细菌耐药性与抗生素应对策略
第 三 代头孢菌素
过度使用后的
选择作用
G- -
G+
产 ELSBL 的
大肠杆菌，肺炎克雷 伯菌 等
细菌耐药性与抗生素应对策略
细菌耐药
固有耐药（intrinsic resistance) ——细菌染色体决定，代代相传的天然耐药。
获得耐药（acquired resistance) ——细菌在接触抗生素后，改变代谢途径， 使自身对抗生素或抗菌药有不被杀灭的抵 抗力。
细菌耐药性与抗生素应对策略
细菌耐药
细菌耐药性与抗生素应对策略
青霉素结合蛋白PBP(penicillin-
bindinprotein)
PBP-存在于细菌细胞内膜的能与ß-内酰胺 类抗生素结合的蛋白质。4-8种。
PBP1-3：细菌维持生命所必需。 PBP1：影响细菌生长，形成原生质球。 PBP2：维持细菌形态，细菌变圆。 PBP3：与细菌分裂繁殖有关。
对三代头孢菌素无水解作用
细菌耐药性与抗生素应对策略
超广谱内酰胺酶 (ESBLs)
主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生 部分由粘质沙雷菌、弗劳地枸橼酸菌、阴沟肠杆菌 铜绿假单胞菌产生 经质粒介导，由普通的内酰胺酶基因 (TEM-1、
TEM-2、SHV-1)突变而来，能水解-内酰胺抗生素 临床对内酰胺类耐药，呈多重耐药 对碳青霉烯类和头霉烯类敏感，对酶抑制剂敏感
而亚胺培南 未被排出
亚胺培南 和
美罗培南 在此进入
膜孔蛋白
Adapted with permission from 外排泵 (Mex B)
Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640. 细菌耐药性与抗生素应对策略
•蛋白通道异常导致膜通透性减低：
•绿脓、肺克的细菌外膜存在蛋白质构成的对不同 药物的特异性通道。 •通道缺失或低表达会导致膜通透性减低。
45%
15%
其他机制…
15%
靶点改变
细菌耐药性与抗生素应对策略
细菌内靶位结构的改变
细胞膜通透性的改变
细菌耐药的主要机制
旁路作用
水解酶
细菌耐药性与抗生素应对策略
外排作用 钝化酶
灭活酶
外排泵作用:假单胞菌耐药机制之一
外排泵 排出通道 (OprM)
外膜
外周胞质
连接体 脂蛋白 (Mex A)
细胞质膜
美罗培南被 外排泵排出，
产ESBLS的可能原因
1.与应用三代头孢菌素过多有关 （尤其是头孢他啶，还有头孢曲松、噻肟） 2.与病人免疫功能有关 中性粒细胞减少者（尤其是儿童） 肿瘤病人（放、化疗） 慢性病病人 住院较久者 长期预防性用药者
细菌耐药性与抗生素应对策略
ESBLs的辩认: 耐药性特点
肠杆菌科细菌尤其大肠,克雷伯菌 对一个或多个三代头孢敏感性下降 常伴有氨基甙,喹诺酮协同耐药 头孢呋新耐药 酶抑制剂,头孢西丁部分有效 亚胺培南敏感 临床治疗效果不好
细菌耐药性与抗生素应对策略
ESBLs的靶抗生素
头孢泊肟(cefpodoxime)(CPD) 头孢他啶(ceftazidime)(CAZ) 头孢噻肟(cefotaxime)(CTX) 头孢曲松(ceftriaxone)(CRO) 氨曲南 (aztreonam)(ATM)
细菌耐药性与抗生素应对策略
高产 AMP C 酶的
肠杆菌属菌，枸橼 酸菌，沙雷氏菌等
对第三代，及第 四代头孢菌素等 耐药
对第三代头孢菌素及 酶抑制剂复合制剂
耐药
碳青霉烯类抗生素
碳青霉烯类抗生素， 第四代头孢菌素
细菌耐药性与抗生素应对策略
MRSA VRE
PRSP
万Fra Baidu bibliotek霉素
细菌耐药的主要机制
主动外排
15%
孔蛋白改变
10%
灭活酶产生
耐药机制： 1）产生灭活酶，改变抗生素结构。 2）改变靶位蛋白。 3）降低抗生素在菌体内积聚。
a 改变外膜通透性。 b 增强外流（efflux），使进入菌体内
抗生素迅速外流。
细菌耐药性与抗生素应对策略
β－内酰胺类作用机制
通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗 菌作用。细菌的细胞膜上具有青霉素结合 蛋白（PBPs），与β-内酰胺类具高度亲 和力，二者紧密结合后则干扰细菌细胞壁 合成代谢，使细菌形态变化而溶解死亡
细胞外膜、细胞壁
OprD2
细胞膜
细菌耐药性与抗生素应对策略
靶位蛋白的改变
细菌可改变抗生素与核糖体的结合部位而导致 大环内酯类、林可霉素类与氨基苷类等抗菌药 物不能与其作用靶位结合、或阻断抗菌药抑制 细菌合成蛋白质的能力
耐药金葡、耐药表葡、 耐药肺炎链球菌PBPs 结构改变，并与-内酰胺药物亲合性下降
细菌耐药性与抗生素应对策略
ESBLs的治疗对策(1)
(1) 三代头孢菌素：CTX和CAZ耐药率高 (2) 四代头孢菌素：耐药率不很高，对部分
ESBLs稳定 (3)头霉素有效，但MIC90值为 ≥256g/ml，
细菌耐药性与抗生素应对策略
常见耐药菌感染的治疗现状
细菌耐药性与抗生素应对策略
当前院内感染面临的耐药菌
G+球菌 MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌） MRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄
球菌） VRE（耐万古霉素肠球菌）
细菌耐药性与抗生素应对策略
当前院内感染面临的耐药菌
G-杆菌
肠杆菌科：
耐药金葡（MRSA）: PBP2a
细菌耐药性与抗生素应对策略
内酰胺酶 --- 最主要的灭活酶
1.内酰胺酶是微生物所产生破坏青霉素类 头孢菌素类等活性的物质，包括所有β-内 酰胺酶，如广谱β-内酰胺酶、AmpC酶、 超广谱β-内酰胺酶，金属β-内酰胺酶等， 目前已发现300多种
2. 细菌产生内酰胺酶是细菌对内酰胺类 抗生素耐药的最主要和常见的耐药机制