药剂学笔记：缓释、控释制剂

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药剂学：缓释、控释制剂和迟释制剂

阻滞方式有骨架型，包衣膜型和增粘作用等。
三、缓释、控释制剂的制备
（一）骨架型缓释、控释制剂
1.骨架片
（1）不溶性骨架片骨架材料：水不溶性的高分子聚合物/无毒
塑料药物：水溶性
（一）骨架型缓释、控释制剂
1.骨架片
（2）亲水性凝胶骨架：骨架材料：亲水性高分子物质，遇溶质变成凝胶
（一）骨架型缓释、控释制剂
优点：
1．可以减少服药次数，大大提高了病人服药的顺应性。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者。
2．血药浓度平稳，“峰谷”波动小，利于避免药物超过治疗血药浓度范围时的毒副作用。
3．可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
零级释药
毒性范围治疗范围
缓释
血
速释
浓
时间一级缓释、零级释药和普通片剂的血药浓度-时间图
（一）骨架型缓释、控释制剂
3.胃内滞留片（胃漂浮片）
适用范围 ① 在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物, 如美托洛尔、
诺氟沙星等; ② 某些通过与胃壁细胞膜上的受体结合而抑制与胃酸
分泌有关的腺苷酸环化酶活性的胃酸分泌抑制剂, 如雷尼替丁等; ③ 胃部治疗药物, 如某些通过抑制胃粘膜上的幽门螺旋杆菌而发挥治疗胃肠炎作用的药物, 如呋喃唑酮等； ④在胃和小肠上部的特定部位有最佳吸收的药物, 如维生素B6 等.
（一）骨架型缓释、控释制剂
4.生物黏附片：
采用生物粘附性聚合物为辅料，使制剂粘附于生物粘膜并缓慢释药，同时药物由粘膜吸收。
特点：
药物与粘膜紧密接触，有利于药物吸收。既可用于局部治疗，又可用于全身治疗。
（一）骨架型缓释、控释制剂
5。骨架小丸：
离心造粒法挤出－滚圆法流化床法熔融造粒法

初级药师考试复习笔记——药剂学制剂新技术缓释控释制剂经皮吸收制剂

1药剂学制剂新技术、缓释控释制剂、经皮吸收制剂一、制剂新技术1.固体分散技术定义：是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术高分子聚合物：聚乙二醇类（PEG ）、聚维酮类（PVP ）表面活性剂类：泊洛沙姆188、聚氧乙烯类（PEO ）、聚羧乙烯（CP ）有机酸类：枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸等糖类：壳聚糖、葡萄糖、半乳糖、蔗糖醇类：甘露醇、山梨醇、木糖醇纤维素衍生物：羟丙纤维素（HPC ）、羟丙甲基纤维（HPMC ）难溶性载体材料：乙基纤维素（EC ）、含季铵基的聚丙乙烯酸树脂（包括E 、RL 、RS 等几种）、胆固醇、谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蓖麻油蜡，均可制成缓释固体分散体 β-纤维素类：邻苯二甲酸醋纤维素（CAP ）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPM-CP ）、羧甲乙纤维素（CMEC ）聚丙烯酸树脂类：eudragitL100、eudragitS100固体分散体的类型固态溶液（药物在载体材料中以分子状态分散）制备方法：熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾（冷冻）干燥法、研磨法、双螺旋挤压法药物的高度分散状态：分子状态、胶体状态、亚稳状态、微晶状态、无定形状态；载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出速释载体材料可提高药物的可润湿性载体材料对药物溶出的促进作用载体材料保证药物的高度分散性载体材料对药物有抑晶作用缓释：药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均有缓释作用。

原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架结构扩散，故释放缓慢2.包合技术定义：指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。

主分子：包合材料客分子：药物水溶性载体材料（速释作用）肠溶性载体材料载体材料速释与缓释原理组成2特点：溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物不良气味或味道，调节释放速度，提高生物利用度，降低刺激性、毒副作用环糊精（CYD ）：以β-CYD 最为常用，通常是单分子包合物，大多数环糊精与药物可以达到摩尔比1：1包合，无机物多数不宜用环糊精包合包合材料水溶性环糊精衍生物：葡萄糖衍生物、羟丙基衍生物、甲基衍生物脂溶性环糊精衍生物：常用做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，使具有缓释性药物的极性或缔合作用的影响包合作用竞争性的影响制备方法：饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、超声法3.纳米乳与亚微乳的制备技术纳米乳：粒径为10~100nm 的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统亚纳米乳：粒径为100~500nm 的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统特点：提高药物稳定性、降低毒副作用、提高体内及经皮吸收、使药物缓释、控释或具有靶向性天然乳化剂：阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、清蛋白、络蛋白、大豆磷脂、卵磷脂、胆固醇合成乳化剂：常用非离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯丙烯共聚物类、蔗糖脂肪酸酯类、单硬脂酸甘油酯；非离子型乳化剂口服一般认为没有毒性，静脉给药有一定毒性，其中泊洛沙姆188毒性很低助乳化剂：正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等形成条件：需要大量乳化剂、需要加入助乳化剂步骤：确定处方→配制纳米乳自乳化：环孢素纳米乳浓液胶囊剂口服后在消化道内与体液相遇，自动乳化形成O/W 型纳米乳修饰纳米乳：用聚乙二醇（PEG ）修饰的纳米乳可增加表面的亲水性，减少被巨噬细胞的吞噬，明显延长在血液循环中滞留的时间4.微囊与微球的制备技术微囊：利用天然或合成的高分子材料作为囊膜，将固态药物或液态药物包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊。

缓释与控释制剂

缓释与控释制剂一，缓释剂是指：（用药后在较长时间内持续释放药物以达到延长药效的目的）。

二，控释剂是指;(药物能在设定的时间内自动的以设定的速度释放）。

三，缓释剂和控释剂与普通药物相比其主要特点是：（减少给药次数），（血液浓度平稳，降低药物毒副作用）（减少用药总量）。

四，影响口服缓释，控释制剂设计的因素有两种是：（药物的理化因素）（生物因素）。

五，生物因素包括：（生物半衰期）（吸收）（代谢）。

六，若药物主要在胃和小肠吸收，宜设计成（12）小时口服一次。

七，若药物在大肠有一定的吸收，则可考虑（24）小时口服一次。

八，利用溶出原理达到缓释作用的方法有很多如：（溶解度小的盐和脂）（控制粒子大小）（将药物包藏于具有缓释作用的骨架材料中）九，增加溶液粘度以延长药物时间的方法主要用于（注射剂）（滴眼剂）或其他液体制剂。

十，胃内滞留片一般可在胃里滞留达（5到6）小时。

一，适用治疗，诊断或（）的需要而成的药物应用形式，称为药物剂型，简称剂型。

二，凡按医生专为病人调制的并指明具体用法，用量的药剂称（）。

三，方剂一般是在医院药房中调配制备的研究方剂的调制理论，技术和应用的科学称为（）四，研究药物制剂的基本理论处方设计，制备工艺，质量控制和（）的综合性技术科学五，注射剂可分为溶液型，（）（）等。

六，以高分子形成分散介质中所构成的均匀分散体系称为（）。

七，临床药学是以（）为对象，研究合理有效与安全用药的科学。

八，药物动力学是采用（）的原理和数学的方法，研究药物的吸收分布代谢与排泄的。

九，（）年有人研究成缓释制剂并于（）年代以后应用于临床。

十，研究药物制剂的基本理论处方设计，制备工艺，质量控制和（）的综合性技术科学。

药剂学-缓释、控释制剂、迟释制剂

5
2010年版中国药典收载的缓控释制剂
己酮可可碱缓释片
双嘧达莫缓释胶囊
单硝酸异山梨酯缓释片
布洛芬缓释胶囊
茶碱缓释片
盐酸曲马多缓释胶囊
氢溴酸右美沙芬缓释片
盐酸氨溴索缓释胶囊
盐酸曲马多缓释片
硝酸异山梨酯缓释胶囊
盐酸吗啡缓释片
硫酸沙丁胺醇缓释胶囊
盐酸维拉帕米缓释片
氨茶碱缓释片
雌二醇缓释贴片
酒石酸美托洛尔缓释片
13
（三）溶蚀与扩散、溶出结合
骨架片
释放药物
水
水
溶胀
释放药物溶蚀
水
水
进一步溶蚀
完全溶解
释药机理研究 14
（四）渗透压原理
口服渗透泵片的构造：
（激光打孔）
（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）
（水不溶性聚合物，如 CA、EC）
释药原理：当与水接触后，水即通过半渗透膜进入片芯，
使药物溶解成为饱和溶液，由于渗透压的差别，药物由细孔持续流出，其量与渗透进来的水量相等，直至片芯内的药物溶解殆尽为止。
15
渗透压原理
以dm/dt 表示药物通过细孔释放速率，Cs为膜内药物饱和溶液浓度，则
dm dt
CS
dV dt
K CS
16
两种类型渗透泵系统示意图
制备渗透泵片的关键因素
片芯的处方组成包衣膜的通透性包衣膜的厚度释药孔的大小
17
渗透泵型 Osmosis-Pump Controlled-Release
19
聚苯乙烯型阴离子交换树脂
R-N(CH3)+Cl- +Drug-←→R-N(CH3)+Drug- +Cl-或 R-N(CH3)+OH- +Drug-←→R-N(CH3)+Drug- +OH-

药剂学笔记：缓释、控释制剂

缓释制剂：指有药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效的⽬的的制剂。

⼀级控释制剂：指药物能在设定的时间内⾃动以设定速度释放，使⾎药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。

包括控制释药的速度、⽅向、时间，靶向，透⽪制剂都是。

零级缓释、控释制剂释药原理和⽅法⼀、溶出原理：减少药物溶解度，降低药物的溶出速率。

1、制成溶解度⼩的盐或酯 2、与⾼分⼦化合物⽣成难溶性盐 3、控制粒⼦⼤⼩ 4、将药物包藏于溶蚀性⾻架中 5、将药物包藏于亲⽔性⾼分⼦⾻架中⼆、扩散原理：药物释放以扩散作⽤为主有以下⼏种： 1、⽔不 2、溶性膜材包⾐的制剂， 3、零级释放。

4、包⾐膜中含有部分⽔溶性聚合物， 5、接近零级。

6、⽔不 7、溶性⾻架⽚：符合higuchi⽅程缓控释⽅法： 1、增加粘度2、包⾐ 3、制成微囊4、制成不溶性⾻架⽚剂 5、制成植⼊剂 6、制成药树脂7、制成乳剂三、溶蚀与扩散、溶出结合四、渗透压原理：渗透泵型⽚剂的释药速率与ph⽆关，在胃中与在肠中的释药速率相等。

接近零级五、离⼦交换作⽤缓释、控释制剂的设计⼀、影响⼝服缓释、控释制剂设计的因素：（⼀）理化性质：1、剂量：⼀般05.-1.0g 2、pka、解离度和⽔溶性3、分配系数 4、稳定性（⼆）⽣物因素：1、⽣物半衰期：1-12h 2、吸收3、代谢⼆、缓释、控释制剂的设计：（⼀）药物的选择： 2-8h为宜（⼆）设计要求： 1、⽣物利⽤度：胃与⼩肠 12h，⼤肠24h 2、峰浓度与⾕浓度（三）、缓控释剂辅料：阻滞剂、⾻架材料、增粘剂缓释、控释制剂的处⽅和制备⼯艺⼀、⾻架型缓、控释制剂：（⼀）⾻架⽚的处⽅与⼯艺：1、凝胶⾻架⽚ 2、蜡质类⾻架⽚ 3、不溶性⾻架⽚（⼆）缓、控释颗粒（微囊）压制⽚（三）胃内滞留⽚（四）⽣物粘附⽚（五）⾻架型⼩丸⼆、膜控型缓释、控释制剂：1、微孔膜包⾐⽚ 2、膜控释⼩⽚ 3、肠溶膜控释⽚ 4、膜控释⼩丸三、渗透泵⽚：由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂组成。

中药药剂学-第二十一章缓释控释制剂

中药药剂学知识重点
第二十一章缓释控释制剂
缓释、控释制剂
缓释制剂：是指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的依从性的制剂。

药物释放主要为一级速度方程。

控释制剂：是指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的依从性的制剂。

药物释放主要为零级或接近零级
速度方程。

靶向制剂：是指借助载体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。

药海无涯学无止境专注药学领域。

(完整版)第十五节缓释、控释制剂

第十五节缓释、控释制剂大纲解读十五、缓释、控释制剂1.概述缓释、控释制剂的概念和应用2.靶向制剂基本概念和应用一、概述（一）缓控释制剂的概念与特点1.缓释、控释制剂的概念缓释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。

控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。

2.缓释、控释制剂的特点（1）减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性。

（2）血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用。

（3）增加药物治疗的稳定性。

（4）可减少用药总剂量，因此，可用最小剂量达到最大药效。

虽然缓控释制剂有其优越性，但并非所有药物都适合制备缓释、控释制剂，如剂量很大的药物（一般指＞1.0g）；半衰期很短的药物（t1/2＜1h）；半衰期很长的药物（t1/2＞24h）；不能在小肠下端有效吸收的药物；药效剧烈的药物；溶解度小、吸收无规则或吸收差的药物；有特定吸收部位的药物等均不适合制备缓控释制剂。

缓控释制剂还存在一些缺点，如缓控释制剂剂量凋节灵活性降低，如果临床上遇到某种特殊情况（如出现较大副作用）往往不能立刻停止治疗；缓控释制剂是基于健康人群的平均动力学参数制定的给药方案，如在疾病状态、药物动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；控释制剂的设备和工艺费用较普通制剂昂贵。

（二）缓释、控释制剂的载体材料载体材料是缓控释制剂的辅料，主要是调节药物释放速率，起缓释、控释作用，使制剂中药物释放速率和释放量达到医疗要求，确保药物以一定的速率输送到病患部位，并在体内维持一定浓度，获得预期的效果，减小毒副作用。

缓释、控释制剂的载体材料，除赋形剂、附加剂外，主要有阻滞剂、骨架材料、包衣材料和增稠剂等。

缓释、控释制剂相关知识

缓释、控释制剂相关知识缓释、控释制剂相关知识（一）缓释、控释制剂的概念、特点1．缓释制剂（sustained-release preparations）系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。

2．控释制剂（controlled-release preparations）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。

缓释、控释制剂之间的差别主要体现在两个方面，其一是体外释药特征不同：控释制剂是不受时间影响的恒速释药，即按零级动力学规律释放药物；而缓释制剂是按时间变化先快后慢的非恒速释药，即按一级动力学或Higuchi方程等规律释放药物。

其二是体内药物动力学特征不同：控释制剂体内血药浓度在一定时间内能维持在一个恒定的水平；而缓释制剂达不到这样的效果。

3．缓释、控释制剂的特点（1）减少给药次数，避免夜间给药，增加病人用药的顺应性。

（2）血药浓度平稳，避免'峰谷'现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用。

（3）增加药物治疗的稳定性。

（4）可减少用药总剂量，因此，可用最小剂量即可达到最大药效。

虽然缓、控释制剂有其优越性，但仍存在一些弊端：缓控释制剂是基于健康人群平均药物动力学参数制定的给药方案，在疾病状态或药物动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；剂量调节灵活性降低，如果临床上遇到某种特殊情况（如出现较大副作用）往往不能立刻停止治疗；设备和工艺费用较普通制剂昂贵。

（二）缓、控释制剂使用方法缓释片指用药后能在较长时间内缓慢地释放药物，以达到在体内延长药物作用时间、减少服药次数的目的。

与缓释片的非恒速释放药物不同，控释片能恒速或接近恒速释放药物。

药剂学——制剂新技术

药剂学——制剂新技术要点1.缓释、控释制剂2.迟释制剂3.固体分散体4.包合物5.聚合物胶束、纳米乳与亚微乳6.纳米粒与亚微粒7.靶向制剂8.透皮给药制剂一、缓释、控释制剂1.特点缓释：缓慢非恒速控释：缓慢恒速或接近恒速①减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性②血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用③增加药物治疗的稳定性④减少用药总剂量，小剂量大药效2.不适合制备缓、控释制剂的药物（制剂设计——药物选择）①剂量很大：>1.0g②半衰期很短或很长：t0.5＜1h或>24h③药效激烈④溶解度小、吸收无规则或吸收差⑤不能在小肠下端有效吸收⑥有特定吸收部位3.缓控释制剂载体材料1）阻滞剂：脂肪类、蜡类（疏水性强）2）骨架材料①亲水凝胶：天然胶（藻琼）、纤维素衍生物（CMC-Na、MC、HPMC、HEC）、非纤维素多糖类（甲壳素、卡波姆）、高分子聚合物（PVP、PVA）——形成凝胶屏障②生物溶蚀：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单甘油酯③不溶性：EC、无毒聚氯乙烯、硅橡胶3）包衣材料不溶性：醋酸纤维素（CA）、EC肠溶性：纤维醋法酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、丙烯酸树脂（Eudragit L/R）4）增稠剂延长口服液体制剂疗效——明胶、聚维酮（PVP）、羧甲基纤维素（CMC）、聚乙烯醇（PVA）4.缓控释制剂释药原理溶出：溶解度↓，溶出速度↓扩散：包衣膜微囊骨架植入乳溶蚀与溶出、扩散相结合渗透泵：渗透压为动力，零级释放离子交换作用：药树脂QIAN：溶散是胜利5.缓控释制剂给药时间的设计①吸收部位主要在小肠：12h 1次②小肠、大肠都有吸收：24h 1次③ t1／短，治疗指数小的药物：12h 1次④ t1／长，治疗指数大的药物：24h 1次缓控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的80%～120%范围内6.体外释放度试验缓控释制剂、水溶性药物制剂：转篮法难溶性药物制剂：桨法小剂量药物：小杯法小丸剂：转瓶法微丸剂：流室法二、迟释制剂在规定释放介质中不立即释放药物1.口服定时释药系统（择时释药系统）渗透泵定时释药系统、包衣脉冲系统、柱塞型定时释药胶囊2.口服定位释药系统胃定位，小肠定位、结肠定位3.结肠定位释药系统（OCDDS）的优点①提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠局部病变；②避免首过效应；③有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等；④固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达20～30小时。

药剂学第十九章缓释和控释制剂

②缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；
③制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。
缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。
药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；
（二）膜控型缓释、控释制剂
（1）微孔膜包衣片（2）膜控释小片（3）肠溶膜控释片（4）膜控释小片（5）渗透泵片
5.质量评价
（一）体外释放度试验 1.释放度试验方法
根据《中国药典》2005年板的规定进行缓释、控释制剂的体外药物释放度试验。
2.取样点的设计
释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到90%以上。
②不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。
③生物溶蚀性骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。
缓释包衣材料有：
①不溶性高分子材料如乙基纤维素 ②肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸
树脂L、S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。
药物的pKa、解离度和水溶性、分配系数（3）胃肠道稳定性
2. 生物因素
（1）生物半衰期半衰期＜1h 或半衰期＞24h 的药物不适宜
制成缓释制剂。
（2）药物的吸收缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否
则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数地的药物，不太适宜制成缓释制剂。
（3）代谢在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，
增稠剂：
是一类水溶性高分子材料，主要用于液体药剂。常用的有明胶、PVP、CMC、 PVA、右旋糖酐等。

15-药剂学-缓释、控释制剂和迟释制剂

③溶蚀性基质蜂蜡 beewax 单硬脂酸甘油酯 glyceryl monostearate 软脂酸甘油酯 glyceryl palmito stearate 蔗糖酯 sucrose stearate 蓖麻蜡 castor wax 巴西棕榈蜡 carnauba wax 十八烷醇 stearyl alcohol 聚合磷酸酯 gelucires(polyphosphoester) 三酸甘油酯 triglyceride 三硬脂酸甘油酯 glyceryl tristearate
离子交换型缓控释系统
缓释、控释制剂的设计
• 影响口服缓释、控释制剂设计的因素 • 缓释、控释制剂的设计 • 缓释、控释制剂处方和制备工艺
缓控释制剂设计因素
适合制成口服缓控释的药物
• 吸收和排泄速度不能太快也不能太慢 • 能在胃肠道均匀地吸收 • 给药剂量应相对小 • 应具有大地安全治疗窗 • 用于治疗慢性病而不是急性病
常用骨架材料
②亲水性聚合物羟丙基甲基纤维素hydroxypropyl methylcellulose 羧甲基纤维素carboxymethylcellulose 甲基丙烯酸亲水胶methacrylate hydrogels 聚乙二醇 polyethylene glycols 藻酸钠 sodium alginate
素、壳聚糖）
溶胀型控释骨架
• 溶胀型控释骨架药物溶于溶胀型聚合物中，溶胀速率取决于聚合物的膨胀速率、药物溶解度、骨架中可溶部分的大小
• 见图中的 b 类型
（四）渗透压原理
此释药体系以渗透压为释药动力，可产生恒速零级释放药物
组成片芯：水溶性药物与水溶性高分子盐类混合物
包衣：水不溶性聚合物半透膜性材料释药小孔（激光或高速机械钻）

药剂学-缓释、控释制剂和迟释制剂

其他药物
如抗生素、止痛药等。
神经系统药物
如抗抑郁药、抗癫痫药等。
内分泌系统药物
如胰岛素、甲状腺素等。
03
迟释制剂
定义与特点
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定义：迟释制剂是一种药物制剂，其药物释放速度缓慢，能够延长药物作用时间，减少服药次数，方便使用。
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特点
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药物缓慢释放，延长作用时间；
控释制剂
定义与特点
定义：控释制剂是一种能够在预定时间内以恒定的速度释放药物的制剂。
药物释放时间较长，能够延长药物的作用时间，减少服药次数，方便患者使用。
药物缓慢释放，能够减少服药后血药浓度的波动，降低不良反应的发生率。
特点
药物释放速度受控，能够维持药物在体内恒定的血药浓度，减少服药次数，提高患者的用药依从性。
释放速度
缓释制剂药物释放速度缓慢，维持较长时间的药效，控释制剂药物释放速度受控，维持恒定的血药浓度，而迟释制剂药物释放速度较慢，药物作用时间较长。
药物剂量
缓释制剂和控释制剂通常需要较大剂量才能达到治疗浓度，而迟释制剂则可以减少药物剂量，降低副作用。
制备工艺比较
材料选择
缓释和控释制剂多采用高分子材料作为药物载体，而迟释制剂则多采用不溶性材料作为药物载体。
用于治疗神经痛、癫痫等慢性疾病，如盐酸普鲁卡因迟释片。
消化系统
用于治疗消化性溃疡、胃炎等慢性疾病，如雷尼替丁迟释片。
其他领域
如肿瘤、风湿性疾病等，需要长期维持治疗的药物也可以采用迟释制剂的形式，方便患者使用。
04
缓释、控释和迟释制剂的比较
制剂特性比较
制剂形态

2019主管药师相关专业知识药剂学—第八节制剂新技术

药剂学——第八节制剂新技术要点1.缓释、控释制剂2.迟释制剂3.固体分散体4.包合物5.聚合物胶束、纳米乳与亚微乳6.纳米粒与亚微粒7.靶向制剂8.透皮给药制剂一、缓释、控释制剂1.特点缓释：缓慢非恒速控释：缓慢恒速或接近恒速①减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性②血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用③增加药物治疗的稳定性④减少用药总剂量，小剂量大药效2.不适合制备缓、控释制剂的药物（制剂设计——药物选择）①剂量很大：>1.0g②半衰期很短或很长：t0.5＜1h或>24h③药效激烈④溶解度小、吸收无规则或吸收差⑤不能在小肠下端有效吸收⑥有特定吸收部位3.缓控释制剂载体材料1）阻滞剂：脂肪类、蜡类（疏水性强）2）骨架材料①亲水凝胶：天然胶（藻琼）、纤维素衍生物（CMC-Na、MC、HPMC、HEC）、非纤维素多糖类（甲壳素、卡波姆）、高分子聚合物（PVP、PVA）——形成凝胶屏障②生物溶蚀：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单甘油酯③不溶性：EC、无毒聚氯乙烯、硅橡胶3）包衣材料不溶性：醋酸纤维素（CA）、EC肠溶性：纤维醋法酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、丙烯酸树脂（Eudragit L/R）4）增稠剂延长口服液体制剂疗效——明胶、聚维酮（PVP）、羧甲基纤维素（CMC）、聚乙烯醇（PVA）4.缓控释制剂释药原理溶出：溶解度↓，溶出速度↓扩散：包衣膜微囊骨架植入乳溶蚀与溶出、扩散相结合渗透泵：渗透压为动力，零级释放离子交换作用：药树脂QIAN：溶散是胜利5.缓控释制剂给药时间的设计①吸收部位主要在小肠：12h 1次②小肠、大肠都有吸收：24h 1次③ t1／短，治疗指数小的药物：12h 1次④ t1／长，治疗指数大的药物：24h 1次缓控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的80%～120%范围内6.体外释放度试验缓控释制剂、水溶性药物制剂：转篮法难溶性药物制剂：桨法小剂量药物：小杯法小丸剂：转瓶法微丸剂：流室法二、迟释制剂在规定释放介质中不立即释放药物1.口服定时释药系统（择时释药系统）渗透泵定时释药系统、包衣脉冲系统、柱塞型定时释药胶囊2.口服定位释药系统胃定位，小肠定位、结肠定位3.结肠定位释药系统（OCDDS）的优点①提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠局部病变；②避免首过效应；③有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收，如激素类药物、疫苗、生物技术类药物等；④固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达20～30小时。

药剂学-缓、控释制剂

03 缓、控释制剂的药代动力学
药物释放机制
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扩散控制
药物通过扩散作用从制剂中释放，主要适用于分子药物或低分子药物。
溶出控制
药物在制剂中溶解后，通过溶出过程从制剂中释放。
生物降解控制
利用生物降解材料制成的制剂，在体内降解过程中控制药物的释放。
药物在体内的分布与消除
分布
药物进入体内后，通过血液循环系统分布到各个组织器官。
制剂的安全性与有效性评价
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缓、控释制剂的安全性评价主要包括对制剂中药物成分的安全性评估以及制剂生产工艺的安全性评估。
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有效性评价主要通过临床试验来评估缓、控释制剂对疾病的疗效和患者的生活质量的影响。
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缓、控释制剂的安全性与有效性评价需要在整个药物研发和上市过程中持续进行。
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评价缓、控释制剂的安全性与有效性需要综合考虑患者的个体差异、药物相互作用以及药物副作用等因素。
呼吸系统
用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病等疾病的药物，如沙美特罗替卡松气雾剂。
心血管系统
用于治疗高血压、心绞痛和心肌梗死等疾病的药物，如硝酸异山梨酯缓、控释制剂。
消化系统
用于治疗胃溃疡、结肠炎和消化不良等疾病的药物，如奥美拉唑镁缓、控释制剂。
肿瘤治疗
用于治疗癌症的药物，如紫杉醇缓释胶囊。
临床应用情况
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缓、控释制剂在临床中广泛应用于治疗慢性疾病，如心血管疾病、糖尿病和关节炎等。
这些制剂可以减少服药次数，提高患者的依从性，从而更好
地控制病情。
缓、控释制剂在某些情况下可以减少服药剂量，降低药物副

缓释、控释制剂 Sustained and Controlled Release ...

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4．影响药物释放的因素：（1）半透膜的厚度：越厚越慢。（2）半透膜的渗透性：与膜的孔隙率有关，孔隙率越大，越有利于水的渗透。（3）片芯处方：渗透活性物质浓度越高，渗透压越大。（4）释药小孔直径：越小，释药慢，反之则快。（5）片剂的大小：越大，释药越快。 5．特点（1）只要膜内药物维持饱和溶液状态，则以零级速率恒定释放药物。理论上药物的释放与药物的性质无关。（2）体内外相关性好。（3）材料易得，工艺简单，但激光打孔设备较昂贵。
以片剂为例又分为：
骨架型不溶性骨架片亲水性骨架片溶蚀性骨架片水不溶性膜包衣片微孔膜包衣片渗透泵片
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缓释、控释制剂
贮库型
2、口服缓释、控释制剂的特点
（1）对半衰期短或需要频繁给药的药物，可减少给药次数，提高病人的服药顺应性。（2）可使血药浓度平稳，避免峰谷现象有利于降低药物的毒付作用，特别对于治疗指数较窄的药物，制成缓释、控释制剂可保证用的安全性与有效性。（3）可减少药物的总剂量，采用比普通制剂更小的剂量而达到更好的治疗效果等。
dC k D A(C s Ct ) dt
公式中dC/dt：溶解速度；kD：溶解速度常数；A：表面积；Cs：药物的饱和溶解度；Ct：药物的浓度。
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方法： 1．以缓慢的溶蚀（或溶解）材料制成骨架型或包衣型片剂、小丸及颗粒。 2．降低药物的溶解度或溶出速率，
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二、扩散速率控制（Control the rate of diffusion ）
2．控释制剂（controlled-release preparations)：药物能够在预定时间内，以预定的速率释放，使血药浓度长时间维持在有效浓度范围内的一类制剂。
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药剂学第十二章缓释、控释制剂

第十二章缓释、控释制剂第一节概述一、基本概念1.缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。

一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，缓释制剂中药物的释放主要是一级速度过程。

2.控释制剂：系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。

一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物。

控释制剂中药物的释放主要是零级速度过程。

3.缓释、控释制剂的特点（1）减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性（2）使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用。

（3）减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。

二、缓释、控释制剂的处方设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素1.药物的理化因素（1）剂量大小：口服单剂量在0.5～1.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。

（2）pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH对药物释放的影响。

溶解度＜0.01mg/ml，本身具有缓释作用。

设计缓释制剂时药物溶解度＜0.1mg/ml不适宜。

（3）药物的油、水分配系数：药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。

油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。

（4）稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好2.生物因素（1）生物半衰期：24h＜t1/2＜1h不宜制成缓释制剂，t1/2＞24h的药物本身就具有缓释作用。

（2）吸收：吸收的半衰期应控制3～4h的药物，否则不利于吸收。

（3）代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。

（二）缓释、控释制剂的设计1.药物选择（1）t1/2=2～8h适宜；12h＜t1/2＜1h，不适宜制成该类制剂。

（2）剂量很大、药效很激烈、溶解吸收很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓释、控释制剂。

2.设计要求（1）生物利用度：缓控制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80～120%（2）峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度应小于或等于普通制剂。

缓释与控释制剂知识点梳理.

第十二章缓释与控释制剂★一、定义：1、缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的一类制剂。

2、控释制剂：系指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。

广义上包括靶向制剂、透皮制剂等。

★二、缓控释制剂的特点：1、减少给药次数，提高病人的顺应性，方便应用；2、使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用；3、可减少用药剂量。

★三、缓释、控释原理的方法：（一）溶出原理：控制溶出的方法：1、制成溶解度小的盐或酯：青霉素的普鲁卡因盐、丙酸睾丸素2、与高分子化合物生成难溶性盐：N－甲基阿托品鞣酸盐、鱼精蛋白锌胰岛素3、控制粒子大小：超慢性胰岛素4、将药物包埋于溶蚀性骨架中：以脂肪、蜡类为缓释骨架，以脂肪、蜡类为骨架材料，药物以溶解或混悬形式分散5、将药物包藏于亲水性胶体中：（1）亲水凝胶骨架片：在体液中逐渐吸水膨胀，药物逐渐扩散到表面而溶解于体液中（2）骨架材料：MC、HPMC、PVP、Carbomer、PVA、羟丙基淀粉、海藻酸钠等（二）扩散原理：★控制扩散的方法：包衣、微囊化、制成不溶性骨架片、增加粘度以减少扩散速度、制成植入剂、制成药物树脂、制成乳剂1、通过包衣膜扩散（贮库型）：药物组成的芯即贮库，周围由聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。

此种系统的优点为可以达到零级释放。

扩散过程可用Fick’s第一定律来描述。

2、通过骨架扩散（骨架型）：骨架型是药物均匀分散在聚合物骨架中，药物在外层溶液中溶解，然后扩散出骨架，使固体药物不断溶出。

此种骨架片中药物释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的，该过程符合Higuchi方程。

（三）利用溶蚀作用(Erosion)：溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块（slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。

（四）利用渗透作用(Osmosis)：利用渗透压原理制备的控释制剂，能恒速释放药物。

药剂学：第十五章缓释、控释制剂

一、缓释、控释制剂释药原理和方法
（四）渗透压原理
以渗透压为释药动力，可产生恒速释药。
渗透泵型片剂片芯的吸水速度取决于膜的渗透性能和片芯的渗透压。
一、缓释、控释制剂释药原理和方法
进入膜内水量＝流出的溶液量
课本P303
dV KA ( p) k '
dt hL
dmQ dt
CS
dV dt
CSk '
第十七章缓释、控释制剂
第一节概述第二节口服缓控释制剂
一、缓释、控释制剂释药原理和方法二、缓释、控释制剂的设计三、缓控释制剂的简介四、缓释、控释制剂体内、体外评价
第二节口服定时和定位释药系统
一、口服定时释药系统
二、口服定位释药系统
第三节注射用缓控释制剂
一、微囊与微球二、纳米粒三、脂质体
药物释放速率
片芯中药物未被完全溶解时，恒速释药；
片芯中药物低于饱和浓度时，释药速率逐渐降低。
优点：药物释放不受胃肠道环境的影响；可传递体积大，药物的释放与药物性质无关。
缺点：成本高，不适于在溶液中不稳定的药物。
一、缓释、控释制剂释药原理和方法
（五）离子交换作用
由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物结合于树脂上，形成药树脂。
第二节口服定时和定位释药系统
一、口服定时释药系统
二、口服定位释药系统
第三节注射用缓控释制剂
一、微囊与微球二、纳米粒三、脂质体
一、缓释、控释制剂释药原理和方法
➢ 缓控释制剂类型：
1. 骨架型缓控释制剂 2. 膜包衣缓控释制剂（膜控型缓控释制剂） 3. 渗透泵控释制剂
➢ 释药机理：

药剂学：第十九章缓释、控释制剂

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第一节概述
缓释控释制剂具有哪些特点？
缓释、控释制剂近年来有很大的发展／主要是由于具有以下特点：
（1）半衰期(half-life)短或需要频繁给药的药物／采用缓释或控释制剂，可减少用药次数，尤其适用于需长期服药的慢性患者，如心血管疾病、高血压、哮喘等；（2）使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用；（3）可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。
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缓释控释制剂
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一、缓释、控释制剂释药原理和方法
缓释、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种／药物以
分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂／两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。
缓释、控释制剂可较持久的传递药物，减少用药频率，降低血浓峰谷现象，提高药效和安全度。
一般制剂与缓控释制剂血药浓度的差异？
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缓释控释制剂
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缓释控释制剂
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第一节概述
何谓缓释、控释制剂？
缓释制剂（sustained-release preparations）／系指用药后能在较长时间内持
缓释控释制剂
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（二）扩散原理(diffusion principle)
以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入液体，其释药受扩散速率的控制。主要有：
1、水不溶性包衣膜 2、含水性孔道的包衣膜

药剂学笔记：缓释、控释制剂

药剂学：缓释、控释制剂和迟释制剂

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