EZH2组蛋白甲基转移酶在肿瘤发生发展中的作用_朱静
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肿瘤组织中 EZH2 过表达
自从基础研究发现EZH2 是一个染色质修 饰酶 后，出现很多 EZH2 和癌细胞特性改变相关的报道。 很多研究者都发现相对正常组织来说，EZH2 在癌组 织中表达异常增高， 且其表达越高， 肿瘤恶性度越 高，预后越差。 在某些情况下，EZH2 过表达与 EZH2 基因扩增相平行。 研究发现， 在前列腺癌和乳腺癌 中，EZH2 表达水平的改变最显著 。 ［12］
PRC2 的一个共有生物功能是 对分化基因 的转 录沉默。 目前已知通过全基因组研究，在多种生物体 中 PRC2 的常作用靶点是转录因子和信号通路的关 键位点。
EZH2 与其他表观遗传修饰酶的关系
一、 EZH2与 DNA 甲基化 通常认为，EZH2 沉 默与 DNA 甲基化 是两个生 物学独立的基因沉默系统。 但是最近的研究指出，在 人类细胞中，EZH2 与 DNA 甲基转移酶 （DNMTs）在 结构和 功能上都 有 联 系 。 Viré 等 ［9］研 究 表 明 ，PRC2 亚基（EZH2 和 EED）能免疫共沉淀人类全部 DNMTs （DNMT1，DNMT2，DNMT3）， 还 有 某 个 确 定 靶 基 因 的 沉默都需要 EZH2 和 DNMTs 的参与。 更重要的是， 骨肉瘤细胞的 RNA 干扰结果表明，EZH2 对 靶基因
【关键词】 后成说，遗传； 基因沉默； DNA 甲基化； 肿瘤； EZH2
Roles of EZH2 Histone Methyltransferase in Tumorigenesis ZHU Jing，ZHANG Shu，DI Wen. Department of Obstetrics & Gynecology，Renji Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Key Subject of Shanghai Education Committee，Shanghai Laboratory of Gynecologic Oncology，Shanghai 200001，China Corresponding author：DI Wen，E-mail：diwen163@163.com
DNMTs 结合及 CpG 甲基化是必需的， 相反，DNMTs 对 EZH2 染色质结合不是必需的。 这表明在 DNMTs 对沉默靶基因的甲基化作用中，EZH2 作为其上游因 子起调控作用。 后续研究通过基因谱的比较发现，正 常 细 胞 中 显 示 Methylation-H3-K27 的 EZH2 靶 基 因 与在肿瘤细胞中高度异常甲基化的基因存在密切 关系 。 ［10］
国际妇产科学杂志 2011 年 10 月第 38 卷第 5 期 J Int Obstet Gynecol，October 2011，Vol. 38，No. 5
妇科恶性肿瘤研究
·415·
·综 述·
EZH2 组蛋白甲基转移酶在肿瘤发生发展中的作用
朱 静综述 张 殊 狄 文△审校
【摘 要】 PcG（Polycomb group）蛋白家族是一组在 胚 胎 发 育 中 起 作 用 的 基 因 调 控 因 子 ，根 据 其 功 能 不 同 分 为两种蛋白质复合物，即 PRC1 和 PRC2。 PRC2 是一个作用于组蛋白 H3 赖氨酸位点 K27 的高度保守的组蛋白甲 基转移酶，EZH2 是构成 PRC2 蛋白复合物的一个催化亚基。 大部分肿瘤研究表明，EZH2 过表达于多种癌组织，如 前列腺癌和乳腺癌。 虽然目前关于 EZH2 在肿瘤发展中的作用机制还不明确，但是 EZH2 介导的组蛋白甲基化与 DNA 甲基化间的功能联系提示两者所致的基因沉默机制在肿瘤抑制因子的缺失中起作用 。 阐述 EZH2 的基本分 子生物功能及其与多种不同肿瘤组织之间的密切关系，讨论 EZH2 与其他表观遗传修饰酶间的关系以及 EZH2 过 表达的结果及其在肿瘤形成中的作用。
【Key words】 Epigenesis，genetic；Gene silencing；DNA methylation；NeoplaBiblioteka Baidums；Enhancer of zeste homologue 2 （J Int Obstet Gynecol， 2011, 38：415-418）
近年发现，表观遗传变异在肿瘤的发生、发展和 转移中发挥重要作用。 肿瘤抑制基因启动子富集的 CpG 岛 DNA 超甲基化是最具特征的一种改变，其通 过基因沉默导致肿瘤抑制因子的的缺失［1］。 在乳腺 癌、 前列腺癌及多种其他肿瘤组织中普遍发现有特 定基因位点的 CpG 超甲基化，并将这种表观遗传修 饰异常视为这些疾病的一种分子标记［2］。 除了 DNA 甲基化外， 组蛋白表观遗传修饰也在肿瘤形成中起 作用［3］。 组蛋白 H3 和 H4 的特殊普遍的乙酰化和甲 基化模式跟多种肿瘤类型密切相关， 如这些修饰模 式 在 前 列 腺 癌 中 能 区 分 疾 病 亚 型 及 检 测 患 者 预 后 ［4］。 以上及其他相关研究都推出及支持这个新观点，即 肿瘤细胞基因组的表观遗传修饰异常跟基因组
二、 EZH2 与组蛋白脱乙酰基 通过研究 EZH2 与组蛋白脱乙酰化酶（HDACs） 结构和功能上的联系发现，PRC2 具有组蛋白乙酰转 移酶活性。 在人类细胞中，PRC2 的结构与 HDAC1 和 HDAC2 相关联。 PRC2 介导的转录沉默能被 HDACs 抑制剂 TSA 阻断 。 ［11］ 一些生化数据表明，HDACs 虽 然不是 PRC2 的核心亚基， 但是在体内与这些沉默 酶类有短暂的功能协作作用。 关于其中的具体作用 机 制 目 前 还 不 清 楚 。 综 上 所 述 ，EZH2，HDACs 和 DNMTs 三者间的功能联系产生一种新的观点，即肿 瘤细胞中基因表达的异常由以上 3 种表观遗传沉默 通路所控制。
【Abstract】 The Polycomb group（PcG）protein family is a group of gene regulatory elements playing roles in embryonic development，which functioning in tow distinct protein complexes termed Polycomb-repressive complex 1（PRC1） and Polycomb -repressive complex 2 （PRC2）. EZH2 is the catalytic subunit of PRC2，which is a highly conserved histone methyltransferase that targets lysine-27 of histone H3. Most studies on human tumors show that EZH2 is over-expression in a variety of tumors，including prostate and breast. Although the mechanism of EZH2 with cancer progression is not determined，functional link between EZH2-mediated histone methylation and DNA methylation indicate which involved in the gene silencing machinery implicated in tumor suppressor loss. The authors review the basic molecular biology of EZH2 and the findings of EZH2 in different cancers. And also discuss EZH2 connections to other epigenetic modifying enzymes ，as well as the consequences of EZH2 overabundance and its potential roles in tumorigenesis.
的 酶 PRC2 （polycomb repressive complex 2） 进 行 阐述。
PRC2 最开始是在人类细胞和 果蝇胚胎中 纯化 和命名的［6］。 在人类和果蝇 PRC2 中存在一个十分相 似的中央亚 基成分，在人 类称其为 EZH2，果 蝇为 E （Z），其是一 个保守的催 化亚 基 ，且 每 个 EZH2 包 含 一个提供其甲基转移酶活性部位的重要 SET 区域。 通过对其他 SET 区域的结构测序发现一个少见的结 构，称之为假结体［7］。 此假结体通过 SET 区域将两个 保守肽段连接形成， 其中一个肽段插入由另一肽段 形成的环路中。 这些结构显示赖氨酸底物和甲基供 体辅助因子通过各自的连接槽结合到 SET 区域的相 应结合位点。 连接槽由对应于甲基转移反应基团的 一条内链联接。 但是 EZH2/E（Z）自身缺少酶功能，而 是 需 要 与 至 少 两 个 非 催 化 配 体 （ 如 EED/ESC 和 SUZ12） 形成络合物才具有稳健的组蛋白甲基转移 酶活性。 在 EZH2 组成序列中，对其组蛋白甲基转移 酶活性起决定作用的是羧基末端 SET 区域和其相邻 的半胱氨酸富集 CXC 区域的完整性［7］。 另外，EZH2 氨基末端提供的是配体亚基相连接的结合区域。 PRC2 酶功能还受另一关联组成部分，即 PHF1（人） 或 Pcl（果蝇）影响。 虽然 PHF1/Pcl 不是 PRC2 的核 心亚基，但其与 PRC2 复合体的联合能激活 PRC2 酶 活 性 或 影 响 PRC2 在 体 内 对 目 标 基 因 的 募 集 ［8］。 PRC2 复合酶需要联合多个因子而发挥作用的高 度 协作性质， 对抑制 PRC2 作用的研究是一个重要的 切入点。 就是说除了 EZH2 的催化亚基 SET 区域，还 有很多潜在性的表面区域和结合槽有结合其抑制分 子的有用靶点。
EZH2 的分子生物学
近年， 在与基因沉默和肿瘤关系密切相关的组 蛋白修饰的研究中， 对和组蛋白赖氨酸残基甲基化 有关的酶类已经做了大量工作。 这里就组蛋白甲基 转移酶类中的使组蛋白 H3 赖氨酸 K27 位点甲基化
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国际妇产科学杂志 2011 年 10 月第 38 卷第 5 期 J Int Obstet Gynecol，October 2011，Vol. 38，No. 5
一、 在前列腺癌中的表达 一项最早的基因分析研究报道， 与临床局限性 前列腺癌相比， 在转移性前列腺癌中基因上调最显 著的基因是EZH2［11］。 该研究还表明，EZH2 缺失会抑 制前列腺癌细胞生长。 同样的观点在其他种类细胞 中也已报道过。 更显著的发现是， 依赖于完整 SET 区域的 EZH2 在前列腺癌细胞株的过表达导致一百 多个靶基因的沉默。 因此这项研究表明，EZH2 过表 达通过染色质高度沉默改变基因组表达情况。 统计 学分析同样显示，EZH2 水平能为患者提供一个有价 值的预后指标 。 ［11］ 最近报道，相对雄激素依赖型前列 腺癌来说，EZH2 基因表达与雄激素非依赖型前列腺 癌的关系更为密切 。 ［13］ 二、 在乳腺癌中的表达 在乳腺癌中，EZH2 的异常升高与其侵袭性和增 殖能力存在密切关系。 这些研究同样强调 EZH2 可
作 者 单 位 ：200001 上 海 交 通 大 学 医 学 院 附 属 仁 济 医 院 妇 产 科 ， 上海市教委重点学科，上海市妇科肿瘤实验室
△通信作者：狄 文，E-mail：diwen163@163.com
DNA 序列改变一样对疾病的发生发展起重要作用。 然而， 基因序列改变与表观遗传修饰异常有本质的 不同。 因为 DNA 序列一旦发生突变，基因就难以修 复或变异的基因产物也难以消除。 但是，表观遗传修 饰异常能潜在性地被其相关染色质修饰酶类的抑制 剂所逆转［3， 5］。 因此，明确肿瘤细胞中的表观遗传修 饰酶类的作用机制显得十分重要， 进而为阻止表观 遗传修饰变异提供相应治疗手段。 就表观遗传修饰 酶 EZH2（enhancer of zeste homologue 2）的 研 究 现 状 进行综述。
自从基础研究发现EZH2 是一个染色质修 饰酶 后，出现很多 EZH2 和癌细胞特性改变相关的报道。 很多研究者都发现相对正常组织来说，EZH2 在癌组 织中表达异常增高， 且其表达越高， 肿瘤恶性度越 高，预后越差。 在某些情况下，EZH2 过表达与 EZH2 基因扩增相平行。 研究发现， 在前列腺癌和乳腺癌 中，EZH2 表达水平的改变最显著 。 ［12］
PRC2 的一个共有生物功能是 对分化基因 的转 录沉默。 目前已知通过全基因组研究，在多种生物体 中 PRC2 的常作用靶点是转录因子和信号通路的关 键位点。
EZH2 与其他表观遗传修饰酶的关系
一、 EZH2与 DNA 甲基化 通常认为，EZH2 沉 默与 DNA 甲基化 是两个生 物学独立的基因沉默系统。 但是最近的研究指出，在 人类细胞中，EZH2 与 DNA 甲基转移酶 （DNMTs）在 结构和 功能上都 有 联 系 。 Viré 等 ［9］研 究 表 明 ，PRC2 亚基（EZH2 和 EED）能免疫共沉淀人类全部 DNMTs （DNMT1，DNMT2，DNMT3）， 还 有 某 个 确 定 靶 基 因 的 沉默都需要 EZH2 和 DNMTs 的参与。 更重要的是， 骨肉瘤细胞的 RNA 干扰结果表明，EZH2 对 靶基因
【关键词】 后成说，遗传； 基因沉默； DNA 甲基化； 肿瘤； EZH2
Roles of EZH2 Histone Methyltransferase in Tumorigenesis ZHU Jing，ZHANG Shu，DI Wen. Department of Obstetrics & Gynecology，Renji Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Key Subject of Shanghai Education Committee，Shanghai Laboratory of Gynecologic Oncology，Shanghai 200001，China Corresponding author：DI Wen，E-mail：diwen163@163.com
DNMTs 结合及 CpG 甲基化是必需的， 相反，DNMTs 对 EZH2 染色质结合不是必需的。 这表明在 DNMTs 对沉默靶基因的甲基化作用中，EZH2 作为其上游因 子起调控作用。 后续研究通过基因谱的比较发现，正 常 细 胞 中 显 示 Methylation-H3-K27 的 EZH2 靶 基 因 与在肿瘤细胞中高度异常甲基化的基因存在密切 关系 。 ［10］
国际妇产科学杂志 2011 年 10 月第 38 卷第 5 期 J Int Obstet Gynecol，October 2011，Vol. 38，No. 5
妇科恶性肿瘤研究
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EZH2 组蛋白甲基转移酶在肿瘤发生发展中的作用
朱 静综述 张 殊 狄 文△审校
【摘 要】 PcG（Polycomb group）蛋白家族是一组在 胚 胎 发 育 中 起 作 用 的 基 因 调 控 因 子 ，根 据 其 功 能 不 同 分 为两种蛋白质复合物，即 PRC1 和 PRC2。 PRC2 是一个作用于组蛋白 H3 赖氨酸位点 K27 的高度保守的组蛋白甲 基转移酶，EZH2 是构成 PRC2 蛋白复合物的一个催化亚基。 大部分肿瘤研究表明，EZH2 过表达于多种癌组织，如 前列腺癌和乳腺癌。 虽然目前关于 EZH2 在肿瘤发展中的作用机制还不明确，但是 EZH2 介导的组蛋白甲基化与 DNA 甲基化间的功能联系提示两者所致的基因沉默机制在肿瘤抑制因子的缺失中起作用 。 阐述 EZH2 的基本分 子生物功能及其与多种不同肿瘤组织之间的密切关系，讨论 EZH2 与其他表观遗传修饰酶间的关系以及 EZH2 过 表达的结果及其在肿瘤形成中的作用。
【Key words】 Epigenesis，genetic；Gene silencing；DNA methylation；NeoplaBiblioteka Baidums；Enhancer of zeste homologue 2 （J Int Obstet Gynecol， 2011, 38：415-418）
近年发现，表观遗传变异在肿瘤的发生、发展和 转移中发挥重要作用。 肿瘤抑制基因启动子富集的 CpG 岛 DNA 超甲基化是最具特征的一种改变，其通 过基因沉默导致肿瘤抑制因子的的缺失［1］。 在乳腺 癌、 前列腺癌及多种其他肿瘤组织中普遍发现有特 定基因位点的 CpG 超甲基化，并将这种表观遗传修 饰异常视为这些疾病的一种分子标记［2］。 除了 DNA 甲基化外， 组蛋白表观遗传修饰也在肿瘤形成中起 作用［3］。 组蛋白 H3 和 H4 的特殊普遍的乙酰化和甲 基化模式跟多种肿瘤类型密切相关， 如这些修饰模 式 在 前 列 腺 癌 中 能 区 分 疾 病 亚 型 及 检 测 患 者 预 后 ［4］。 以上及其他相关研究都推出及支持这个新观点，即 肿瘤细胞基因组的表观遗传修饰异常跟基因组
二、 EZH2 与组蛋白脱乙酰基 通过研究 EZH2 与组蛋白脱乙酰化酶（HDACs） 结构和功能上的联系发现，PRC2 具有组蛋白乙酰转 移酶活性。 在人类细胞中，PRC2 的结构与 HDAC1 和 HDAC2 相关联。 PRC2 介导的转录沉默能被 HDACs 抑制剂 TSA 阻断 。 ［11］ 一些生化数据表明，HDACs 虽 然不是 PRC2 的核心亚基， 但是在体内与这些沉默 酶类有短暂的功能协作作用。 关于其中的具体作用 机 制 目 前 还 不 清 楚 。 综 上 所 述 ，EZH2，HDACs 和 DNMTs 三者间的功能联系产生一种新的观点，即肿 瘤细胞中基因表达的异常由以上 3 种表观遗传沉默 通路所控制。
【Abstract】 The Polycomb group（PcG）protein family is a group of gene regulatory elements playing roles in embryonic development，which functioning in tow distinct protein complexes termed Polycomb-repressive complex 1（PRC1） and Polycomb -repressive complex 2 （PRC2）. EZH2 is the catalytic subunit of PRC2，which is a highly conserved histone methyltransferase that targets lysine-27 of histone H3. Most studies on human tumors show that EZH2 is over-expression in a variety of tumors，including prostate and breast. Although the mechanism of EZH2 with cancer progression is not determined，functional link between EZH2-mediated histone methylation and DNA methylation indicate which involved in the gene silencing machinery implicated in tumor suppressor loss. The authors review the basic molecular biology of EZH2 and the findings of EZH2 in different cancers. And also discuss EZH2 connections to other epigenetic modifying enzymes ，as well as the consequences of EZH2 overabundance and its potential roles in tumorigenesis.
的 酶 PRC2 （polycomb repressive complex 2） 进 行 阐述。
PRC2 最开始是在人类细胞和 果蝇胚胎中 纯化 和命名的［6］。 在人类和果蝇 PRC2 中存在一个十分相 似的中央亚 基成分，在人 类称其为 EZH2，果 蝇为 E （Z），其是一 个保守的催 化亚 基 ，且 每 个 EZH2 包 含 一个提供其甲基转移酶活性部位的重要 SET 区域。 通过对其他 SET 区域的结构测序发现一个少见的结 构，称之为假结体［7］。 此假结体通过 SET 区域将两个 保守肽段连接形成， 其中一个肽段插入由另一肽段 形成的环路中。 这些结构显示赖氨酸底物和甲基供 体辅助因子通过各自的连接槽结合到 SET 区域的相 应结合位点。 连接槽由对应于甲基转移反应基团的 一条内链联接。 但是 EZH2/E（Z）自身缺少酶功能，而 是 需 要 与 至 少 两 个 非 催 化 配 体 （ 如 EED/ESC 和 SUZ12） 形成络合物才具有稳健的组蛋白甲基转移 酶活性。 在 EZH2 组成序列中，对其组蛋白甲基转移 酶活性起决定作用的是羧基末端 SET 区域和其相邻 的半胱氨酸富集 CXC 区域的完整性［7］。 另外，EZH2 氨基末端提供的是配体亚基相连接的结合区域。 PRC2 酶功能还受另一关联组成部分，即 PHF1（人） 或 Pcl（果蝇）影响。 虽然 PHF1/Pcl 不是 PRC2 的核 心亚基，但其与 PRC2 复合体的联合能激活 PRC2 酶 活 性 或 影 响 PRC2 在 体 内 对 目 标 基 因 的 募 集 ［8］。 PRC2 复合酶需要联合多个因子而发挥作用的高 度 协作性质， 对抑制 PRC2 作用的研究是一个重要的 切入点。 就是说除了 EZH2 的催化亚基 SET 区域，还 有很多潜在性的表面区域和结合槽有结合其抑制分 子的有用靶点。
EZH2 的分子生物学
近年， 在与基因沉默和肿瘤关系密切相关的组 蛋白修饰的研究中， 对和组蛋白赖氨酸残基甲基化 有关的酶类已经做了大量工作。 这里就组蛋白甲基 转移酶类中的使组蛋白 H3 赖氨酸 K27 位点甲基化
·416·
国际妇产科学杂志 2011 年 10 月第 38 卷第 5 期 J Int Obstet Gynecol，October 2011，Vol. 38，No. 5
一、 在前列腺癌中的表达 一项最早的基因分析研究报道， 与临床局限性 前列腺癌相比， 在转移性前列腺癌中基因上调最显 著的基因是EZH2［11］。 该研究还表明，EZH2 缺失会抑 制前列腺癌细胞生长。 同样的观点在其他种类细胞 中也已报道过。 更显著的发现是， 依赖于完整 SET 区域的 EZH2 在前列腺癌细胞株的过表达导致一百 多个靶基因的沉默。 因此这项研究表明，EZH2 过表 达通过染色质高度沉默改变基因组表达情况。 统计 学分析同样显示，EZH2 水平能为患者提供一个有价 值的预后指标 。 ［11］ 最近报道，相对雄激素依赖型前列 腺癌来说，EZH2 基因表达与雄激素非依赖型前列腺 癌的关系更为密切 。 ［13］ 二、 在乳腺癌中的表达 在乳腺癌中，EZH2 的异常升高与其侵袭性和增 殖能力存在密切关系。 这些研究同样强调 EZH2 可
作 者 单 位 ：200001 上 海 交 通 大 学 医 学 院 附 属 仁 济 医 院 妇 产 科 ， 上海市教委重点学科，上海市妇科肿瘤实验室
△通信作者：狄 文，E-mail：diwen163@163.com
DNA 序列改变一样对疾病的发生发展起重要作用。 然而， 基因序列改变与表观遗传修饰异常有本质的 不同。 因为 DNA 序列一旦发生突变，基因就难以修 复或变异的基因产物也难以消除。 但是，表观遗传修 饰异常能潜在性地被其相关染色质修饰酶类的抑制 剂所逆转［3， 5］。 因此，明确肿瘤细胞中的表观遗传修 饰酶类的作用机制显得十分重要， 进而为阻止表观 遗传修饰变异提供相应治疗手段。 就表观遗传修饰 酶 EZH2（enhancer of zeste homologue 2）的 研 究 现 状 进行综述。