阿托伐他汀合成

题目：阿托伐他汀中间体及其合成工艺研究姓名：髙晔

学号：************

指导老师：***

时间：2014-06-14

摘要：阿托伐他汀是一种羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇生物合成的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，从而起到抗高血脂症的作用。大量临床研究表明，他汀类药物高效、安全，为调脂药物中的首选药物。本文对近年来阿托伐他汀中间体，及阿托伐他汀合成工艺进行总结。希望找到一种更好的合成阿托伐他汀的方法，应用于实践，帮助更多的患者。

关键词：阿托伐他汀中间体合成

目录

摘要............................................................................................................. I 第一章他汀类药物的研究背景及意义 .. (1)

1.1他汀类药物简介 (1)

1.2阿托伐他汀的简介 (2)

第二章阿托伐他汀中间体的合成 (5)

2.1 4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺的合成5

2.2异丁酰乙酸酯的合成 (5)

2.3 4-甲基-3-氧-N-苯戊酰胺的合成 (6)

2.3 4-甲基-3羰基-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺的合成 (6)

2.4 4-氟-a-(2-甲基-卜氧丙基)-Y-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺的合成6 第三章阿托伐他汀的合成路线 (7)

3.1路线一：以2-(4-氟苯基)-2-溴-乙酸乙酯为起始原料 (7)

3.2路线二；以异丁酰乙酰苯胺为起始原料 (8)

3.3路线三 (8)

3.4路线四：以阿托伐他汀醛为起始原料 (9)

3.5路线五；以苯乙酸为起始原料 (10)

3.6路线六：以L一缬氨酸为起始原料 (11)

3.7路线七： (11)

第四章总结 (13)

参考文献 (14)

第一章他汀类药物的研究背景及意义

1.1他汀类药物简介

心血管疾病(包括冠心病和动脉粥样硬化)是一类严重威胁人类健康的疾病。近年来，随着人们生活水平的提高和工作节奏的加快，心血管疾病的发病率和死亡率都呈明显的上升态势。研究表明，血浆胆固醇(CH)水平增高，特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-CH)水平的增高，是早发性动脉粥样硬化和冠心病的重要因素。抑制CH合成，特别是控制LDL-CH可有效防治动脉粥样硬化和冠心病。胆固醇合成过程复杂，有近三十步酶促反应，可划分三个阶段：

①由B-羟基-B-甲基戊二酰酶A(HMG-CoA)经羟甲基戊二酰酶A还原酶(HMG-CoAreductase)催化生成甲羟戊酸(mevflonicacid，MV A)；

②由甲羟戊酸经一系列反应生成鲨烯；

③鲨烯进入微粒体环化为胆固醇。

理论上选择性抑制胆固醇合成中的某一部反应都可以达到控制胆固醇过高的目的。然而,若抑制后面的步骤往往会导致甾醇中间体的积累而引起严重的副反应，这一发现使人们放弃了对抑制后续步骤的研究。HMG-CoA还原酶作用于胆固醇合成的初始步骤且为重要的限速酶，寻找该酶的抑制剂用作调节高血脂症的有效药物成为近年来人们关注的热点。

他汀类药物，(3R，5S，6E)-3，5-二羟基-6-庚烯酸(酯或盐)，就是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，它可竞争性抑制胆固醇合成过程中的跟速酶HMG-CoA还原酶，而降低体内的内源性合成的胆固醇水平，选择性强，疗效确切，能显著降低LDL中胆固醇水平，并能提高HDL中胆固醇水平，使胆同醇形式从有害到无害。这对冠心病的防治非常有益，是目前治疗高胆固醇血症中疗效良好的药物。

他汀类药物上市。就表现出了强大的市场竞争力。第一个上市的他汀类药物是美国默克公司(MerckCo．)研制开发的洛伐他汀(Lovastatin)，于1987年在美国上市，该药上市后仅数年，销售额即突破10亿美元大关，90年代初期就已经成为世界十大畅销药物之一。随后，疗效更好的辛伐他汀(Simvastatin)及普伐他汀钠(PavastatinSodium)也分别在1988年和1989年上市，获得了更大的成功。90年代后，氟伐他汀(Fluvastatin)，阿伐他汀(Atorvastatin)和赛伐他(Cerivastatin)又相继上市，90年代他汀类药物的年销售额以20％的年他汀类新药物的合成平均增长率增长。1995年，他汀类药物的全球总售额为53亿美元，到1999年总销售额已超过了100亿美元。在预测2005年全球最畅销的15种药物中，他汀类HMG-CoA还原酶抑制剂就占了三席，总金额超过200亿美元。

1.2阿托伐他汀的简介

1.2.1阿托伐他汀的背景

阿托伐他汀的化学名为( 3R, 5R ) -7-[ 2-( 4-氟苯基) -5-异丙基-3-苯基-4-(苯

氨基甲酰基)吡咯-1-基] -3,5-二羟基庚酸钙盐,它是由美国Warner-Lambert公司和辉瑞( Pfizer)公司共同开发的他汀类血脂调节药, 1997年在英国率先上市。由于可以大大降低总胆固醇和低密度脂蛋白的含量，具有高活性、低毒低副作用等优点。活性优于在它之前的所有他汀类药物,且毒副作用小,因此一经上市就表现出不同凡响的上升势头, 2000年后一跃成为全球销售额最高的药物, 2004年全球销售收入高达120亿美元，成为全球首个销量额破百亿美元的药品，并连续七年全球销售总额过百亿。其研究愈发的引起人们的关注，巨大的经济效益刺激着人们长期关注其合成方法的研究,有关其全合成的研究不断被报道。

1.2.2阿托伐他汀的物化性质

分子式:C33H33CaFNO5

分子量:582.6947

熔点 176-178℃

熔点:176-178℃

结构式及立体结构式：

结构式立体结构式1.2.3阿托伐他汀的作用机理

是一种新型羟甲基戊二酶辅酶A(HMG—CoA)还原酶抑制剂，阻断

HMG-CoA 还原成羟甲戊酸，它通过长时间持续竞争性抑制作用，降低血浆中胆固醇合成总量，从而抑制了VLDL的生成，降低甘油三酯水平；另外，阿托伐他汀可增加产生肝细胞表面LDL受体的mRNA表达，使LDL受体数量显著增加并使其活性增强，增加血浆LDL-胆固醇的清除，保持细胞内胆固醇内环境的