羟乙基淀粉的争论
最新关于药品“羟乙基淀粉”的认识
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3. 在医药领域，羟乙基淀粉 还可根据用途分为注射用羟 乙基淀粉、口服用羟乙基淀 粉等。
3. 羟乙基淀粉的应用领域
1. 羟乙基淀粉在医药领域被广泛应用，如作为药物的稳定剂、分散剂和缓 释剂等。
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2. 羟乙基淀粉在食品工业中也有重要应用，如作为增稠剂、稳定剂和乳 化剂等。
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3. 羟乙基淀粉还在化妆品行业中有广泛应用，如作为乳液、凝胶和面膜等 产品的主要成分。
2. 羟乙基淀粉的环保性能分析
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1. 羟乙基淀粉在生产 过程中对环境的影响较 小，主要体现在废水和 废气的处理上。
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2. 羟乙基淀粉在使用 后易于降解，对土壤和 水源的污染风险较低。
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3. 羟乙基淀粉的环保 性能优于传统的淀粉类 产品，是一种绿色环保 的工业原料。
3. 羟乙基淀粉的环境影响与对策
2. 羟乙基淀粉在医药领域的应用
1. 羟乙基淀粉在 医药领域主要用作 药物的载体，能够 提高药物的稳定性
1 和生物利用度。
2. 羟乙基淀粉还被
3. 羟乙基淀粉具有
广泛用于制备口服悬
良好的生物相容性和
浮液、注射剂等药物
生物降解性，因此在
剂型，以满足不同给
医疗器械和组织工程
2 药途径的需求。
3 中也有广泛应用。
2. 羟乙基淀粉的生产工艺
1. 羟乙基淀粉的生产工艺 主要包括原料选择、混合、 醚化反应、洗涤、干燥等步 骤。
2. 在羟乙基淀粉的生产 过程中，原料的选择和配 比对最终产品的性能有着 重要影响。
3. 羟乙基淀粉的生产工艺 需要严格控制温度和反应时 间，以保证产品的质量和稳 定性。
3. 羟乙基淀粉的质量控制
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EMA：羟乙基淀粉风险过大,建议退市
EMA：羟乙基淀粉风险超过收益建议退市[导读]药品风险评估委员会这次进行的评估是由德国药品管理机构促发的，因为最近有3项发表于《新英格兰医学杂志》的研究对羟乙基淀粉和其他用于危重病患者的液体复苏产品进行了比较。
这些研究显示，羟乙基淀粉治疗的严重脓毒症患者发生需要透析的肾损伤的风险更6月14日，欧洲药品管理局（EMA）发表声明，称其下属的药品风险评估委员会（PRAC）建议将羟乙基淀粉（HES）退市。
该声明指出，药品风险评估委员会对现有证据进行了评估，发现含羟乙基淀粉的液体制剂给患者带来的收益未能超过其风险，因此建议暂停其上市许可。
药品风险评估委员会这次进行的评估是由德国药品管理机构促发的，因为最近有3项发表于《新英格兰医学杂志》的研究对羟乙基淀粉和其他用于危重病患者的液体复苏产品进行了比较。
这些研究显示，羟乙基淀粉治疗的严重脓毒症患者发生需要透析的肾损伤的风险更高。
其中两项研究还显示，羟乙基淀粉治疗的患者死亡风险更高。
药品风险评估委员会评估了科学文献中的数据和企业所提交的数据，并听取了一批外部专家的意见。
药品风险评估委员会认为，与晶体液相比，羟乙基淀粉治疗的患者发生需要透析的肾损伤的风险更高，死亡风险也更高。
药品风险评估委员会还认为，现有的数据只显示羟乙基淀粉在低血容量患者中带来有限的收益，考虑到已知的风险，这点收益不足以支持其使用。
药品风险评估委员会因此得出结论，应暂停这些药物的上市许可。
除非上市许可证的持有人能提供有说服力的数据，指出该药在何种患者人群中收益大于风险，否则这一暂停措施应该一直实施下去。
药品风险评估委员会的建议将交人用药品相互认可和分散评审程序协调组（CMDh）进一步评议，最后由欧盟委员会作出最终裁决。
羟乙基淀粉近年来争议不断，尤其是德国麻醉医生约阿希姆·博尔特（Joachim Blodt）的论文造假事件给该药带来了很坏的影响。
《医学界》杂志2013年第5期对约阿希姆·博尔特其人其事有详细报道。
羟乙基淀粉遭FDA黑框警告
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羟乙基淀粉遭FDA黑框警告
作者：
来源：《上海医药》2013年第15期
近日，美国食品与药品管理局（FDA）发布声明指出，羟乙基淀粉可以增加死亡率和出血风险并造成严重的肾脏损伤，并发出黑框警告。
黑框警告是基于FDA对收到的上市后不良事件报告的评估，警示人们用药后的风险增加。
在FDA发布这项声明前10天（14日），欧洲药品管理局（EMA）已经建议羟乙基淀粉退市。
羟乙基淀粉是血容量扩容剂，临床上主要用于失血性、创伤性、感染性和中毒性休克等治疗。
然而，自20个世纪60年代上市以来，羟乙基淀粉就因其疗效和安全性问题而备受争议。
全球顶级临床医学期刊纷纷发表临床研究结果，指其对肾存在严重的副作用。
羟乙基淀粉作为2012年新版基药品种，是国内大输液中的重要品种，产值保守估计已经超过15亿元。
羟乙基淀粉涉及国内大输液行业两大公司科伦药业和华润双鹤。
华润双鹤2012年大输液销售收入24.4亿元，其中盈源销售规模在1亿元左右，占大输液总收入的4%左右；科伦药业则在2012年的年报中称，羟乙基淀粉乳酸钠林格注射液产业化，已获得发改委通用名化学药发展立项专项。
目前，国家食品药品监督管理总局未对羟乙基淀粉药品发出退市要求，也未对FDA及EMA的相关声明作出反应。
（摘自《生物谷》）。
羟乙基淀粉系列产品研究中需关注的问题(一)——立题方面的问题
发布日期20090810栏目化药药物评价>>综合评价标题羟乙基淀粉系列产品研究中需关注的问题（一）——立题方面的问题作者审评四部审评八室部门审评四部正文内容羟乙基淀粉是目前临床应用广泛的血容量扩容剂，临床上主要用于失血性、创伤性、感染性和中毒性休克等治疗。
目前，国内外临床上常用的血浆扩容剂有羟乙基淀粉、右旋糖酐、明胶、白蛋白等。
由于羟乙基淀粉是由淀粉水解并经羟乙基化制得，其结构和糖原相似，胶体特征与人血蛋白相似，过敏发生率低，无血液制品的病毒感染的威胁，治疗费用又较低，日益受到临床的欢迎。
羟乙基淀粉的生物效应主要取决于三个方面：分子量、羟乙基化程度（摩尔取代度）和羟乙基化的部位（C2 /C6比）。
分子量大小关系到扩容强度和扩容效果，分子量高则扩容作用强，不易从肾脏排出，在血内存留时间长，扩容时间较持久；分子量低则扩容强度小，扩容时间较短暂，但改善微循环的作用较强。
羟乙基取代度高低决定体内停留时间，高取代度半衰期长,低取代度半衰期短。
C2/C6比决定羟乙基淀粉代谢的快慢，C2/C6比越高，代谢越慢。
羟乙基淀粉系列产品的发展，是通过合理调整分子量、羟乙基取代度和C2/C6比这三个参数，以获得有更佳临床效果的产品。
羟乙基淀粉制剂至今已经经历了三代产品：以羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20（706代血浆/低分子量706代血浆）为代表的第一代；以羟乙基淀粉200/0.5为代表的第二代；以羟乙基淀粉130/0.4为代表的第三代。
三代产通过查阅文献并与临床专家讨论，我们了解到，羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20作为较早期的血浆代用品，与后来出现的羟乙基淀粉200/0.5和羟乙基淀粉130/0.4等当前羟乙基淀粉系列的主流药物相比，有着诸多的劣势：1.半衰期很长。
烧伤等患者在应用后，药物在组织间隙存留时间长，组织渗透压长时间处于高渗而造成组织水肿长时间存在，导致一系列问题如感染、局部微循环障碍等；2.大量使用易造成肾功能损害；3.变态反应发生率较高；4.抑制凝血功能等。
羟乙基淀粉的争论
羟乙基淀粉在国内使用广泛
由于羟乙基淀粉一直是我国液体治疗重症患者的 主流药物，一旦受限，影响可能深远。
根据 IMS数据显示，2012年羟乙基淀粉（HES） 类总销量约12.8亿元人民币，
第二项研究表明，使用羟乙基淀粉的危重症患者 与使用乳酸林格液的患者相比有更高的死亡风险
第三项研究表明，HES对于严重毒血症患者“有 害并且毒副作用会随着累积剂量增加而升高”
EMA指出，除非有权威部门有足够的证据可以证 明羟乙基淀粉对一些患者群体的临床收益高于风 险，否则退市的裁决应该不会改变
谢谢！！
老年患者、脓毒症患者和大量给予HES时，更易 出现肾脏功能损害。
大量输注(>2 000 ml)HES 130/0.4氯化钠注射液 易产生高氯性酸血症，并减少肾动脉平均血流速 率，抑制肾皮质的功能，使出尿时间明显延长， 减少尿量。
输注HES 130/0.4电解质注射液在有效维持血浆 容量的同时，可避免高氯性酸血症发生和及其对 肾脏的不利影响，从而更好地维持电解质及酸碱 平衡和凝血功能正常，维持肾脏功能和降低术后 恶心和呕吐的发生。
2013年6月14日，欧洲药品管理局（EMA）发布 声明指出，药品风险评估委员会（PRAC）建议 将羟乙基淀粉退市
PRAC 对 于 羟 乙 基 淀 粉 的 裁 决 是 基 于 发 表 在 NEJM上的三项重要研究，这些研究对比了HES 以及其他液体复苏液对危重症患者的疗效和安全 性
第一项研究表明，6%HES用于液体复苏并不优 于生理盐水，而且HES还与患者肾脏损伤的高风 险率有关
并 且 提 出 关 于 HES 的 几 个 研 究 (VISEP 、 6S 和 CHEST)以及几个荟萃分析在方法学上是有缺陷 的
什么患者不应使用羟乙基淀粉？
什么患者不应使用羟乙基淀粉？1.脓毒症2012年美国危重病学会发布的脓毒症指南中建议羟乙基淀粉不能用于脓毒症患者的液体复苏。
近年来的研究进一步佐证了以上观点。
2014年的一项包含4624例脓毒症患者的荟萃分析显示，与输注晶体液相比，输注羟乙基淀粉增加了急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的发生和对肾脏替代治疗的需求，增加了红细胞输注量，增加90d病死率。
其他的一些研究也证实了羟乙基淀粉对脓毒症患者肾功能和凝血功能的不良影响。
Wittbrodt等的一项长期随访研究还发现，与输注乳酸林格液相比，输注羟乙基淀粉（130/0.42）降低了脓毒症患者14个月后的健康相关生活质量，但并没有增加瘙痒的发生率。
多数研究认为与晶体液或白蛋白相比，羟乙基淀粉增加了脓毒症患者的病死率。
少数研究认为与其他液体相比，羟乙基淀粉（130/0.40或130/0.42）没有增加脓毒症患者的短期和长期病死率，但也没有对该人群的预后带来益处。
输注人工胶体液的脓毒症患者为何病死率会增高呢?Müller等的研究推测，与羟乙基淀粉在肾的沉积、AKI、凝血功能的损伤、出血增加有关系。
羟乙基淀粉易沉积在肾组织，尤其是近端小管，导致上皮细胞渗透压的改变，引起上皮细胞的坏死。
这种损伤与剂量相关，跟分子的大小关系不大。
同时羟乙基淀粉能增加血浆胶体渗透压，胶体渗透压的增高会降低肾小球滤过率。
感染是AKI的诱因之一，当脓毒症与羟乙基淀粉同时存在时，AKI的发生率也将大大增加。
2012年欧洲重症医学会胶体液复苏共识建议在严重脓毒症的患者中使用白蛋白。
2012年美国危重病学会发布脓毒症指南，建议当脓毒症患者需要大量晶体液进行复苏时，可以使用白蛋白。
这是由于早期的研究显示使用白蛋白复苏能够降低脓毒症患者的病死率。
这可能与白蛋白的扩容效果更好、能够维持胶体渗透压、稳定毛细血管膜的通透性、阻止血小板的聚集有关，同时白蛋白还可以作为生物活性物质、药物的载体和自由基清除的抗氧化剂。
从羟乙基淀粉的应用之争论谈如何借鉴循证医学证据
注，那么作为一名麻醉医生，我们应该怎样从循证医 学角度来看待ＨＥＳ的使用，既保证临床工作的正常 进行，又维护患者的安全和利益呢？ 循证医学的核心是科学研究产生的最佳证据。 近期ＨＥＳ安全性的争论起源于３个大规模ＲＣＴ的 发表：严重脓毒症容量替代和胰岛素治疗研究
（ＶＩＳＥＰ）¨１、斯堪的纳维亚重症脓毒症和脓毒症休克
样，我们对此也不能缺少自己的思考。去年在ＨＥＳ
髋关节置换术患者，６％ＨＥＳ与等张生理盐水液体治 疗对肾脏功能的影响并没有差异，ＨＥＳ对肾脏功能 并无危害０１２］。由此可见，争论仍在继续。不同类型 手术、患者自身情况的差异、对比液体种类（白蛋白 或等张晶体液）的不同，都可能影响一项研究最终的 结论。对于这些看似矛盾的结论，我们要带着自己 的判断，去思考，去观察，去衡量，更要用我们自己的
双手去研究。目前临床上有一些医生：或者不看文
献，临床决策完全基于个人经验；或者是看文献，不 假思索地跟着研究结果走。过去，由于经济基础及 研究能力等原因，我们习惯性依赖西方的研究成果。 今天，中国已经有能力、有资源去组织和完成自己的 研究，包括对羟乙基淀粉作用的研究。以上这两种
行医方式就不再完全合适了。我们要看文献，而且
史堡壁竖堂苤查！！！！生！旦笙塑鲞笙！塑鱼堕！』垒！型！堕尘！垒！型塾！！！！！！尘：塑！生：！
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・述评・
从羟乙基淀粉的应用之争论谈 如何借鉴循证医学证据
熊利泽
循证医学是二十世纪九十年代在临床医学领域 内迅速发展起来的一门新兴学科，其核心思想是“任 何临床诊疗方案和医疗决策的确定都应遵循客观的 临床科学研究产生的最佳证据”。循证医学的主要 创始人、国际著名临床流行病学家Ｄａｖｉｄ Ｓａｃｋｅｔｔ教 授曾将循证医学定义为“慎重、准确和明智地应用目 前可获取的最佳研究证据，同时结合临床医师个人 的专业技能和长期临床经验，考虑患者的价值观和 意愿，完美地将三者结合在一起，制订出具体的治疗 方案”…。循证医学所要求的临床证据有三个主要 来源：１．大样本的随机对照临床试验，尤其是多中 心随机对照研究（ＲＣＴ）；２．系统性综述；３．荟萃分 析。这些证据的临床应用价值并非完全相同，因而 需要对其作评价分级。 绝大部分手术患者围术期都要接受液体治疗。 因此，称职的麻醉科医师往往把围术期的液体管理 作为麻醉管理中的重要环节。多种因素可导致围术 期患者低血容量，充分而恰当的液体治疗能够有效 防止低血容量发生，确保足够的心输出量和组织氧 供。然而，在围术期特定的病理生理背景下，液体治 疗过度、容量负荷过重的情况屡见不鲜，极易导致心 肺及其他重要脏器功能障碍。长期以来，围术期液 体治疗一直是争论最多的领域之一，包括开放性或 限制性补液，是否采用目标导向的液体治疗，用晶体 液还是胶体液等。因此采用循证医学的方法指导围 术期液体管理显得非常必要。 羟乙基淀粉（ＨＥＳ）是临床上应用最广泛的人工 胶体溶液，但近来ＨＥＳ相关的大规模ＲＣＴ和荟萃 分析，对ＨＥＳ的安全性提出了质疑，特别是ＨＥＳ对 脓毒症／重症患者的肾功能和死亡率是否有影响，这 一问题引起了国内外医学界和药监部门的广泛关
上海会议羟乙基淀粉-精选文档
• “肾衰发生率”在两组也无差异，说明使用HES对肾脏也是安全的。 值得关注的是，在肾风险（RIFLE-R）和肾损伤（RIFLE-I）两个级别, HES甚至优于生理盐水，且差异极其显著（p=0.007, p=0.005）。
• 基于上述资料，有什么理由将HES组高比例使用RRT的原因归咎于HES 造成肾损害？
解析6S研究
• 既然是复苏治疗研究，应首先证明选择的病例是有扩容需要的。
通常要提供以血流动力学指标为基础的复苏和复苏终点资料。
• 但6S研究对复苏起点和终点完全由参研者自行判断，没有统一 的客观指标指导。这种选择病例的方式难以保证病例选择和实
施复苏治疗的准确性。
Patients：We screened patients 18 years of age or older who needed fluid resuscitation in the ICU, as judged by the ICU
羟乙基淀粉能被盖棺定论吗？ 评6S与CHEST研究
解放军总医院一附院 林洪远
寒流来袭 羟乙基淀粉处在风口浪尖
• 新羟乙基淀粉（新HES130/0.4）是当前液体复苏中最常用的人工胶体。 • 由于分子量较小，取代级较低，因此新型HES被认为较老HES更容易 被降解和经肾脏清除，是当前较理想和安全的人工胶体。 • 但自2019年以来，新HES遭遇到前所未有的挑战： “欧洲共识”首先提出质疑。其后，2019严重脓毒症治疗指南将新 HES排除在复苏液体选择之外；2019年6月，FDA也对HES发出警告： Do not use HES solutions in critically ill adult patients including those with sepsis, and those admitted to the ICU. • 而上述一切主要源于2019年完成/发表的两项较大的RCT临床研究：6S 和CHEST。
再论羟乙基淀粉风波及其临床应用
【关键词】羟乙基淀粉；应用；争论
Ｒｅｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ
ｏｎ
ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｔ ｏｆ ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ ｓｔａｒｃｈ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｆｉｃａｆｉｏｎ
Ｈａｎ
Ｃｈｕａｎｂａｏ，Ｑｉ帆Ｙａｎｎｍｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ
Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ
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ＣＨＥＳＴ研究是大洋洲３２家医学中心完成的比较６％ Ｖｏｌｕｖｅｎ（１３０／０．４）与生理盐水用于重症患者液体复苏 疗效的临床试验，共纳入了７ ０００例重症患者。结果
显示，ＨＥＳ组９０ ｄ病死率与生理盐水组之间差异无
统计学意义（１８％比１７％，Ｐ＝０．２６），ＨＥＳ组ＲＲＴ治
疗率高于生理盐水组（７％比５．８％，Ｐ＝０．０４）。 ２０１３年，加拿大学者在（ＪＡＭＡ＞＞一。上发表了１份
ｆｒｏｍ ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ Ｂｏｌｄｔ ｓｉｎｃｅ ２０１０． ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ． ｗｉｔｈ
ｏｒ
Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ
Ｔｏ
ｔｈｅ ｒｅｌｅｖａｎｔ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ
ｓｔａｒｃｈ
ａｎｄ ｔｈｅ
ｏｐｉｎｉｏｎｓ
ｏｎ
ｉｔｓ
Ｃｏｎｔｅｎｔ
ａ
Ｔｈｅ
ｉｎｃｉｄｅｎｔ ｏｆ ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ Ｂｏｌｄｔ’Ｓ ａｃａｄｅｍｉｃ ｃｏｕｎｔｅｒｆｅｉｔｓ．ｔｈｅ ｄｉｆｉｅｒｅｎｔ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ ＨＥＳ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｏｎ
ｗｉｔｈｏｕｔ ｓｅｐｓｉｓ，ａｎｄ
ｄｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ ｓｔａｒｃｈ
【doc】骨髓经羟乙基淀粉（HES）处理后分离和培养MSCs的初步探讨
骨髓经羟乙基淀粉（HES）处理后分离和培养MSCs的初步探讨2l8?丛型壁笙旦笙堂笙兰塑』垦oFPRcTIcALHANDSURGERYDec2006,V ol20,No.4======!====:=!= ===2111=====!====————————-———=——————————————————————————————二二:==__,…,组织工程?文章编号:1671—2722(2006)04—0218-02骨髓经羟乙基淀粉(HES)处理后分离和培养MSCs的初步探讨王宁,安贵林,魏侃,张艳,徐媛(沈阳医学院奉天医院手外科研究所,辽宁沈阳110024)中图分类号:R6文献标识码:B种予细胞,支架材料和生长因子是组织工程的三大要素,而寻找合适的种子细胞是成功的重要因素l1l.骨髓间充质干细胞(MesenchymalStemCells,MSCs),因其具有多向分化潜能,如形成骨,软骨,肌组织,皮肤等,成为最具代表性的种了细胞_21.目前,国内外已分离培养出人,小鼠,大鼠,兔等的骨髓MSCs.并诱导分化出多种组织H,但由于它在骨髓内含量极少,只占0.01%,-0.001%,而组织工程需要短期内有大量的种子细胞再生组织,故需进行体外培养,分化和扩增日.本实验对骨髓MSCs的两种分离方法进行比较,以期获得更好的方法.1材料与方法1.1材料动物:以两只狗(雄性,体重18kg左右)骨髓为观察材料.药品:DMEM-LG培养基(Gibco),胎牛血清(Gibco),Ficoll淋巴细胞分离液,羟乙基淀粉40氯化钠注射液(HES).1.2方法在同一条件抽取狗的骨髓,经两种方法多次体外分离和培养的MSCs,主要对MSCs数量与MSCs存活和生长等进行对比观察.方法一:当骨髓经羟乙基淀粉(HES)处理后离心分离MSC,其具体操作程序如下:(1)取健康狗在无菌条件下,以穿刺针垂直穿刺髂骨骨髓腔.刺入骨髓腔2~3cm,骨穿针后套20mL注射器,(注射器事先吸取lmL肝素润湿管壁),反复抽吸两次分别抽得骨髓30mL,18mL,立即注入50mL离心管内(事先加肝素2mL). (2)拿回实验室,加入7.5mL,4.5mL(骨髓量的1/4)羟乙基淀粉,吹打均匀,静置2～3h,血细胞沉降后,吸取上清液8mL和1OIIlL.(3)分别装入离心管,离心1200r/min,8min,弃上清液,加入生理盐水5mL,制成细胞悬浮液.(4)将细胞悬浮液缓慢地加入事先盛有3mLFico~淋巴细胞分离液的离心管内液面上,离心3000r/min,15min,离心管液体呈现出4层,最下面为血细胞层,其上面为淋巴细胞分离液层,离心管最上面为生理盐水层,生理盐水与淋巴细胞分离液之间呈浑浊状薄层即单个核细胞层(MSCs存在处).收稿日期:2006—04—12作者简介:王宁(1979一).女.医帅.(5)用吸管轻缓的吸取单个核细胞存在的混浊层,装入已盛有DMEM培养基的离心管内,混匀后离心1200r/min, 5min.(6)弃上清液,再加入5mL培养基,制成细胞悬浮液.混匀后细胞计数和胎盘兰染色计数活细胞占有的百分比. (7)调竹MSCs密度,接种培养观察细胞长势.方法二:为常规应用的密度梯度离心分离法,作为方法一分离MSCs效果的对照.其具体操作程序,除抽取的骨髓不经羟乙基淀粉处理外,其余操作和条件均与方法一相同.观察指标:2只狗抽取的骨髓,经两种方法多次分离MSCs和原代培养的效果,对比观察的指标如下:(1)两法经梯度离心分离后,观察含单个核细胞的混浊层的差异,厚而清晰者表明MSCs居多,反之相反.(2)细胞计数:用血细胞计数板,分别计算两种方法分离出的MSCs数量,具体操作如下:在血细胞计数板中央放置专用的盖玻片:用虹吸管吸取细胞悬液,滴入计数板使盖片下充满悬液为止;在200倍镜下,计数四角大方格内的细胞(包括压线细胞,成团细胞按单个细胞计数);按下式计算:细胞密度=(4大方格细胞总数/4)×10000个/mL.(3)活细胞百分比:用苔盼兰染色法,显示活细胞与死细胞(死细胞着蓝色,活的不显色)具体操作如下:①将细胞悬液1滴与胎盘兰染液2滴混合后,注入血细胞计数板小室内1滴,静置2分钟;②在200倍镜下,计数500个细胞中着色细胞数量;③按下式计算:细胞活力=(总细胞数一着色细胞数)/总的细胞数×100%.(4)细胞长势:将两法经梯度离心分离出来的MSCs接种于盛有DMEM培养基的培养瓶内,主要观察两法在细胞贴壁和铺展(细胞占培养基瓶底面积的百分比)中的差异.2结果经两种方法分离骨髓MSCs的效果:(1)方法一密度梯度离心分离后,离心管内液体显示混浊(乳白)色膜状部位较方法二未经羟乙基淀粉处理的略厚而清晰;(2)从乳白色膜层吸取的单个核细胞制成细胞悬液,经多次记数,方法一平均为2.0×10/mL,明显较未经羟乙基淀粉处理的方法二平均2.Ox10/mL多;(3)经苔盼染色,方法一分离出来不着色的活细胞占总计数的89%,而方法二的只占78%,即经羟乙基淀粉处理后分离出来的着兰色的死细胞较不经处理方法二少;(4)MSCs在原代培养中,可见方法一的贴壁细胞较未经羟乙基淀粉处理方法二的早和快,接种48h,方法一细胞贴壁占实用手外科杂志2006堡旦箜萱箜!塑jQ些Q!型竺坠培养瓶底面积2/3,而方法_的占1/3,7天时,方法一细胞扩增铺展可达培养瓶底面积的90%,而方法二I79%,表明前者细胞长势优于后者方法二.3讨论骨髓经羟乙基淀粉处理的密度梯度离心分离MSCs(法一)的效果比不经过处理(法二)的好,本文观察经羟乙基淀粉处理,然后进行密度梯度离心分离MSCs,无论在分离出来MSCs的数量和存活细胞的数量以及原代培养细胞贴壁和扩增铺展速度等均优于未经羟乙基淀粉处理的,表明了羟乙基淀粉的优越性.羟乙基淀粉在骨髓分离MSCs中的作用:据记载羟乙基淀粉是血容量扩充剂,中分_f量羟乙基淀粉有较好的血液流变学特性,适用于临床使用,它可使促凝粗酶原激酶时间快速降低,使血小板功能降低,对红血细胞集聚性沉降率有影响,有抑制红血细胞集聚作用,能增加细胞膜负电荷,使已集聚细胞解聚等作用.由此本实验将含有肝素的骨髓经tiES 处理后,使骨髓内细胞成分,能更充分处于游离单个细胞状态,能更有利于从骨髓内分离出更多的MSCs,并为MSCs提供充足的贴壁及生长空间,虽然仍沉淀有少量的红细胞,但是这些细胞呈悬浮的状态,随着不断的换液,逐渐被淘汰,间充质干细胞迅速增殖,原代培养杂质细胞并未见明显增加.219?由此奉文初步提,羟乙基淀粉物理沉降法,简单易行,对细胞无任何损伤,培养成功率高,是值得推荐的方法.参考文献:[1】JenkinsDD,Y angGD,LorenzHP,et,a1.Tissueen~neering andregenerativemedicine[11.ClinHastSurg,2003,3O(4):581-588.I21BruderSP,Jainswa1N,HaynesworthSE.Growthkinet—ics,self-renewalandtheosteogenicpotentialofpunfied humanmesenclwmstemcellsduringextensivesubculti—vationandfollowingcryopreservation[J]jCellBiochem1997,64(2):278—94[3】黄海霞,汤雪明.成体干细胞多能性研究进展卟生命科学, 2002,14(3):129134.【4】李思源,李军,姜玉峰.人骨髓间充质干细胞的分离和体外培养卟中国临床康复.2004,8,(17):3264—3266.15l土少I【j.李宝峰,王楠骨髓基质干细胞体外培养及临床应用研究卟中国矫形外科杂志,2004,12(14):1086—1088l61刘卫东,张启祥.人工胶体血浆代用品的分类和临床应用比较Ⅲ中国药业,2006,15(12):6263.【7l迟作华,张洹,陆琰.人骨髓间充质干细胞分离方法比较中国临床康复.2006,10(1):20-22文章编号:16712722(2006)04—0219～O1按压促进静脉回流治疗静脉危象的护理宋安秀(朝阳市中心医院骨科,辽宁朝阳122000)中图分类号:R6文献标识码:B我院自1999年开展显微外科以来,对收治的患者术后出现静脉危象者,早期采取积极措施,使断指及皮瓣血运转为正常,现将护理体会报道如下.1临床资料本组18例,男12例,女6例:年龄17-45岁,平均28岁.损伤原因;砸伤8例,皮带绞伤4例,门挤伤4例,动物咬伤2例.2护理术后消除恐惧心里,增强治疗疾病的信心.避免疼痛,寒冷,吸烟,饮酒等诱因,积极配合护理工作.密切观察手指及皮瓣的皮肤颜色,张力,皮温,肿胀程度,毛细血管的充盈度并做好记录.18例患者均于早期发现皮肤颜色变暗,毛细血管反应明显加快,立即向医乍报告后,马上按摩手指及皮瓣以促进静脉回流,同时给予肝素12500单位加入0.9%NS500mL中, 以每分钟1O滴静点按压,3-10min不等,皮肤转为红色后停止.问隔5-30min不等,皮肤颜色又出现变暗,再行按压,皮肤又转红色,这样重复进行,其中断指6例,皮瓣4例需要按收稿日期:2006—07—27作者简介:宋安秀(1972一),女,主管护师.手外科护理?压问隔时间逐渐延长,分别按压8-12次之后,不再需要按压,皮肤颜色不再变暗,经过临床严密观察,结果10例断指及皮瓣都顺利成活,其余8例通过按压虽然皮肤颜色也转为红色,但间隔最长只有15-20分钟,并且间隔时间逐渐缩短, 伤口周围还有部分暗红色血性渗出,向医生报告后急诊行手术探查,术中均发现有血栓形成.按压方法及注意事项:按压时从远端向近端进行,手法要轻柔.对断指的按要保持手指不要晃动,按压一次后要间隔2-3秒后再行第二次按压,不能连续进行,给动脉供血一个时间间隔.对皮瓣按压也要由远向近进行,用食,中两指或单一食指滚动擀.3讨论护理人员要有高度的责任心,密切观察手指及皮瓣的血运情况,及时发现,采取措施.吻合血管或岛状转移皮瓣,术后出现静脉危象,’部分是因为静脉条件及吻合手术质量原凶,另部分则因为术后其它因素,如痉挛或岛状皮瓣蒂部水肿等,血液通过静脉吻合口或蒂部变得缓慢,给血栓形成提供机会,而通过按压促进静脉回流,使血液快速通过吻合口,减少血栓形成机会.同时静脉血被”挤”走后,也会促进动脉供血.。
风口浪尖上的人工胶体羟乙基淀粉-林洪远
* 改良明胶 RR=0.91 * 右旋糖酐 RR=1.24
The Cochrane Library. 2012, Issue 11
为什么对胶体难以割舍
• 尽管从循证医学医学角度看，胶ห้องสมุดไป่ตู้复苏在预后上对晶体并不占据优势， 但无论欧洲共识还是SSC指南都不敢轻易放弃胶体，说明它们对所谓 的循证医学也是有倾向性和选择性的。 • • • 人们对胶体的执着源于对胶体复苏的信赖：快速、持久、液体负荷量 少，并相信这些作用是有益的。 这个认识注定了：只要没有确实证据证明胶体复苏是有害的，胶体就 不可能退出复苏舞台。 但如果胶体只能使用白蛋白而排斥人工胶体，那么白蛋白能否填补人
北欧六国的6S研究
• 6S研究是2009年在北欧六个国 家展开的RCT研究，目的是评
估6% Tetraspan (130/0.42) 与林 格氏液复苏对严重脓毒症病死 率和肾功能损害的影响。 • 26个ICU参与，798例严重脓毒
症或脓毒性休克患者被纳入。 • 评价指标：60天病死率及肾衰 发生率（透析依赖）
病情严重度等为独立高危因素，而与复苏液体种类无关。 • 结论：在脓毒症使用HES复苏没有发生肾衰的风险。
对脓毒症复苏的评价更应慎重
• 影响脓毒症或其它重症患者最终预后的因素很多。既然我们已 经认识到，脓毒症预后不是仅靠某一、二颗“魔蛋”能够改善 的，又有什么理由要把数十天后的预后完全归咎于早期的某一、 二种治非决定性的治疗呢？ • 鉴于脓毒症的复杂性，以多因素回归分析评价复苏液体对预后
的影响更客观和具有说服力。
风口浪尖上的羟乙基淀粉
新HES是脓毒症杀手吗？
解放军总医院一附院 林洪远
寒流来袭 贺斯处在风口浪尖
• 新型HES（130/0.4）是当前液体复苏中最常用的人工胶体。 • 由于分子量较小，取代级较低，因此新型HES被认为较老HES更
羟乙基淀粉治疗严重败血症的死亡风险较高
羟乙基淀粉治疗严重败血症的死亡风险较高（N Engl J Med. 2012 Aug 2;367(5):481.）题目：羟乙基淀粉130/0.42 vs.林格氏醋酸盐用于严重败血症（Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer's acetate in severe sepsis）背景：羟乙基淀粉（HES）130/0.42在特护病房（ICUs）广泛应用于体液复苏，但对于严重败血症患者，其有效性和安全性尚未建立。
方法：在本次多中心、平行、单盲试验中，我们把特护病房需要进行体液恢复的严重败血症患者进行随机分组，分别接受6% HES 130/0.42 （Tetraspan）或者林格氏醋酸盐治疗，其最高剂量可达每千克理想体重33ml/d。
，主要的疗效指标为随机给药90天后的死亡情况或者处于肾功能衰竭末期（依靠透析）。
结果：对804名患者进行随机分组，其中798名患者被纳入校正意向性分析人群。
两个介入治疗组有相似的基线特点。
随机治疗90天后，398名服用HES 130/0.42的患者中，有201名（51%）死亡，而400名服用林格氏醋酸盐的患者中，有172名（43%）死亡（相对风险1.17；95% CI 1.01-1.36；P=0.03）；两组中各有1名患者处于肾功能衰竭末期。
在90天的治疗期内，87名（22%）HES 130/0.42组的患者使用肾脏替补疗法，65名（16%）林格氏醋酸盐组的患者使用该法（相对风险1.35；95%CI 1.01-1.80；P=0.04），且分别有30名和25名患者严重出血（相对风险1.52；95%CI 0.94-2.48；P=0.09）。
通过对基线的死亡和急性肾损伤等已知危险因素进行调整，进行多变量分析可得结果。
结论：对于严重败血病患者，使用羟乙基淀粉130/0.42 治疗90天后，其死亡的风险比林格氏醋酸盐治疗组高，且更有可能需用肾脏替代疗法。
欧洲建议羟乙基淀粉退市 双鹤基药布局或受影响
欧洲建议羟乙基淀粉退市双鹤基药布局或受影响自今年5月羟乙基淀粉HES安全性被捅破以来，所涉企业科伦药业(002422.SZ)、华润双鹤(600062.SH)以及费森尤斯等公司均遭受着巨大的压力，股价一度应声跳水。
而就在近日，欧洲药品管理局(EMA)在其声明中指出，药品风险评估委员会(PRAC)建议将羟乙基淀粉退市。
“除非有权威部门有足够的证据可以证明羟乙基淀粉对一些患者群体的临床收益高于风险，否则退市的裁决应该不会改变。
”IBM医疗卫生行业资讯总监于军向记者表示，科伦、双鹤在本土市场的负面影响或也为期不远。
“羟乙基淀粉作为2012年新版基药的品种，是目前两家企业重点布局的产品。
该产品海外市场虽然对其占比不大，但安全性的问题可能会引发SFDA(国家食品药品监督管理局)等相关部门的介入。
公司对于产品的安全性也暂时没有给出很有力的辩解回应，这些在未来对产品的销量都会造成较大的不确定性。
”企业方面的替代策略则已经悄然排上计划。
“欧洲一些国家因为退市建议被传销量大降到原先三四成，对此公司并不担忧，因为公司已有相关产品储备的替代计划，一旦真的被拿下了，后续产品会及时跟上。
”华润双鹤一位不愿具名的高管向本报记者表示。
国内调整是“时间问题”？羟乙基淀粉HES是血容量扩容剂，临床上主要用于失血性、创伤性、感染性和中毒性休克等治疗。
伴随其在包括中国在内的大量市场迅速普及，安全性的困扰一直都伴随始终。
随着HES的最初推动者德国教授岳凯姆伯特(JoachimBoldt)关于HES相关论文成果造假一事败露，国际多家权威临床医学杂志前后刊发了多篇质疑HES安全性的文章。
包括前述的欧洲药品管理局以及美国危重病医学学会均表示反对此药的继续使用。
根据EMA的建议退市声明：6%的HES用于液体复苏并不优于生理盐水，且HES还与患者肾脏损伤的高风险率有关。
不仅如此，使用羟乙基淀粉的危重症患者与使用乳酸林格液的患者相比有更高的死亡风险。
美国警告羟乙基淀粉重度肾损伤等风险
美国警告羟乙基淀粉重度肾损伤等风险2013年6月24日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，警告在成人重症患者中使用羟乙基淀粉类药品的死亡率、肾损伤风险和出血风险增高。
羟乙基淀粉溶液用于低血容量患者的血浆扩容治疗。
2012年9月6-7日，美国FDA召集了一次公开的研讨会，讨论羟乙基淀粉的风险和效益。
专家组成员展示了来自随机对照试验、荟萃分析和观察性研究的数据，FDA已完成了对这些数据的分析。
数据显示，当羟乙基淀粉用于成人重症患者，包括败血症和收入重症监护病房的患者时，死亡率或需要肾脏替代治疗（RRT）的肾损伤（即重度肾损伤）发生率增高。
FDA的结论认为，不应将羟乙基淀粉溶液用于这些患者，并需要修订说明书，增加死亡和重度肾损伤风险的黑框警告。
此外，FDA对在接受心肺旁路心脏手术患者中进行的研究的荟萃分析进行了回顾，确定需要在说明书的“警告”与“注意事项”部分补充关于出血增加的警告。
FDA对医疗卫生人员的建议：●对成人重症患者（包括败血症和收入重症监护病房的患者）禁用羟乙基淀粉溶液。
●避免将羟乙基淀粉用于已有肾功能不全的患者。
●在首次发生肾脏损害时，停用羟乙基淀粉。
●曾报告在使用羟乙基淀粉后最长90天需要肾脏替代治疗。
对于所有患者，持续监测肾功能至少90天。
●因可能发生出血增加，避免在接受心肺旁路心脏手术患者中使用羟乙基淀粉。
●在首次出现凝血异常征象时，停用羟乙基淀粉。
FDA对患者的建议：●患者应了解与使用羟乙基淀粉溶液相关的风险，并与其主管医护人员讨论这些风险。
●了解与使用羟乙基淀粉溶液相关的重度肾损伤风险。
●保证按照要求与医护人员联系，并遵照所有指导。
如发生任何异常症状，应立即报告。
●肾损伤症状可能包括：排尿频率、数量和尿液颜色变化、尿血；排尿困难；下肢、踝部、双足、面部或双手肿胀；异常虚弱或疲倦；恶心和呕吐；气促。
（美国FDA网站）。
羟乙基淀粉系列产品研究中需关注的问题(二)
发布日期20090813栏目化药药物评价>>化药质量控制标题羟乙基淀粉系列产品研究中需关注的问题（三）--羟乙基淀粉130/0.4原料药及制剂研究需关注的问题作者审评四部审评八室部门审评四部正文内容目前有多家研究机构和生产企业研究仿制羟乙基淀粉130/0.4原料药及羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，下面就这两个产品在研究过程中需要关注的问题与研制单位进行交流。
一、羟乙基淀粉130/0.4原料药1、制备工艺羟乙基淀粉130/0.4的制备一般以支链玉米淀粉为起始原料，经过水解、羟乙基化、精制制得。
起始原料的控制、水解过程的控制、羟乙基化过程的控制、精制过程的控制是制备工艺过程控制的关键点。
（1）起始原料的控制：因为所用的支链玉米淀粉可直接影响到终产品的质量和临床应用的安全性，所以对玉米淀粉的来源和质量均应关注。
建议通过比较完善的供应商审计工作，确定玉米淀粉的供应商，并尽量固定供应商。
玉米淀粉的质量控制除在国家标准基础上，建议还要关注其农药残留情况、重金属情况、支化度情况（建议控制在95%以上），应在国家标准基础上制定起始原料玉米淀粉的内控质量标准。
需要特别关注的是，目前也有以支链土豆淀粉为起始原料进行制备的，但其所制备的产品与以支链玉米淀粉为起始原料制备的产品在摩尔取代度和取代方式（C2/C6比）方面都有所不同。
我们这里讨论的是以支链玉米淀粉为起始原料制备的摩尔取代度为0.38-0.45、取代方式（C2/C6比）大于8.0的产品。
（2）水解过程的控制：文献报道的关键工艺参数包括浆液浓度、反应体系中酸浓度、反应温度、反应时间等等，研究者应结合具体制备工艺对关键工艺参数和工艺参数的控制范围进行系统的研究。
水解的目的是制备特定分子量的淀粉，所以分子量的控制是监测水解反应进程的重要指标。
在实际工作中，为监测的简便可行，有的研究者采用特性粘数进行控制，这种情况下建议通过研究分子量和特性粘数之间的对应关系，进一步确定采用特性粘数控制反应进程的可行性。
羟乙基淀粉再起风波, EMA 宣告退市,在中国还能走多远？
羟乙基淀粉再起风波，EMA 宣告退市，在中国还能走多远？羟乙基淀粉类药品，在特定健康条件的患者中会造成死亡率升高、肾损害以及过量出血等风险，给患者造成安全隐患。
2013 年，EMA（欧洲药物管理局）的药物警戒风险评估委员会（PRAC）建议限制使用羟乙基淀粉。
但因为限制措施实施的效果不佳，在2018 年1 月12 日，PRAC 再度建议将该药品退市。
而2014 年2 月，CFDA（国家食药监总局）也曾发出类似警示，那么，我国的限制措施实施效果又如何呢？羟乙基淀粉的衰败之路羟乙基淀粉是血容量补充药，主要用于预防和治疗各种原因造成的低血容量，包括失血性、烧伤性及手术中休克等、血栓闭塞性疾患等。
我国累计销售额高达几十亿元，一直是我国液体治疗重症患者的主流药物。
2012 年，两项研究表明，用6% 羟乙基淀粉（HES）130/0.4 液体复苏的脓毒症患者较醋酸林格氏液有更高的死亡率；通过羟乙基淀粉（HES）进行复苏治疗重症监护患者接受肾脏替代治疗的概率更高。
不久之后，欧盟、美国、加拿大等国外药品管理部门还有CFDA 陆续对其发出黑框警告。
美国建议此类产品不再应用于危重成人患者，包括败血症、收入ICU 的患者欧洲药品管理局建议含羟乙基淀粉药品不再用于脓毒血症、烧伤和重症患者加拿大建议此类产品不再应用于脓毒血症患者、严重肝脏疾病患者和某些类型的肾功能损害患者CFDA 公告提出含羟乙基淀粉类药品在特定健康条件的患者（如严重脓毒血症、肝肾功能障碍、凝血功能异常等）中存在着死亡率升高、肾损害及过量出血等风险。
在当时，EMA 已建议羟乙基淀粉退市。
5 年后的今天，终于将实施这个举措。
我国的限制效果同样不容乐观在2014 年CFDA 羟乙基淀粉不良反应公告发布之后，基本没有企业再对该品种进行临床/上市申请。
但和欧洲最初的情况一样，我国也只是提醒羟乙基淀粉对某些特殊患者存在安全风险，并未直接禁止该药品的使用。
从近几年羟乙基淀粉销售数据来看，几乎没有受到影响，依旧保持着每年7 亿左右的销售额，这也侧面证明了我国的限制效果并不明显。
解码人工胶体羟乙基淀粉的生命金三角
解码人工胶体羟乙基淀粉的生命金三角自1915年早期明胶的出现，近百年来，人工胶体被不断推陈出新，通过各种改良试图达到最佳的扩容效力和最小的副作用。
从动物源性的明胶，到化工合成的右旋糖酐。
直到今天被普遍接受的植物源性羟乙基淀粉，它们在不同的历史阶段都挽救了大量的生命。
从改良的明胶、代血浆、706、贺斯、万汶的出现，直到2007年7月文诺方汀氯化钠注射液的上市，人工胶体已经形成了独特的代血浆体系，从理论基础到临床实践都得到了不断的完善和补充。
其中改良明胶至今还一直在沿用，无显著突破。
而羟乙基淀粉的发展则最为活跃的前沿，以至于欧洲绝大部分国家的胶体基金已经转向此类研究。
有趣的是，某些商品正在热衷于证明土豆淀粉优于玉米淀粉（1）。
根据辩证法透过现象看本质的原则，实际决定其扩容效果与安全性的关键在于一个特殊的金三角：角1=分子量/角2=碳链羟乙基话比例/角3=碳2碳6的羟乙基化比例。
这个金三角如三个密码旋钮，唯有组成最佳的数字方能开启生命的宝库（2）(3)。
角1=分子量：分子量的大小决定了羟乙基淀粉排出肾脏的时间，也决定了体内免疫反应的发生和轻重。
由于血液内淀粉酶的作用，淀粉进入体内后会迅速水解成小分子，当低于7万道尔顿时被肾脏排出。
因此经过羟乙基化来延缓淀粉酶的作用。
分子量越大，初始容量效力也会越高，固然在体内停留时间也会越长，扩容时间延长，但带来的弊端是由于排出时间过长，其不断地在肾小球间质细胞沉积，造成严重肾功能和凝血机制的改变。
1978年推出的Plasmasteril （HES450/0.7）等就因为肾脏功能的损伤严重在一年后退出市场。
但分子量过低，则在体内停留的时间就会过短，不能达到有效的初始容量效力和扩容时间。
因此，合适的分子量是保持有效扩容时间和初始容量效力的基础。
角2=碳化羟乙基化比例:将淀粉羟乙基化的目的在于阻止淀粉酶对淀粉的分解，羟乙基化比例越高，淀粉酶对其分解的速度也就越慢，当然会延长羟乙基淀粉在体内的停留时间，相对应的是扩容时效。
议羟乙基淀粉的摩尔质量及摩尔取代度
议羟乙基淀粉的摩尔质量及摩尔取代度
议羟乙基淀粉（Hydroxyethylcellulose，简称HEC）是一种非离子型的多官能团有机高分子类物质，其具有优异的物理化学性能，广泛应用于化妆品、农药、涂料、纤维素工业等行业。
它由乙烯基-乙烯基共聚物及羟乙基团构成，它的摩尔质量约为375.4，摩尔取代度在0.8~1.2之间。
摩尔质量是指某一物质的分子质量，单位是克/摩尔。
摩尔质量是用来衡量不同物质的分子量大小，以及两者之间的比例关系。
摩尔取代度（Degree of substitution，DS）是指某一有机分子中替换原子或基团的数目占所有可能替换原子或基团的比例，取值一般在0.1~3.0之间。
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综合以上世界上主要国家及我国应用HES的实 际情所述，在临床容量治疗时，只要严格掌握 各种 HES 的适应证和禁忌证、用法用量及注 意事项，就能产生良好的效果，造福于广大的 患者。
谢谢
据患者的失血情况，血流动力学状态和血液稀释度决定每日给予万汶的剂量和速
度，必要时可以重复使用数日。
同时在修订后的说明书中明确了万汶的禁忌证：(1) 不能用于脓毒症患者，因可增 加死亡和肾替代治疗的风险；(2) 不能用于严重肝脏疾病的患者；(3) 不能用于已 知对 HES 过敏的患者；(4) 不能用于容量过荷的患者；(5) 不能用于存在凝血或出 血性疾病的患者；(6) 不能用于与低血容量无关的无尿或少尿患者；(7) 不能用于 透析患者；(8) 不能用于严重高钠或高氯患者；(9) 不能用于颅内出血患者。
欧洲麻醉医师学会代表欧洲 37 个国家 5 万名医师发 表声明称，多年来使用 HES 来补充血容量，稳定血 流动力学，治疗了数以千万计的患者，挽救了无数的 生命，并且提出关于 HES 的几个研究 (VISEP、6S 和 CHEST) 以及几个荟萃分析在方法学上是有缺陷的。
《MineIva Anestesiologica》在 2010 年发表了 6%HES 130/0.4 和 5% 白蛋 白用于体外循环心脏直视手术的前瞻性、随机、对照临床研究，结果显 示，2 组患者失血量和输血量、包括血栓弹力图参数在内的各项凝血功 能指标和炎症因子水平均无差异，表明使用一定剂量的 HES 对凝血功能 的影响与白蛋白无明显差异。
羟乙基淀粉的争论
文章摘自《中华麻醉学杂志》2014 年 3 月第 34 卷第 3 期 P257-260
羟乙基淀粉 (HES) 用于临床预防和治疗低血容 量已近六十余年，HES临床应用的优缺点一直 为相关学界所关注，近年来有学者对包括 HES
在内的多种液体对重症患者肾功能和死亡率影
响的研究结果进行了荟萃分析，欧洲某药品监 管机构还提出了在欧洲暂停授权允许使用 HES 的建议。
为 1.27。去除 Boldt J 的 7 篇 (590 例) 造假文章后，死亡危险
比为 1.09，肾功能衰竭危险比为 1.32。
同时，关于 HES 存在的问题在丁香园网站上得到了关
注，2013 年 4 月 9 日丁香园网站发表了《再见，Boldt 教授！
再见，羟乙基淀粉！》
二、欧美等主要国家规范使用 HES 的 意见
结果显示，包括 HES 在内的胶体液组与晶体液组间患者 28 d 死亡率
无明显差别，而胶体液组患者 90 d 死亡率显著低于晶体液组，胶体液组
患者在无机械通气和无血管活性药物情况下生存时间显著长于晶体液组，
2 组间肾替代治疗率无明显差别。
综上所述，手术和／或创伤患者与脓毒症患者，因其血管内容量 状态、心血管功能（低排高阻还是高排低阻）、毛细血管渗漏程度、 受累器官数目和其功能状态、全身炎性反应程度和疾病病程等不同， 表现出对 HES 不同的治疗效果。给予包括 HES 在内的液体，维持大 手术和严重创伤患者血容量正常，才能保证麻醉足够的深度，对抗手 术创伤引起对机体的不良影响，保证组织灌注和氧合良好，维持包括 肾脏在内的各器官功能正常，才可能保证手术治疗和抢救成功。
《Circulation Joumal》在 2011 年上发表了 6%HES 130/0.4 和晶体液用于 体外循环心脏直视手术的前瞻性、随机、对照研究，HES 最大输注量 30 ml/kg，结果显示 2 组患者失血量、输血量、包括血栓弹力图参数在内的 各项凝血功能指标均无差异。
《Anesthesiology》在 2013 年发表了非脓毒症手术患者接受 6% HES
6S 研究发表于 2012 年，是北欧 26 家医学中心 ICU 共同完成 的针对 60/ HES 130/0.42 或对照液体醋酸林格氏液用于重度 脓毒症或脓毒性休克的临床研究，共观察了 800 例患者，结 果显示，HES 组 90 d 死亡率高于醋酸林格氏液组 (51% vs．43%，P<0.05)，HES 组肾脏替代治疗率高于对照液醋酸 林格氏液组 (22% vs．16%，P<0.05)。
加拿大的一些专家为清除 Boldt J 的造假结果导致的
HES 临床应用的错误结论，2013 年 2 月 22 日发表了一项对
38 个涉及 HES、晶体液、白蛋白及明胶比较研究的荟萃分
析。
共纳入 10 880 例重症患者，结果显示，与其他液体相比，
接受 HES 的重症患者死亡危险比为 1.07，肾功能衰竭危险比
项研究结果显示，HES 不增加手术失血量和输血量，即对凝血功能不产
生明显不利影响。
JAMA》在 2013 年发表了一项法国、比利时、北非和加拿大 57 家医
疗中心 ICU 对非脓毒性的低血容量休克患者液体治疗的临床研究，研究
历时 10 年 (2003 年至 2012 年)，完成 4 857 例。
我国较早使用的是国产的 706 代血浆，即 HES70/0.6， 1999 年德国 HES 贺斯（HES 200/0.5）进入我国，近十多年 来国产 HES 盈源 (HES 200/0.5)、天晴宁(HES 130/0.4)、亿纹 (HES 130/0.4) 等相继问市。
至今包括我国在内，HES 已经用于数千万计的患者，挽救 了无数的生命，充分显示了其维持血容量的良好效果且过敏 反应发生率低，副作用小的特点，成为大手术和创伤患者救 治时不可或缺的药品。
3．加拿大卫生局的意见
加拿大卫生局提出 HES 不宜应用于容量过荷， 特别是肺水肿或充血性心力衰竭患者、脓毒症患 者、与低血容量无关的无尿或少尿患者、严重肝 病患者、透析患者、严重高钠或高氯患者、已知 对 HES 过敏患者和颅内出血患者。
4. 澳大利亚健康与药品管理局的意见
澳大利亚健康与药品管理局强调使用 HES 需要 注意：出现肾功能损伤、凝血障碍时应停止使用， 在其他治疗措施无效后才应该将其用于 ICU 患者。
130/0.4 与其他胶体液或晶体液的随机、对照试验的荟萃分析，包括 4 529
例患者的 59 项研究结果显示，与其他胶体液或晶体液相比，HES 不增加
手术患者死亡率。
包括 3 389 例患者的 39 项研究结果显示，HES 对患者肾脏功能无不
良影响，不增加血肌酐水平和肾脏替代治疗率；包括 3280 例患者的 38
5. 日本药品食品管理局的意见 1974年日本开始使用HES 70/0.5 治疗低血容量，
至今没有出现由此引起的肾功能损害和死亡的报 道，即使用于包括严重败血症的重症患者也没有 发现肾脏功能损害或死亡。2013 年 3 月万汶获批 进入日本市场。
2013年 9 月根据国际上完成的 HES 临床研究和 欧洲药物警戒评估委员会的意见，日本药品食品 管理局在万汶的说明书中明确指出，对于包括严 重脓毒症的重症患者，HES 可能会引起肾功能损 害，使用后需要监测肾功能至少 90 d。
CHEST研究同样发表于2012 年，为大洋洲 32家医学中心完 成的比较 6% HES 130/0.4 和生理盐水用于重症患者液体复苏 疗效的研究，共观察了 7000 例重症患者，结果显示，HES 组 90 d 死亡率与生理盐水组无显著性差异 (18% vs．17%， P>0.05)，HES 组肾脏替代治疗率高于生理盐水组 (7%vs．6%， P<0.05)。
用于成人危重患者，包括败血症和ICU 患者；(2)肾功能不全者避免使用；(3) 出现
肾功能损伤时应停用；(4) 使用后应持续监测肾功能至少 90 d，有病例报道，使用
后者应避免使用；(6) 一旦出
现凝血功能障碍，应立即停用。
2013年 10月 29日对获准在美国上市的万汶使用说明进行了修订，指出应根
三、HES 在我国临床麻醉和创伤救治中的应用情况 我国由于血源短缺，输血费用昂贵并可引起免疫抑制、相
关肺损伤以及传播血源性疾病，只有在明确输血指征时才使 用血液制品（全血、浓缩红细胞、血浆和白蛋白）来补充血 容量，因此在临床麻醉和创伤救治中，必须使用人工血浆代 用品 HES 和明胶，才能够确保大手术和严重创伤患者血容 量正常。
应根据失血量和速度、血流动力学状态以及血液稀释 度决定给予剂量和速度，每日用量成人不应超过 50 ml/kg，2 岁以下儿童不应超过 16 ml/kg，2～12 岁儿 童不应超过 36ml/kg，12 岁以上儿童剂量与成人相同。
输注 HES 130/0.4 氯化钠注射液和 HES 130/0.4 电解质 注射液后能够维持相同容量的循环血容量至少 6h， 输注的 HES 分子量小于 60 kD 时，可直接经肾脏排出， 大分子量 HES 经α- 淀粉酶分解成小分子量后逐渐经 肾脏排出，72 h 内 65% 的 HES 经肾脏排出。老年患 者、脓毒症患者和大量给予 HES 时，更易出现肾脏 功能损害
VISEP、6S 和 CHEST 研究提示：使用不同浓度、体外平均分 子量和取代级的 HES 后都会造成不同程度的肾脏功能损伤， 使得肾脏替代治疗率明显增加，可能会增加这类患者的死亡 率。
因此，欧洲药物警戒评估委员会建议停止继续授权 HES 在欧洲销售意见的发表，引起了麻醉学界和重症 医学界的高度关注，但是仅凭这 3 个研究和相关荟萃 分析，就断然提出 HES 对于所有患者皆为风险大于 获益，难免过于片面和武断。
2．美国食品药品管理局的意见
在北美国家，患者围术期主要使用晶体液预防和治疗低血容量，所选用的胶
体液 HES 是高分子量 (450/0.7) 注射液，即体外平均分子量为 450 kD，2007 年新一
代中分子量 HES--6% HES 130/0.4 氯化钠注射液（万汶）获准在美国上市。
2013年 6 月 24 日美国食品药物管理局对 HES 的使用发出黑框警告：(1) 不能