药物流行病学-治疗药物监测

三 TDM的临床指征 的临床指征
在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况 在临床上， 下都需要进行TDM。 下都需要进行TDM。 TDM 血药浓度只是药效的间接指标。 血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具 有客观而简便的效应指标时， 有客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓 监测。 监测。 一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。 一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。
药动学参数是否因病人内在的变异或其它 e. 药动学参数是否因病人内在的变异或其它 干扰因素而不可预测 不可预测？ 干扰因素而不可预测？ 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于 f. 疗程长短 是否能使病人在治疗期间受益于 TDM？ TDM？ g. 血药浓度测定的结果是否会显著改变临床 血药浓度测定的结果是否会显著改变临床 决策并提供更多的信息？ 决策并提供更多的信息？
⑷肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢 消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等） 消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等） 的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某 的药物时。 些药物时； 些药物时； ⑸长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药； 长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药； 或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导 或者某些药物长期使用后产生耐药性； 或抑制） （ 或抑制 ） 肝药酶的活性而引起的药效降低 或升高） 以及原因不明的药效变化； （或升高），以及原因不明的药效变化；
举例： 举例：
如保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别 保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别 的抗炎有效剂量 为300mg/kg及10mg/kg，相差达几十倍， 及 ，相差达几十倍， 但有效血浓度都在10-20µg/ml之间。而 之间。 但有效血浓度都在 之间 剂量与血药浓度之间的相关较差。 剂量与血药浓度之间的相关较差。
传统的治疗方法是平均剂量给药 ， 传统的治疗方法是 平均剂量给药， 其结果 平均剂量给药 是仅一些患者得到有效治疗， 是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达 到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。 到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显 不同的患者对剂量的需求是不同的。 然，不同的患者对剂量的需求是不同的。 这一不同源于下列多种因素: 这一不同源于下列多种因素: ①个体差异。 个体差异。 ②药物剂型给药途径及生物利用度。 药物剂型给药途径及生物利用度。 ③疾病状况。 疾病状况。 ④合并用药引起的药物相互作用等等。 合并用药引起的药物相互作用等等
如果上述问题都得到了肯定的回答， 如果上述问题都得到了肯定的回答，则 TDM将是合理和有意义的 将是合理和有意义的。 TDM将是合理和有意义的。
四、TDM的实施方法
（一）TDM流程
申请 取样 测定
数据 处理 结果的 解释
(二)取样时间
单剂量给药时，根据药物的动力学特点， 选择药物在平稳状态时取血。 多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后 采血，以考察与目标浓度(安全有效范围) 的符合程度。多在下一次给药前采取血 样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。 偏谷浓度。 偏谷浓度 怀疑中毒或急救时，随时采血。
有研究报道， 例癫痫病人服用苯妥英钠， 例癫痫病人服用苯妥英钠 有研究报道，42例癫痫病人服用苯妥英钠， 每日剂量均为300mg时测得血清苯妥英钠浓 时测得血清苯妥英钠浓 每日剂量均为 度相差很大。 度相差很大。 在 有 效 范 围 内 (10~20µg/m1) 的 仅 11 例 (26.2%)， 低于 ， 低于10µg/m1的 23例 (54.8%)， 高 的 例 ， 于 20µg/ml的 8 例 (19%)， 其中有三例超过 的 ， 30µg/ml。 。
TDM的定义
定义：通过灵敏可靠的方法， 定义：通过灵敏可靠的方法，检测病人血液
或其它体液中的药物浓度， 或其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参 数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药 应用药代动力学理论， 方案的制定和调整， 方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治 疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。 以保证药物治疗的有效性和安全性
苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、 苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、 丙戊酸钠、 丙戊酸钠、乙琥胺
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品
利多卡因、普鲁卡因胺、 利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等 普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等 普萘洛尔、阿替洛尔、 氨茶碱 丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、 丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等 碳酸锂 环孢素A 环孢素 氨基甙类、万古霉素、 氨基甙类、万古霉素、氯霉素等 甲氨蝶呤、环磷酰胺、 甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等
二 血药浓度与药理效应
对大多药物而言， 对大多药物而言，药理作用的强弱和持 续时间， 续时间，与药物的受体部位的浓度呈正 比。 直接测定受体部位的浓度是一件很困难 的事， 的事，目前尚无法做到
通常我们只能测定血液中的药物浓度。血 液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的 药物浓度形成一个可逆的平衡。此平衡遵 守质量作用定律。 因此，血液中的药物浓度间接反映了药物 在受体部位的浓度。 药理作用与血药浓度相关性 强于与每日总剂量的相关性
（三）测定什么
1.原形药物浓度 2.游离药物浓度 3.活性代谢物 4.对映体的监测
(四)血药浓度的测定方法
光谱法 色谱法 免疫法
1.光谱法
紫外分光光度法 荧光分光光度法 优点： 优点：
a：设备简单 b：费用低廉
缺点： 缺点：
a：操作繁琐 b：灵敏度低 c：专一性差
2.色谱法
薄层层析 气相色谱 高效液相色谱法（HPLC） 优点： 优点：
病人是否使用了适用其病症的最佳药物 最佳药物？ a. 病人是否使用了适用其病症的最佳药物？ b. 药效是否不易判断？ 药效是否不易判断？ 不易判断 c. 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？ 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情 关系是否适用于病情？ 药物对于此类病症的有效范围是否很窄 有效范围是否很窄？ d. 药物对于此类病症的有效范围是否很窄？
a：灵敏度、特异性、 重复性均佳 b：可对多种药物同时 检测
缺点： 缺点：
a：技术要求高 b：预处理繁琐 c：通量不够
液质联用（LC-MS）——确定分子结构 高效毛细管电泳法(HPCE)——手性药物
2.免疫法
放射免疫法(RIA) 荧光偏振免疫法(FPIA) 受体结合法(RBA) 微粒子酶免分析法（MEIA）
怀疑患者药物中毒， ⑹怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中 毒症状与剂量不足的症状类似， 毒症状与剂量不足的症状类似，而临床 又不能辨别的。 又不能辨别的。 ⑺合并用药产生相互作用而影响疗效的； 合并用药产生相互作用而影响疗效的；
需进行TDM的药物 的药物 需进行
分 类 强心甙 抗癫痫药 抗心律失常药 β受体阻断剂 平喘药 抗抑郁药 抗躁狂症药 免疫抑制药 抗生素 抗恶性肿瘤药 药 地高辛、 地高辛、洋地黄毒甙
举例： 举例：
抗心律失常药普鲁卡因胺， 抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较 普鲁卡因胺 当过量时亦会引发心律失常， 窄，当过量时亦会引发心律失常，仅靠临床观 有时无法区别是剂量不足未达到疗效还是 察，有时无法区别是剂量不足未达到疗效还是 过量引起的毒性反应， 过量引起的毒性反应，难以确定安全有效的剂 量。 按常规剂量给药时，对有些人而言可能过低， 按常规剂量给药时，对有些人而言可能过低， 导致治疗失败；而对另一些人而言， 导致治疗失败；而对另一些人而言，则可能引 起毒性反应。 起毒性反应。
治疗药物监测 （ TDM ） 与给药方案
治疗药物监测
一、 概述 治疗药物监测 therapeutic drug mornitoring，TDM ， 又称为临床药代动力学监测（clinical 临床药代动力学监测（ 临床药代动力学监测 pharmacokinetic mornitoring， ， CPM）。 ）
（一）TDM的临床指征 TDM的临床指征
⑴药物的有效血浓度范围狭窄。 药物的有效血浓度范围狭窄。 ⑵ 同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差 异的药物，如三环类抗抑郁药； 异的药物，如三环类抗抑郁药； 具有非线形药代动力学特征的药物， ⑶ 具有非线形药代动力学特征的药物 ， 如苯 妥英钠、茶碱、水杨酸等； 妥英钠、茶碱、水杨酸等；
只有针对每个病人的具体情况制定出给药方 案(个体化给药方案)，才可能使药物治疗安 个体化给药方案) 全有效。 全有效。 在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。 在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。 TDM技术以前 因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客 因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客 观指标， 观指标，也就无从找出上述因素中是哪些在 起作用。 起作用。
名称 洋地黄毒甙 地高辛 苯妥英钠 扑米酮 苯巴比妥 酰胺咪嗪 乙琥胺 利多卡因 去甲替林 茶 碱 浓度范围 14～30μg/L ～ μ 0.9～2μg/L ～ μ 10～20mg/L ～ 10～20mg/L ～ 10～20mg/L ～ 3～8mg/L ～ 30～50mL/l ～ 1.5～4mg/L ～ 50～140μg/L ～ μ 10～20mg/L ～ 53～96mg/L ～ 名称 普鲁卡因胺 普萘洛尔 安 定 浓度范围 4～8mg/L ～ 20～50μg/L ～ μ 0.5～2.5μg/L ～ μ 0.2mg/L 10mg/L 5mg/L 2～5mg/L ～ 80～150mg/L ～ 90～100mg/L ～ 150～300mg/L ～ 50～160μg/L ～ μ
（二） 决定是否进行TDM的原则
并不是所有的情况下都要进行TDM的 并不是所有的情况下都要进行TDM的。 TDM 即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常 即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常 TDM 规监测。 规监测。 TDM有其临床指征的，具体的指征因药而异。 TDM有其临床指征的，具体的指征因药而异。 有其临床指征的 下列问题是进年来有关TDM临床指征的一般 TDM临床指征的 下列问题是进年来有关TDM临床指征的一般 性原则，在决定TDM前应当明确。 性原则，在决定TDM前应当明确。 TDM前应当明确
多年来，国内外以充分肯定TDM对药物治疗 多年来，国内外以充分肯定TDM对药物治疗 TDM 的指导与评价作用: 的指导与评价作用: 例如，通过TDM和个体给药方案， 例如，通过TDM和个体给药方案，使癫痫发 TDM和个体给药方案 作的控制率从47％：提高到74％。 作的控制率从47％：提高到74％。 47％：提高到74 在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时， TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时， 之前 中毒率达44％，经TDM及给药方案调整后； 中毒率达44％，经TDM及给药方案调整后； 44％， 及给药方案调整后 中毒率控制在5 以下。 中毒率控制在5％以下。
前者常被误认为是药物无效(或选择不当) 前者常被误认为是药物无效(或选择不当)，后 者则被认为是病人对药物的耐受性太差， 者则被认为是病人对药物的耐受性太差，因此 放弃使用， 放弃使用，甚至最终有可能认为该例心律失常 难以治疗。而实际上，患者的心脏却可能一直 难以治疗。而实际上， 未能处于有效的药物浓度控制之下。 未能处于有效的药物浓度控制之下。
TDM的临床意义
使给药方案个体化 诊断和处理药物过量中毒 进行临床药代动力学和药效学的研究， 进行临床药代动力学和药效学的研究，探 讨新药的给药方案 节省患者治疗时间， 节省患者治疗时间，提高治疗成功率 降低治疗费用 避免法律纠纷
药物体内过程与血液中的药物的关系
一些药物的安全有效血清药物浓度范围
格鲁米特 甲丙氨酯 甲喹酮 奎尼丁 磺胺嘧啶 磺胺异噁唑 水杨酸盐 丙咪嗪
甲苯磺丁脲
药物治疗中的误区
误区： 误区：认为药物剂量与其血药浓度之间成线
性相关：即如果药物剂量增加， 性相关：即如果药物剂量增加，其血药浓度 也会成线性比例的上升。所以如果临床观察 也会成线性比例的上升。 结果显示病人未出现相应的药物反应， 结果显示病人未出现相应的药物反应，则应 增加药物用量。 增加药物用量。