解热镇痛药和非甾体抗炎药
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第六章 解热镇痛药及非甾体抗炎药
第三章解热镇痛药及非甾体抗炎药解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正常，并能缓解疼痛的药物。
其中除乙酰苯胺类外，大多具有抗炎作用。
非甾体抗炎药也兼有退热止痛作用，但在临床应用上有所侧重，它主要用于抗炎抗风湿，有的还兼有排尿酸抗痛风作用。
背景知识炎症：具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应为炎症。
炎症，就是平时人们所说的“发炎”，是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。
从炎症的主要的组织变化可分类如下：1）变质性炎症2）增生性炎症3）渗出性炎症（浆液性炎症、纤维素性炎症、化脓性炎症、出血性炎症、坏死性炎症等）4）特异性炎症（结核、梅毒、麻疯、淋巴肉芽肿等）1、抗炎药有两大类：（1）一类是甾体抗炎药，即肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素氢化可的松及其人工合成的衍生物，如醋酸氢化可的松、醋酸地塞米松等。
（2）另一类是非甾体抗炎药，即医疗实践中所指的解热镇痛抗炎药等，如阿司匹林等本章所涉及药物。
2、非甾体抗炎药：是一类不含有甾体结构的抗炎药，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用。
非甾体类抗炎药是治疗类风湿关节炎的首选药物，此外还用于多种发热和各种疼痛症状的缓解。
每天全世界约有3千万人使用，每年的处方量达5亿。
40％使用者年龄超过40岁。
近年研究表明，在产生痛刺激的局部病灶内，前列腺素PG的合成和释放均有增加。
3、前列腺素（PG）存在于动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的具有多种生理作用的活性物质。
最早发现存在于人的精液中，当时以为这一物质是由前列腺释放的，因而定名为前列腺素。
现已证明精液中的前列腺素主要来自精囊，除之全身许多组织细胞都能产生前列腺素。
PG是产生炎症的介质，PGE2有很强的微血管扩张作用和致痛增敏作用，使炎症局部出现红、肿、痛、热等一系列反应。
4、作用机制解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机制相同：通过抑制PG合成酶，使PG的合成和释放减少，达到解热镇痛效果。
第四章 解热镇痛药及非甾类抗炎药讲解
OH CONH S O N CH3 O N
T1/236~45h
美洛昔康
结构特点：苯并噻OX-2较COX-1强
OH O N N H S CH3 O O
N S CH3
（六）、选择性COX-2抑制剂
• 90年代末上市
O O S H2N N N O O S H3C CF3 CH3 CH3
水溶液
不溶于
OCOCH3
阿司匹林体内代谢
COOH OCOCH3 HOOC OH
-C H
3C
OH COOH
HO HOOC OH OH
O O H
甘氨酸结合 OH
H2 HC N CO
OH CO
葡萄糖醛酸
HOOC
OH OH
HO OH CO2C6H9O6 COOH OC6H9O6
阿司匹林稳定性： 1、与颗粒大小有关（越大越稳定） 2、相对湿度有关 3、与润滑剂如：三硅酸镁、硬酯酸镁（钙）、氢氧化铝有关 4、与温度、微量元素Cu、Fe有关,PH无关
塞利昔布 celecoxib
罗非昔布 rofecoxib
O
O
三、抗痛风药（Gout Suppressant）
痛风病：体内嘌呤代谢紊乱引起，血中尿 酸过多，尿酸盐在关节、肾及结缔组织中 析出，刺激组织，引起痛风性关节炎、痛 风性肾病、肾尿酸盐结石症
一、抗痛风发作药
H3CO H3CO H3CO NHCOCH3 H3CO O OCH3
CH2CH2NH2 HO N H
H3CO
CH2COOH N C O CH3
抑制PGs生物合成 高效消炎药：可的松 5 ， 保泰松25 作用：风湿性、类风湿性、痛风性关节炎 、红斑狼疮、其他炎症和癌症及不易控制 Cl 发热
第六章解热镇痛药和非甾200710new
易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液
H
O
N
O
N
OH
2）鉴别
酸水解后重排，呈芳伯氨反应（重氮化偶合）
O N ON
OH
H+ / H2O
OH
H N
N H
HO NH2
HO NH2 +
N H
NH2
4、构效关系
H,活性增加 , CH3取代活性消失
丙基、烯丙基也有抗 炎作用, r-羟基正丁基 无活性, r-酮基正丁基 活性增加
TXA2Байду номын сангаас
诱发炎症 收缩支气管 血小板聚集
发热致痛 收缩血管
收缩血管
舒支气管 收缩子宫
扩张血管
收缩子宫
保护胃粘膜
作用靶点
前列腺素（Prostaglandine，PG） 作用机理：
–抑制Prostaglandine 的生物合成
实验依据：
–在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用 –解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行
5 1 N2 ON
OH
1、 化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5吡唑烷二酮
2、发现
安替比林
N
O
N
氨基比林
N
N
O
N
安乃近
O
O
Na+ -O S
N
N
O
N
O
N
O
N
保泰松
O
N
O
N
OH
羟布宗
3、理化性质
1）酸性
3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸 性有密切关系
–二羰基增强4-位的氢原子酸性
H
O
N
O
N
OH
2）鉴别
酸水解后重排，呈芳伯氨反应（重氮化偶合）
O N ON
OH
H+ / H2O
OH
H N
N H
HO NH2
HO NH2 +
N H
NH2
4、构效关系
H,活性增加 , CH3取代活性消失
丙基、烯丙基也有抗 炎作用, r-羟基正丁基 无活性, r-酮基正丁基 活性增加
TXA2Байду номын сангаас
诱发炎症 收缩支气管 血小板聚集
发热致痛 收缩血管
收缩血管
舒支气管 收缩子宫
扩张血管
收缩子宫
保护胃粘膜
作用靶点
前列腺素（Prostaglandine，PG） 作用机理：
–抑制Prostaglandine 的生物合成
实验依据：
–在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用 –解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行
5 1 N2 ON
OH
1、 化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5吡唑烷二酮
2、发现
安替比林
N
O
N
氨基比林
N
N
O
N
安乃近
O
O
Na+ -O S
N
N
O
N
O
N
O
N
保泰松
O
N
O
N
OH
羟布宗
3、理化性质
1）酸性
3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸 性有密切关系
–二羰基增强4-位的氢原子酸性
四、解热镇痛、非甾体抗炎、镇痛药
哌替啶（Pethiding) 哌替啶盐酸盐，
CH3
N COOC2H5
CH3 N
又名度冷丁（Dolantin)
哌替啶的合成
O OC2H5
CH2COOH
CH2CH2
N
N
C6H5 .HO C COOH COC2H5 CH2COOH
枸橼酸芬太尼(Fentanyl Citrate) 镇痛作用比吗啡强、快，持续时间短，副作用 小。外科手术前后及肿瘤晚期镇痛。
Cl 治疗风湿性、类风湿性关节炎
作用强，但毒副作用亦大。
吲哚乙酸类构效关系研究表明：
CH3O N O C CH2COOH CH3 Cl
1）3位羧基是抗炎活性必需基团； 2）5位甲氧基可用其它烷氧基、二甲氨 基、乙酰基及氟等取代； 3）N-苯甲酰基对位取代的活性顺序为： Cl、F、CH3S>CH3SO、SH>CH3
COCH2CH2COOH
芬布芬 （Fenbrufen）
前体药物，在体内代谢生成联苯乙酸而发 挥作用，其消炎作用介于吲哚美辛及阿司 匹林之间，副作用较小。
美国食品药品监 督管理局要求非 甾体消炎药生产 厂家在其说明书 中加入警示标 志—— 2005年4月7日，美国食品药品监督管理局（FDA)发布 所有消炎止痛药的最新用药指导,就如何使用消炎止痛药 发表了声明。声明中指出，综合现有的研究数据，所有 的非甾体消炎药均有潜在的心血管风险。而这些药中就 包括我们比较常用的扶他林、芬必得、西乐葆等。FDA 已要求这些药品生产厂家在其说明书中加入警示标志。
非那西丁体内代谢：
O HO NHCCH3
O NHCCH3
扑热息痛
C2H5O
OC2H5
NH2
有毒性
O C2H5O NCCH3 致突变 OH
CH3
N COOC2H5
CH3 N
又名度冷丁（Dolantin)
哌替啶的合成
O OC2H5
CH2COOH
CH2CH2
N
N
C6H5 .HO C COOH COC2H5 CH2COOH
枸橼酸芬太尼(Fentanyl Citrate) 镇痛作用比吗啡强、快，持续时间短，副作用 小。外科手术前后及肿瘤晚期镇痛。
Cl 治疗风湿性、类风湿性关节炎
作用强，但毒副作用亦大。
吲哚乙酸类构效关系研究表明：
CH3O N O C CH2COOH CH3 Cl
1）3位羧基是抗炎活性必需基团； 2）5位甲氧基可用其它烷氧基、二甲氨 基、乙酰基及氟等取代； 3）N-苯甲酰基对位取代的活性顺序为： Cl、F、CH3S>CH3SO、SH>CH3
COCH2CH2COOH
芬布芬 （Fenbrufen）
前体药物，在体内代谢生成联苯乙酸而发 挥作用，其消炎作用介于吲哚美辛及阿司 匹林之间，副作用较小。
美国食品药品监 督管理局要求非 甾体消炎药生产 厂家在其说明书 中加入警示标 志—— 2005年4月7日，美国食品药品监督管理局（FDA)发布 所有消炎止痛药的最新用药指导,就如何使用消炎止痛药 发表了声明。声明中指出，综合现有的研究数据，所有 的非甾体消炎药均有潜在的心血管风险。而这些药中就 包括我们比较常用的扶他林、芬必得、西乐葆等。FDA 已要求这些药品生产厂家在其说明书中加入警示标志。
非那西丁体内代谢：
O HO NHCCH3
O NHCCH3
扑热息痛
C2H5O
OC2H5
NH2
有毒性
O C2H5O NCCH3 致突变 OH
解热镇痛和非甾体抗炎药
第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
第二节 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Antiinflammatory Agents
第一节 解热镇痛药
Antipyretic Analgesics
一、 概 述
1. 解热镇痛药的作用机 制：
抑制 PGS的生物合成
OH
O O
O H
Fe/3
4．阿司匹林含有的水杨酸杂质，不仅对人体有毒
性，且易被氧化生成一系列醌型有色物质，碱、
光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应
进行。
O
OH [O]
HO
OH
O OH [O] O
OH
O OH
O
O
OH O
+
OH
O OH
O
HO HO
HO O
OO
O O
或
HO OH
O O O O OH 蓝至黑色
* 对胺基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用 呈色。
（三）贝诺酯 （Benorilate）
• 化学名：乙酰水杨酸-4-乙酰胺基苯 酯(4-羟基乙酰苯胺乙酰水杨酸酯 )
• 又名：扑炎痛，苯乐来
阿司匹林（乙酰水杨酸）及对乙酰氨 基酚均具有解热镇痛作用，阿司匹林为 酸性药物，对胃粘膜有刺激作用。为减 小其副作用，使其与对乙酰氨基酚成酯， 制成苯乐来。
O
N H OH
OH
O
Salicyl glycine
O
OH
OGluc Glucuronide
O
HO OGluc
OH Glucuronide
O
OH OH
[可能存在的杂质]：
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
第二节 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Antiinflammatory Agents
第一节 解热镇痛药
Antipyretic Analgesics
一、 概 述
1. 解热镇痛药的作用机 制：
抑制 PGS的生物合成
OH
O O
O H
Fe/3
4．阿司匹林含有的水杨酸杂质，不仅对人体有毒
性，且易被氧化生成一系列醌型有色物质，碱、
光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应
进行。
O
OH [O]
HO
OH
O OH [O] O
OH
O OH
O
O
OH O
+
OH
O OH
O
HO HO
HO O
OO
O O
或
HO OH
O O O O OH 蓝至黑色
* 对胺基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用 呈色。
（三）贝诺酯 （Benorilate）
• 化学名：乙酰水杨酸-4-乙酰胺基苯 酯(4-羟基乙酰苯胺乙酰水杨酸酯 )
• 又名：扑炎痛，苯乐来
阿司匹林（乙酰水杨酸）及对乙酰氨 基酚均具有解热镇痛作用，阿司匹林为 酸性药物，对胃粘膜有刺激作用。为减 小其副作用，使其与对乙酰氨基酚成酯， 制成苯乐来。
O
N H OH
OH
O
Salicyl glycine
O
OH
OGluc Glucuronide
O
HO OGluc
OH Glucuronide
O
OH OH
[可能存在的杂质]：
第六章_解热镇痛药和非甾体抗炎药总结
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毒性低于非那西丁 Phenacetin。
在paracetamol上市50年后，才发现它是
phenacetin和acetanilide的体内代谢产物
O N H 乙酰苯胺 acetanilide O O N H 非那西丁 phenacetin
H N O HO
Glu
O O N H 葡萄糖醛酸结合物 主要反应 O HO 主要反应
双水杨酸酯
将二分子水杨酸进行分
OH COOH 子间酯化，得到 （Salsalate） C O 口服后在胃中不分解， O 而在肠道的碱性条件下 逐渐分解成两分子水杨 酸 双水杨酸酯 几乎无胃肠道的副作用。 Salsalate，Disalcid
对乙酰氨基酚 苯胺类
H N O HO
N-(4-羟基苯基)乙酰胺 (N-(4-hydroxyphenyl)acetamide) 商品名：扑热息痛
苯胺类
对乙酰氨基酚
吡唑酮类
安乃近
毒副作用大 部分品种已被淘汰
阿司匹林 aspirin
HO O O O
2-(乙酰氧基)苯甲酸
(2-(acetyloxy)benzoic acid) 又名：乙酰水杨酸
发现 —水杨酸
在公元前十五世纪 Hippocrates
描述了咀嚼柳树皮可 以减轻疼痛
凡消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体
消炎药。
解热 作用
对中枢的作用： 作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温
降至正常，但对正常人的体温没有影响 可能通过抑制环氧酶而抑制prostaglandine在 下丘脑的生物合成
对外周的作用： 可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活，或抑
肾排泄
毒性低于非那西丁 Phenacetin。
在paracetamol上市50年后，才发现它是
phenacetin和acetanilide的体内代谢产物
O N H 乙酰苯胺 acetanilide O O N H 非那西丁 phenacetin
H N O HO
Glu
O O N H 葡萄糖醛酸结合物 主要反应 O HO 主要反应
双水杨酸酯
将二分子水杨酸进行分
OH COOH 子间酯化，得到 （Salsalate） C O 口服后在胃中不分解， O 而在肠道的碱性条件下 逐渐分解成两分子水杨 酸 双水杨酸酯 几乎无胃肠道的副作用。 Salsalate，Disalcid
对乙酰氨基酚 苯胺类
H N O HO
N-(4-羟基苯基)乙酰胺 (N-(4-hydroxyphenyl)acetamide) 商品名：扑热息痛
苯胺类
对乙酰氨基酚
吡唑酮类
安乃近
毒副作用大 部分品种已被淘汰
阿司匹林 aspirin
HO O O O
2-(乙酰氧基)苯甲酸
(2-(acetyloxy)benzoic acid) 又名：乙酰水杨酸
发现 —水杨酸
在公元前十五世纪 Hippocrates
描述了咀嚼柳树皮可 以减轻疼痛
凡消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体
消炎药。
解热 作用
对中枢的作用： 作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温
降至正常，但对正常人的体温没有影响 可能通过抑制环氧酶而抑制prostaglandine在 下丘脑的生物合成
对外周的作用： 可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活，或抑
肾排泄
解热镇痛药和非甾体抗炎药
膜磷脂
甾体抗炎药
磷脂酶A2
非甾体抗炎药
花生四烯酸
环氧酶
脂氧酶
前列腺素内过氧化物 PG类 血栓素
白三烯（LT） 致炎↑
支气管收缩↑
药效
抗炎、镇痛和解热作用很强。
镇痛活性为吲哚美辛的6倍，
CH2COOH
阿司匹林的40倍 解热作用为吲哚美辛的2倍，
阿司匹林的35倍
NH
Cl
Cl
药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小
老药新用
➢阿司匹林的副作用是什么？
游离-COOH，酸性， PG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌） 血栓素合成受阻
缺点：胃肠道刺激
结构改造 掩蔽-COOH,方法：
成盐 成酰胺
COOOCOCH3
AlOH
成酯
2
乙酰水杨酸铝
5位加氟代苯
COOOCOCH3
H3NCH(CH2)4NH3 COO-
O
第六章
Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents
概述
➢非甾体抗炎药与甾体抗炎药的区别？ ➢解热镇痛药与镇痛药的区别？ ➢解热镇痛药非甾体抗炎药物的联系？
[5-氢过 氧化二十 碳四烯酸]
概述
➢非甾体抗炎药与甾体抗炎药的区别？
水杨酸
空气
空气
醌型有色物质
继续氧化 缩合
脱水
水杨酸
醌型有色物质
醌氢醌结构
– 酚羟基被氧化成醌型有色物质
– 空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色
– 水溶液变化更快
碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行
鉴别反应
四、解热镇痛、非甾体抗炎、镇痛药
非甾体抗炎药
碱性
酸性非甾体抗炎药
1. 吲哚乙酸类： 吲哚美辛 2. 邻氨基苯甲酸类： 甲灭酸、双氯芬酸 3. 芳基烷酸类： 布洛芬 4. 3、5-吡唑烷二酮类：保泰松 5. 其它： 炎痛喜康
1. 吲哚乙酸类：
CH2COOH
N H
N H
色氨酸
CH2CHCOOH NH2
HO CH2CH2NH2
N H
阿司匹林（Aspirin)
伤风、感冒、头疼、神经痛、关节痛、
急慢性风湿痛、类风湿痛
老药新用途: 近年来，许多科学研究结果都表明，百年老药阿
司匹林能够减少心脏病、中风、结肠癌甚至是老年痴 呆症的发生。由于阿司匹林是一种能产生多种防病效 果且十分廉价的药物，许多人采用了日服阿司匹林的 疗法。然而，最近发表的一项科学研究结果表明，日 服阿司匹林对于许多人来讲是有隐患的。
Cl
（Phenacetin) (Paracetamol)
非那西丁：长期大量使用可致肾癌及膀胱癌，已停止使用。
扑热息痛：毒性较阿斯匹林、非那西丁低，仅次
于阿斯匹林的第二大解热镇痛药。
合成
3. 吡唑酮类
CH3 N N
O
CH3 N N
O
CH3 氨基比林（Aminopyrine)
N(CH3)2
具有良好的解热镇痛和 消炎抗风湿作用，因毒性
研究人员表示，尽管阿司匹林对保护成年人的健 康的确有不少潜在的好处，但是人们应当认识到，即 便采用儿童量服用阿司匹林仍免不了其所能带来的危 险副作用。人们一般不清楚的是，在获取阿司匹林所 带来的好处的同时将不可避免地受到一些副作用的侵 害。例如，服用阿司匹林有助防止心脏病的发生，但 是它也会引起一些副作用，如出血性溃疡。
碱性
酸性非甾体抗炎药
1. 吲哚乙酸类： 吲哚美辛 2. 邻氨基苯甲酸类： 甲灭酸、双氯芬酸 3. 芳基烷酸类： 布洛芬 4. 3、5-吡唑烷二酮类：保泰松 5. 其它： 炎痛喜康
1. 吲哚乙酸类：
CH2COOH
N H
N H
色氨酸
CH2CHCOOH NH2
HO CH2CH2NH2
N H
阿司匹林（Aspirin)
伤风、感冒、头疼、神经痛、关节痛、
急慢性风湿痛、类风湿痛
老药新用途: 近年来，许多科学研究结果都表明，百年老药阿
司匹林能够减少心脏病、中风、结肠癌甚至是老年痴 呆症的发生。由于阿司匹林是一种能产生多种防病效 果且十分廉价的药物，许多人采用了日服阿司匹林的 疗法。然而，最近发表的一项科学研究结果表明，日 服阿司匹林对于许多人来讲是有隐患的。
Cl
（Phenacetin) (Paracetamol)
非那西丁：长期大量使用可致肾癌及膀胱癌，已停止使用。
扑热息痛：毒性较阿斯匹林、非那西丁低，仅次
于阿斯匹林的第二大解热镇痛药。
合成
3. 吡唑酮类
CH3 N N
O
CH3 N N
O
CH3 氨基比林（Aminopyrine)
N(CH3)2
具有良好的解热镇痛和 消炎抗风湿作用，因毒性
研究人员表示，尽管阿司匹林对保护成年人的健 康的确有不少潜在的好处，但是人们应当认识到，即 便采用儿童量服用阿司匹林仍免不了其所能带来的危 险副作用。人们一般不清楚的是，在获取阿司匹林所 带来的好处的同时将不可避免地受到一些副作用的侵 害。例如，服用阿司匹林有助防止心脏病的发生，但 是它也会引起一些副作用，如出血性溃疡。
解热镇痛药和非甾体抗炎药
解毒药
N -乙 酰半胱 氨酸
HO O
HO
S
HN CH3
O
O
N H
CH3
O O
（肝肾毒性）
N CH3
N -乙 酰基亚 胺醌
过量服SH
HO O
HO O
谷胱甘 肽
N H
CH3
（失活）
肝蛋白
N H
CH3
以硫醚 氨酸或 半胱氨 酸 结合物 形式经 肾脏排 泄
肝坏死 肾衰竭
（三）合 成
OH
OH
白色沉淀
+ CH3COOH
醋酸臭味
可用于鉴别
3、显色反应——酚羟基
1）Aspirin与FeCl3不显色
2）Aspirin水溶液加热水解后，产生的 水杨酸与FeCl3显紫堇色，可用于鉴别
O
COOH
CO
3
+Fe3+ 3
OH
Fe/3+3H+ OH
4、氧化反应——酚羟基
阿司匹林的水解产物水杨酸，易氧化成醌型有色 物质，这是保存时颜色加深主要原因
有解热镇痛作用
解热镇痛作用强
但毒性仍较大
但毒性较大
非那西丁
N H
CH3
1887年用于临床
致癌作用和毒性，现淘汰
对乙酰氨基酚(扑热息痛) 1949年用于临床 解热镇痛作用好 毒副作用小
现为本类主要品种
HO O
N H
CH3
（一）理化性质 1、弱酸性（酚OH）
H N
O HO
2、水解性（酰胺键）
• pH=6时最稳定，不易水解 • 酸或碱下稳定性下降，水解成对氨基酚和HAc
比较：解热镇痛药与镇痛药
药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药
中枢前列腺素类物质合成与释放，PGE2是已 知目前最强的致热物质——发热。 内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激 后释放出来——发热。 解热镇痛药可阻止细胞受外源性致热原刺 激的激活，或抑制其在外源性致热原刺激下释 放内源性白细胞致热原。
致痛病理
在组织损伤、局部发炎或过敏时，释放组
氨、5-羟色胺、缓激肽、前列腺素等致痛物 质——前列腺素能增强这些物质的致痛作用。 解热镇痛药选择性抑制了中枢花生四烯酸 环氧酶的活性，阻断了前列腺素的合成，从而 达到解热镇痛的目的。
O O O
O
O O
还有一些杂质：原料水杨酸中可能带入脱羧产物
苯酚和水杨酸苯酯，在反应过程中可能生成不溶于 碳酸钠的乙酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯：
OH O + O O O OH + O O O O O O O O O O
作用
百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药
现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、
O O OH O O O F O O O O O H N O O ． H3N NH3 O O
构效关系：
水杨酸阴离子是活行的必要结构，如酸
性降低，抗炎活性减少
羧基与羟基的位臵若从邻位移到间位或 对位，可使活性消失
HO O O O CH3
乙酰苯胺类
NHCOCH3
对乙酰氨基酚 Paracetamol
应用：主要用于解热及不能耐受阿斯匹林的疼痛患
者。对阿司匹林过敏者，可用扑热息痛
扑热息痛的合成方法：
NO2 HNO3 H2SO4 OH OH Fe,HCl
NH2 CH3COOH
NHCOCH3
OH
OH
拼合衍生药物 贝诺酯（扑炎痛）Benorilate
致痛病理
在组织损伤、局部发炎或过敏时，释放组
氨、5-羟色胺、缓激肽、前列腺素等致痛物 质——前列腺素能增强这些物质的致痛作用。 解热镇痛药选择性抑制了中枢花生四烯酸 环氧酶的活性，阻断了前列腺素的合成，从而 达到解热镇痛的目的。
O O O
O
O O
还有一些杂质：原料水杨酸中可能带入脱羧产物
苯酚和水杨酸苯酯，在反应过程中可能生成不溶于 碳酸钠的乙酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯：
OH O + O O O OH + O O O O O O O O O O
作用
百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药
现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、
O O OH O O O F O O O O O H N O O ． H3N NH3 O O
构效关系：
水杨酸阴离子是活行的必要结构，如酸
性降低，抗炎活性减少
羧基与羟基的位臵若从邻位移到间位或 对位，可使活性消失
HO O O O CH3
乙酰苯胺类
NHCOCH3
对乙酰氨基酚 Paracetamol
应用：主要用于解热及不能耐受阿斯匹林的疼痛患
者。对阿司匹林过敏者，可用扑热息痛
扑热息痛的合成方法：
NO2 HNO3 H2SO4 OH OH Fe,HCl
NH2 CH3COOH
NHCOCH3
OH
OH
拼合衍生药物 贝诺酯（扑炎痛）Benorilate
解热镇痛药
O OH O G lu c 水杨酸葡萄糖醛酸 G lu c u ro nid e
O O G lu c OH 水杨酸葡萄糖醛酸 G luc uron ide HO
O OH OH
代谢产物
代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的 结合物，
并以此从肾脏排出体外
O
OH O
O N H OH 水杨酰甘氨酸 S alic y lgly c ine
2.1 解热镇痛药 与非甾体抗炎药
解热镇痛药和非甾体抗炎药概况
解热镇痛药以解热、镇痛作用为主，大多有抗炎作用 非甾体抗炎药以抗炎作用为主，兼有解热、镇痛作用。
它们都通过抑制环氧合酶或脂氧化酶以阻断前列腺素 类或白三烯类化合物的合成与释放，从而发挥解热、 镇痛和抗炎作用。 两者并无本质区别，在化学结构和抗炎机制上都与肾 上腺皮质激素类抗炎药不同，现也统称为非甾体抗炎 药，是全球用量最大的一类药物。
结构改造：
副作用——对胃粘膜的刺激作用，甚至可引起 胃及十二指肠出血症。（与游离-COOH有关）
1、成盐 刺激性减少 水溶性增加 注射剂
O C O O O 阿司匹林铝 CH3
O C O O O
O
. H3N
CH3 赖氨匹林
NH
O NH3
.Al(OH)
2
O C O O O
.H3N
CH3
O N H NH3 O
• Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后 • 与稀硫酸反应
–析出白色沉淀，并发出醋酸臭气
O OH O O H 2S O 4 N a 2 C O 3 /H 2 O heat O OH OH O O O Na + OH OH
Aspirin的代谢途径
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原料水杨酸可能带入脱羧产 物苯酚和水杨酸苯酯，与原料 醋酸酐酰化，成乙酸苯酯和水 杨酸苯酯。
另外苯酚和水杨酸苯酯又 可反应成乙酰水杨酸苯酯。三 者不溶于碳酸钠，药典规定应 检查碳酸钠中的不溶物。
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OH OO O
O O
OH O OH OH
OO O OH
O O O O O
H2SO4 7075 C
OCOCH3 COOH
Synthesis of Aspirin
阿司匹林的合成
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本品合成常产生的杂质有三种： 1.水杨酸； 2.乙酰水杨酸酐。 3.酯类(三种)；
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O
OH
2 O
O
OO
O
OO
O
O
乙酰水杨酸酐，可引起过敏， 含量不能超过0.003%
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2
第一节 解热镇痛药
(Antipyretic Analgesics)
解热镇痛药作用于下丘脑的体温
调节中枢,使体温正常，而正常者无
影响。前列腺素（prostaglandine，
PG ）是导致发热的物质，因此本药
是抑制PG在下丘脑的生物合成。是通
过抑制花生四烯酸环氧酶而起作用的。
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1. 吡唑酮类与3,5-吡唑二酮类 3-吡唑酮：安替比林，1884
年在奎宁类似物的研究中偶然发现。 后受吗啡的甲氨基启发，得氨基比 林，为增大水溶性得安乃近。该类 药物可以致粒细胞缺乏症和白细胞 减少症，已少用。
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Me
R
N Me N
O
Antipyrine, R=H;
3
发热也有其他因素，主要是 细胞内内源性白细胞致热源受 各种因素刺激后的释放。解热 镇痛药只对外周痛（钝痛）起 作用，对创伤性剧痛和内脏痛 无效。无成瘾性。
本教材将水杨酸类，苯胺类 和吡唑酮类列为解热镇痛药。
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水杨酸类
乙酰水杨酸(阿斯匹林，
Aspirin)，2-（乙酰氧基）苯甲酸，2-
第六章 解热Analgesics and Nonsteroidal Anti-
inflammatory Drugs)
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1
解热镇痛药兼有抗炎作用。 非甾体抗炎药(NSAIDs) 兼有镇 痛和解热作用。少数药物如扑 热息痛只有解热、镇痛作用， 而无抗炎之作用。
Aminopyrine, R= -NMe2
Analgin,
R= -N(Me)CH2SO3Na
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3,5-吡唑二酮类 1946年合成保泰松
(Phenylbutazone),发现解热镇痛作 用弱，抗炎作用强。是关节炎治疗 的一大突破。副作用是胃肠刺激、 过敏、肝脏和对血象的影响。
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O
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2. 苯胺类 对乙酰氨基酚，扑热息痛
(Paracetamol)。1886年发现乙酰苯 胺（acetanilide）具有解热镇痛 作用，后来发现可以引起高铁血红 蛋白和黄疸。由于毒性太大已停用
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为了降低副作用，醚化后产物 非那西丁(Phenacetin), 曾用于临 床，与扑热息痛，咖啡因成复方名 为APC。扑热息痛(Paracetamol)毒 性小于非那西丁，目前仍广泛应用 于临床。但也有报道有致肝肿瘤， 安全性值得注意。扑热息痛是乙酰 苯胺和非那西丁(Phenacetin)的代 谢物。
合)。
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NO2 Fe，HCl
NH2
HO
HO
AcOH
NHCOCH3
OH
与三氯化铁呈色，药典规定应检 查对氨基酚
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第二节 非甾体抗炎药
( Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents)
炎症是机体的防御，表现为红肿与
疼痛。甾体抗炎药抑制花生四烯酸 的代谢是其抗炎、解热和镇痛的主 要机制。除苯胺类以外，其他均有 抗炎、抗风湿作用，可用于治疗风 湿、类风湿性关节炎等胶原组织疾 病。
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7
结构改造的另一方面是 水杨酸的衍生物比如二氟尼柳 (Diflunisal)。二氟尼柳1975 年由Merck研制。作用为阿司 匹林的4倍，作用时间长(812h), 刺激性小，已收入多国 药典。
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8
F F
OH COOH
D iflun isal
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9
aspirin小剂量时可抑制血小板
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NHCOCH3
NHCOCH3
NHCOCH3
O
OH
Acetanilide Phenacetin Paracetamol
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合成与代谢
扑热息痛在体内代谢时主要是结
合反应，55-75%与葡萄糖醛酸结合，
20-24%与硫酸结合，少许与(乙酰)
半光氨酸结合(巯基与酚的a-位结
OH COOH
OH COOH
OH OH
COOH
O COOH OH COOH
O
HOOC
OH
COOH O
HO
OH
O
蓝或黑色
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O
OH
Fe+3
OH
O
O
O Fe/3
H
Aspirin的水溶液加热放冷， 与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色。 可作为杂质检查的方法。
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OH
COOH + Ac2O
（acetyloxy）benzoic acid，是水杨酸
类的代表。水杨酸1838年从植物中
提取获得，1860年合成，1875年应
用于临床。1899年开始应用Aspirin，
其镇痛作用比水杨酸小。
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OCOCH3 COOH
Acetylsalicylate
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6
当人们发现aspirin在体内代谢 成水杨酸后，又回过头来研究水杨 酸的各种盐类，酯类和酰胺类。如 阿司匹林铝 , 赖氨匹林(Lysine acetylsalicylate), 贝诺酯 (Benorilate)等。
中血栓素TXA2的合成，具备预防血
栓形成的作用，大大拓宽了它的应
用前景。经过一个多世纪，仍然没
有其它药可以取代其位置。但大剂
量口服时，引起胃肠刺激，甚至胃
出血，主要是游离羧基的作用。
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阿司匹林易水解, 受pH影响很 大，氧化后颜色逐渐加深，由粉-红 -黑。
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OCOCH3 COOH
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O
O
N N
P h e n y lb u ta z o n e
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羟基保泰松 (羟布宗)为 保泰松的活 性代谢物， 1961年发现 有良好的抗 炎作用，毒 性等副作用 轻，较前者 更为常用。