生物转化法制备龙脑
α-蒎烯酯化-皂化法合成龙脑催化剂研究进展
α-蒎烯酯化-皂化法合成龙脑催化剂研究进展袁晓敏;张平辉;赵振东;卢言菊;王迷霞【摘要】Borneol is an important intermediate for perfume and pharmaceutical,and it is synthesized fromα-pinene by the esterification-saponification method in industry under the condition of oxalic acid as the esterification agent,and boric anhydride and acetic anhydride(or metaboric acid,etc)as the catalysts. Many in-depth and detailed studies of the catalysts were reported to improve the yield of borneol and reduce the contents of isoborneol that had a certain side-effect. The reported catalysts were mainly boric compounds,titanic compounds,B / Ti composite compounds,sulfated solid superacids and functionalized ionic liquids,etc. Boric anhydride and metaboric acid were commonly used as the industrial catalysts with the mature production technology,but it was difficult to control the reaction because of the vigorousreaction heat. The yield of borneol was unsatisfactory due to much isoborneol accompanied in the product. Metatitanic acid catalyst was developed and successfully used in industrial production. During the reaction,metatitanic acid catalyst exhibited stable catalytic performance,but oxalic acid consumption was big and equipment requirement was high. B / Ti composite compounds and sulfuric acid promoted solid superacid catalysts possessed higher yield of and better selectivity to borneol. B / Ti composite compounds with the advantages of boric and titanic catalysts had good catalytic effect and was applied inpilot scale. The sulfated solid superacids as green catalysts had wide application prospect due to their good recovery and reusability. The research progress in functionalized ionic liquid,macroporous ion-exchange resin,heteropolyacid and other new types of the catalysts with different performance features such as the yield of and selectivity to products, economy and safety controllability of operation was also reviewed.%龙脑为重要的香料及医药中间体，工业上主要采用酯化-皂化方法合成，即以α-蒎烯为原料在催化剂硼酐/乙酸酐（或偏硼酸等）作用下，与酯化剂无水草酸反应生成草酸酯再皂化生成龙脑。
高纯度天然右旋龙脑的制备研究_宋永芳
高纯度天然右旋龙脑的制备研究SO NG Y F宋永芳,罗嘉梁(中国林业科学研究院林产化学工业研究所,江苏南京210042)摘 要: 以樟树[Cinnamomum gland uliferum (W all )N ees ]枝叶为原料经水蒸气蒸馏、升华得到70%～80%粗d -龙脑。
为制备高纯度天然d -龙脑,进行了不同溶剂、不同溶剂量、结晶次数和结晶时间对d -龙脑纯度影响的研究。
并用G C 、GC /M S 分析鉴定所制备的天然d -龙脑,用扫描电子显微镜观察d -龙脑结晶过程中晶体的结构变化。
结果表明,汽油是结晶d -龙脑最好的溶剂,当物料比为1∶1.7～2.0、结晶时间4d 以上时,天然d -龙脑的纯度可达99%以上。
精制天然d -龙脑产品的分析数据为:外观白色片状结晶,右旋龙脑含量>99%,旋光度[α]20D >+37°,熔点205～209℃,重金属<5×10-6,砷(As )<2×10-6。
关键词: 樟树;d -龙脑;电子显微镜扫描;结晶中图分类号:S792.23;R282.71 文献标识码:A 文章编号:0253-2417(2003)03-0011-04ST UDY ON PREPA RA TIO N OF HIGH -PU RITY NA T U RA L d -BO RN EO LSONG Yong -fang ,LUO Jia -liang(Institute of Chem ical Industry of Forest Products ,CAF ,Nanjing 210042,China )A bstract :Crude d -bo rneol was obtained by water vapo r distillation and sublimation from leaves of Cinnamomum glanduli ferum (Wall )Nees .In order to prepare high -purity d -bo rneol ,experiments were car ried out to investigate the effects of different solvent ,solvent amount ,times of cry stallization and cry stallizing time .High -purity d -borneol w as analyzed by G C and GC /M S ,and cry stal of d -borneol was ex amined by scanning electron microsco py (SEM ).Results show ed tha t gasoline is the best solvent for crystallizing d -borneol ,purity of d -borneol product w as over 99%using material :solvent ratio 1∶1.7-2.0,and crystallizing time 4days .Analy tical data of the fine natural d -bor -neol products are :appearance of w hite slice crystals ,d -borneol content >99%,optical rotation [α]20d >+37,melting point 205-209℃,heavy metals content <5millionth and arsenide (As )co ntent <2millionth .Key words :Cinnamomum glanduliferum (W all )N ees ;natural d -bo rneol ;SEM ;crystallizatio n龙脑俗称冰片,据李时珍[1]《本草纲目》记载,我国从唐朝就有使用龙脑的习俗。
一种制备高纯度右旋龙脑的方法[发明专利]
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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610164899.X(22)申请日 2016.03.22(71)申请人 浙江龙香御林林业科技开发有限公司地址 311115 浙江省杭州市余杭区瓶窑镇石濑村西头组石濑356号(72)发明人 楼天伟 史龙 黄昱俊 (74)专利代理机构 杭州浙科专利事务所(普通合伙) 33213代理人 沈渊琪(51)Int.Cl.C07C 29/76(2006.01)C07C 35/30(2006.01)(54)发明名称一种制备高纯度右旋龙脑的方法(57)摘要一种制备高纯度右旋龙脑的方法，属于生物医药技术领域。
其包括以下工艺步骤：1）取市售粗品右旋龙脑溶于试剂A；2）向步骤1）得到的溶液中加入试剂B；3）向步骤2）得到的溶液中加入试剂C；4）将步骤3）得到的溶液加入试剂D中；5）将步骤4）得到的溶液进行冷却重结晶，过滤干燥，即可得到高纯度右旋龙脑。
本发明的制备方法与现有制备龙脑的技术相比，避免了使用闪点很低易燃易爆的有机试剂，极大提高了本发明在实际操作中的安全性，且整个操作过程简便，成本较低，有效去除了龙脑粗品中的杂质，具有很好的应用价值。
权利要求书1页 说明书3页CN 105732317 A 2016.07.06C N 105732317A1.一种制备高纯度右旋龙脑的方法，其特征在于包括以下工艺步骤：1）取市售粗品右旋龙脑溶于试剂A，所述的试剂A为乙醇、甲醇、水、2-氯苯甲醚、苯甲酸乙酯、2-乙基己酸、对甲基苯甲醚和正庚醇中的一种或两种；2）向步骤1）得到的溶液中加入试剂B，振荡混匀，静置反应，所述的试剂B为硼氢化钠或金属钠；3）向步骤2）得到的溶液中加入试剂C，振荡混匀，静置，抽取下层分层溶液，所述的试剂C为乙醇、甲醇、水、2-氯苯甲醚、苯甲酸乙酯、2-乙基己酸、对甲基苯甲醚和正庚醇中的一种或两种；4）将步骤3）得到的溶液加入试剂D中，混匀静置，分去下层液相，所述的试剂D为乙醇、甲醇、水、2-氯苯甲醚、苯甲酸乙酯、2-乙基己酸、对甲基苯甲醚和正庚醇中的一种或两种；5）将步骤4）得到的溶液进行冷却重结晶，过滤干燥，即可得到高纯度右旋龙脑。
生物转化法制备龙脑
出与天然龙脑成分更相似即正龙脑含量较高的龙脑产品将
能够弥补化学合成龙脑的缺陷。
采用生物催化剂进行转化被认为具有高选择性，而且条件
温和、无毒。能筛选到一些菌株，能够以水解反应为主反
应，选择性地水解龙脑酯生成正龙脑，必将能为龙脑的制 备与应用提供更广阔的前景。所以可以通过建立合理的筛 选模型，从自然界中寻找到一些能水解乙酸龙脑酯产正龙 脑有较高选择性的微生物菌株。
二、龙脑的制备方法
从植物中提取龙脑
化学法合成龙脑
生物法制备龙脑
2.1 从植物中提取龙脑
方法： 龙脑香科植物龙 水蒸气蒸馏升华，冷却 结晶(龙脑冰片) 脑香树脂的加工 品或树干及树枝
优点：提取得到的龙脑被认为是天然龙脑
缺点：提取天然龙脑的植物资源稀缺，生 产成本高
2.2 化学法合成龙脑
优点：合成龙脑原料易得，价格低廉，很大程度上代替天 然龙脑，以满足市场上的需求 无水草酸酯化-皂化二步法 氯乙酸法合成龙脑 苯氧乙酸酯化-水解法
检测转化能力及产物
单菌落
检测转化能力及产物
五、水解乙酸龙脑酯产龙脑菌株的筛选及鉴定
生物转化α-蒎烯生成的主要产物之一为乙酸龙脑酯，如
果酯能经进一步水解，则可以生成龙脑。在二步法化学合 成龙脑的过程中，第一步也需先酯化生成龙脑酯，才开始 第二步的皂化反应，但经过酯化-皂化后的产品中，含有 35～45％的异龙脑，影响了龙脑的质量和价格。生产制备
四、蒎烯生物转化制备龙脑
从富含松节油的环境中采集土壤，通过建立适当的筛选模型进 行微生物菌株的筛选，从自然界中筛选到一些能够利用蒎烯为 底物生长并能转化蒎烯生成龙脑的微生物菌株，探索制备龙脑 的新方法
菌株的筛选 土样采集 富集培养 菌株的分离纯化 菌株的筛选
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一、龙脑的概述
龙脑(Bome01)又名冰片，由羟
基所在空间位置不同形成了相 应的立体异构体。龙脑为无色 半透明的六方片状结晶体，其 分子式C10H17OH ，分子量为
154．25，化学名1，7，7-三
甲基双环[2，2，1]性有较强的双向调节作用，既有镇静 安神作用，又有醒脑作用
二、龙脑的制备方法
从植物中提取龙脑
化学法合成龙脑
生物法制备龙脑
2.1 从植物中提取龙脑
方法： 龙脑香科植物龙 水蒸气蒸馏升华，冷却 结晶(龙脑冰片) 脑香树脂的加工 品或树干及树枝
优点：提取得到的龙脑被认为是天然龙脑
缺点：提取天然龙脑的植物资源稀缺，生 产成本高
2.2 化学法合成龙脑
优点：合成龙脑原料易得，价格低廉，很大程度上代替天 然龙脑，以满足市场上的需求 无水草酸酯化-皂化二步法 氯乙酸法合成龙脑 苯氧乙酸酯化-水解法
四、蒎烯生物转化制备龙脑
从富含松节油的环境中采集土壤，通过建立适当的筛选模型进 行微生物菌株的筛选，从自然界中筛选到一些能够利用蒎烯为 底物生长并能转化蒎烯生成龙脑的微生物菌株，探索制备龙脑 的新方法
菌株的筛选 土样采集 富集培养 菌株的分离纯化 菌株的筛选
菌株筛选方法
直接涂布分离法
土样 菌悬液 菌株保藏 液体富集培养法 土样 富集培养 菌株保藏 稀释涂布 划线分离 稀释涂布 划线分离 单菌落
谢 谢
出与天然龙脑成分更相似即正龙脑含量较高的龙脑产品将
能够弥补化学合成龙脑的缺陷。
采用生物催化剂进行转化被认为具有高选择性，而且条件
温和、无毒。能筛选到一些菌株，能够以水解反应为主反
应，选择性地水解龙脑酯生成正龙脑，必将能为龙脑的制 备与应用提供更广阔的前景。所以可以通过建立合理的筛 选模型，从自然界中寻找到一些能水解乙酸龙脑酯产正龙 脑有较高选择性的微生物菌株。
三、龙脑的研究方法
薄层色谱法(TLC) 取适量样品，用乙酸乙酯溶解，毛细管点样，乙酸龙脑酯 和龙脑作为对照，晾干后于展开剂为石油醚-乙酸乙酯(1： 5)混合液的展开缸中展开，通过碘蒸汽显色，与对照样的 比移值(Rf)对比，进行定性分析 红外光谱法(IR) 采用KBr压片法，将实验中经TLC初步检测的样品进行红外 光谱分析，并与龙脑的标准谱图对照 气相色谱法(GC)
2.3生物法制备龙脑
由蒎烯生物转化制备龙脑 找到能够专一性或选择性转化蒎烯生成龙脑的微生物，则 以丰富的蒎烯为原料，通过生物转化的方法制备龙脑的产 率将会大大地提高 由龙脑酯生物催化水解制备龙脑 利用微生物催化龙脑酯水解获也可以得到龙脑，水解过程 往往伴随着氧化反应的发生，在得到龙脑的同时，还会得 到羟基化的乙酸龙脑酯 由其它单萜类化合物生物转化制备龙脑
2.2.4α-直接水合法
方法： 将原来酯化和皂化这两步反应合二为一，即利用 蒎烯在催化剂作用下直接发生水合反应 缺点：a．蒎烯的直接水合反应中，龙脑一般只是一种副 产物，含量只有百分之几
2.2.5樟脑还原法
方法： 以天然樟脑为原料，在还原剂作用下将樟脑还原 为两个差向异构的仲醇一异龙脑和龙脑，还原剂 是金属钠、铜、钴、Cu．Cr合金、液氨+金属钠、 氢化锂铝、烷基氢化铝等，或采用电还原法 缺点：生产成本较高，产品中的异龙脑含量仍较高
险，原料消耗大，产品质量差
2.2.2氯乙酸法合成龙脑
方法： 把传统的酯化剂换为氯乙酸进行合成 优点：酯化反应稳定，易于控制，生产安全，所得龙脑 产品中正龙脑含量较高 缺点：选择催化剂时要尽可能避免生成异龙脑酯副反应
的发生，且反应时间长，原料循环周期过长
2.2.3苯氧乙酸酯化一水解法
方法： 松节油中的Q．蒎烯与苯氧乙酸反应生成苯氧乙酸 龙脑酯，然后在碱性条件下水解即得到龙脑 缺点：酯化反应困难、原料转化率低、工业应用难度大
通过改善缺血脑组织的血氧供应，进而改善该区域的能量 代谢，起到对脑缺血的保护作用
医药处方
减少微血管内皮上细胞间黏附因子表达，对内皮细胞有 保护作用 抗炎及止痛和抗菌作用，对金黄色葡萄球菌、乙型 溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌和大肠杆 菌等在试管内均有明显抗菌作用 促进其他药物的透皮吸收，对神经胶质 细胞的分裂和生长有促进作用
生物转化法 制备龙脑
概述
龙脑是香料和医 药工业重要的原 料 化学合成的龙脑 中，异龙脑含量 较高，药效较差， 毒性较大，无法 满足人们需求 生物转化催化方法 有较高的选择性， 反应条件温和，无 毒，环境污染小， 制得的产品，更接 近天然产物。 人们环保意识的 增强和生活质量 的提高，制备出 天然龙脑成分更 相似的产品更显 得重要
其菌株筛选的步骤与方法同蒎烯生物转化时的筛选方法类
似，只是菌株培养条件不同。
六、结论与展望
通过对龙脑的生物转化的研究可得到比传统植物提取法和 化学合成法所得龙脑产量的数倍，而且由于生物催化转化 无毒，高效以及专一性的特点，将会为龙脑的生产带来巨
大的经济效益、社会效益以及生态效益。
一段时期以来，用生物催化的方法生产精细化学品被迅速 推广。香精、香料属于许多不同的结构类别，因此对学术 及工业化研究都是一个具有挑战性的目标。尽管在各种方 法的使用中有很大的可变性，但很多研究已经证实生物催 化在香精香料生产中的功用。生物催化制备香精香料发展 历史不长，除了个别例子如发酵生产二元酸再制备麝香己 产业化，上述其它反应等大多还处于实验室阶段或实验中 试进展过程中，这中问还存在产率及成本问题。生物催化 提供的新的、杰出可操作性已经过证实，天然香料生物制 备的新方法将随着目前在生物技术、生化途径和微生物学 方面的研究深入，而消费者对天然化合物的偏爱并支持其 生产，生物催化制备香精香料必将有一个光明前途
检测转化能力及产物
单菌落
检测转化能力及产物
五、水解乙酸龙脑酯产龙脑菌株的筛选及鉴定
生物转化α-蒎烯生成的主要产物之一为乙酸龙脑酯，如
果酯能经进一步水解，则可以生成龙脑。在二步法化学合 成龙脑的过程中，第一步也需先酯化生成龙脑酯，才开始 第二步的皂化反应，但经过酯化-皂化后的产品中，含有 35～45％的异龙脑，影响了龙脑的质量和价格。生产制备
α-直接水合法
樟脑还原法
2.2.1无水草酸酯化-皂化二步法
方法： 利用从松节油中分馏得到的a．蒎烯与无水草酸在 硼酐和醋酐的催化下发生酯化反应生成草酸龙脑 酯、双戊烯、二聚萜烯等轻油分。蒸去轻油后加 苛性碱液皂化，获得游离龙脑。经蒸汽蒸馏龙脑 与聚合物分离，再经升华结晶等方法精制得商品 龙脑
缺点：酯化反应剧烈放热，难以控制，于50 ℃投料，无水草酸需分 六批加入并不断采取冷却措施，操作极不便，且生产过程有爆炸危